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方法文章

在小鼠和大鼠中通过束缚诱导应激

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DOI：

10.3791/67387

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2024年12月6日

1Department of Psychological and Brain Sciences, Fairfield University

本文内容

摘要

本文介绍了在小鼠和大鼠中使用物理束缚应激诱导应激反应的操作步骤，并讨论了在啮齿类动物模型中选择和使用束缚应激时应考虑的其他因素。

摘要

在所有动物物种中，暴露于应激条件下均会引发应激反应。使用啮齿类动物模型研究应激影响的一种方法是束缚应激实验。多年来，束缚应激已被用于研究应激对生理学、遗传学、神经生物学、免疫学及其他系统的影响。由于该方法操作简便、成本低廉，并可通过多种方式调整应激的强度和持续时间，因此已有大量文献在小鼠和大鼠中采用束缚应激进行研究。例如，本研究展示了先前发表的数据，说明束缚应激对转基因小鼠血浆皮质酮水平以及光遗传学诱导的去甲肾上腺素释放的影响。急性束缚应激可升高血浆皮质酮水平，但在经历重复束缚应激的小鼠中，该效应减弱。然而，在终纹床核中，仅在重复束缚应激组中观察到刺激诱导的去甲肾上腺素释放增加。这些数据强调了束缚参数对依赖性测量指标的重要影响。本文还包含了对大鼠中束缚应激的进一步描述，以供比较。最后，讨论了束缚参数（如急性与慢性）以及动物受试者特征（品系、性别、年龄）的影响。

引言

由于压力是普遍存在的体验，关于压力暴露后反应改变机制的研究几十年来一直是持续的研究领域1。这些研究开始区分压力的不同方面：某些压力经历可能有助于增强对急性应激源的适应性和反应能力，而另一些长期或反复、不可预测的压力暴露则可能导致生理和行为功能的不良改变。许多对应激源的反应会影响大脑功能、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、自主神经系统的交感与副交感分支以及免疫系统。应激源暴露会引发促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）释放增加，从而促进促肾上腺皮质激素（ACTH）以及糖皮质激素（如灵长类和其他多数哺乳动物中的皮质醇，以及啮齿类动物中的皮质酮）的分泌2。此外，作为交感神经系统反应的一部分，肾上腺素和去甲肾上腺素也会在全身及大脑中释放3。这些化学信号随后与多种生理系统相互作用，包括免疫功能、代谢、生殖以及神经元的反应性4。

应激性经历与多种状况相关，包括焦虑和抑郁程度升高、学习与记忆功能改变、决策能力和执行功能受损，以及物质使用障碍易感性增加等。上述每种效应均取决于应激源的参数以及经历应激的个体特征4。应激源的性质，如急性或慢性、可控或不可预测，会显著影响所观察到的结果。这些应激特征在人类经历与动物模型之间表现出一致性。因此，在动物研究中建立应激模型时，必须审慎选择适合该物种、性别和状态的应激暴露参数。

尽管已有多种应激源可用于啮齿类动物研究（包括社会隔离应激或社会挫败等心理社会应激、皮质醇或育亨宾给药等药理学应激、足底电击和束缚等物理应激，以及结合或交替不同条件的多模式应激），但本文的重点是束缚应激在小鼠和大鼠中的应用。与其他应激方式相比，束缚应激可能更受青睐，因其操作简便、成本低廉、可适用于不同体型的啮齿类动物，能够灵活调整为急性或长期实验，并且极少对实验对象造成不良伤害5。尽管本文主要关注束缚应激暴露所诱导的持久性变化，但也有部分研究利用啮齿类动物的束缚模型来探究束缚期间发生的机制和行为，包括与逃避应激源相关的主动应对行为6,7,8,9。本文的目标是提供评估束缚应激对小鼠或大鼠影响的方法学考量。

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方案

实验和方案已获得北卡罗来纳大学教堂山分校（小鼠）和费尔菲尔德大学（大鼠）机构动物照护与使用委员会（IACUC）的批准，并遵循美国国立卫生研究院（NIH）的指南10。

1. 小鼠的束缚应激

注意：在研究应激对生理和神经系统的效应时，小鼠具有多种优势。由于转基因小鼠品系广泛可用，使得针对基因与应激暴露之间相互作用的机制研究易于实现。无论使用转基因小鼠还是野生型小鼠，均建议考虑其背景品系的影响。此外，由于小鼠体型较小且可群养，相较于其他物种在空间利用上更具优势。

  1. 束缚应激暴露
    1. 将小鼠随机分配至笼内对照组、急性束缚应激组或慢性束缚应激组。
    2. 确定应激暴露的持续时间。对于急性应激，采用单次持续5分钟至12小时的束缚处理，小鼠被限制在束缚装置内。对于慢性应激，每次束缚时长应与急性应激相同，但需每日重复，持续时间可短至3天，长至21天。
      注意：由于小鼠在束缚期间无法接触食物和水，需考虑笼内对照组动物是否也应限制食物和水的获取。
    3. 改造50 mL圆锥形离心管，添加通风孔。
      1. 使用配备1/8"钻头的电钻，在每个离心管周围均匀打孔，确保管内各区域均有空气流通。
      2. 打孔位置应确保无论小鼠在管内朝向如何，均能获得空气。改造后应确保无锋利边缘残留。
        注意：这些改造后的离心管适用于大多数成年小鼠（约20–40 g），但可能无法有效束缚体型较小/年幼的小鼠或体型较大的品系。
    4. 在独立于动物饲养区和行为测试区的实验室内，将接受束缚处理的小鼠放入已改造的离心管中，并盖上管帽，将小鼠固定在管内，持续指定的束缚时间。
      注意：测试室的具体设计可根据实验设施的空间条件进行调整；房间内可配备通风橱和其他实验设备、实验台/工作台，或仅为一间空置的操作室。但无论房间配置如何，多次束缚暴露期间，束缚室的环境应保持一致，以避免环境因素引起应激反应的改变11。
    5. 将束缚管水平放置于平坦表面上。如有需要，可用实验室胶带或移液器托盘/试剂槽固定管体，防止其随小鼠活动而滚动。
      注意：在应激条件下，小鼠会发出超声波叫声。需考虑实验设计是否要求对不同束缚个体之间进行声音隔离12。皮质酮及其他应激反应标志物具有昼夜节律性，因此应考虑光照条件和应激施加的时间。各应激组的束缚处理应在每天相同时间进行，建议在光周期早期进行13,14,15。本研究所采用的方案中，小鼠在开灯后约3小时开始束缚。
    6. 在束缚应激期间，至少每20分钟监测一次每只动物，观察其是否出现异常反应（如呼吸缓慢、无活动）。若发现异常，应立即将小鼠从束缚管中取出，联系兽医，并将其排除在研究之外。
    7. 将小鼠放回笼内，并提供食物和水的获取。

2. 大鼠的束缚应激

注意：作为体型较大的啮齿类动物，大鼠在研究应激影响时具有一些需要考虑的优势。与小鼠类似，大鼠也有多种品系，对施加的应激具有不同的反应16,17。此外，由于大鼠体型更大，使其在某些行为学测量中更易于操作，例如药物自我给药实验。

  1. 束缚应激暴露
    1. 将大鼠随机分配至笼内对照组、急性束缚应激组或慢性束缚应激组。
    2. 确定应激暴露的持续时间。对于急性应激，采用单次持续5分钟至12小时的束缚；对于慢性应激，每次束缚时长应与急性应激相同，但需每日重复，持续3天至21天不等。
      注意：由于大鼠在束缚期间无法获取食物和水，需考虑笼内对照组动物是否也应限制食物和水的获取。
    3. 若使用市售的束缚管，请按以下步骤操作。
      注意：市售的大鼠束缚管有多种类型，包括金属丝制、容器式以及塑料/有机玻璃管，后者可选择圆底或平底设计。所有类型均易于使用。
      1. 将大鼠放入装置中，插入根据动物体型调整的堵头并固定。放置时应确保大鼠被紧密固定，无法头尾翻转，但可顺畅呼吸。
        注意：此类装置专为大鼠束缚设计，无需额外改装即可保障呼吸。本研究使用尾静脉采血用束缚装置（材料表），其管下平台配有吸盘以固定装置。该装置的额外优势在于，大鼠尾部可伸出装置外，便于在放入或取出动物时进行操作，或在束缚期间进行尾静脉采血。
    4. 在与动物饲养区和行为测试区分离的实验室内，将需进行束缚处理的动物放入束缚管中，持续指定时间。将束缚管水平放置于平坦表面上。
      注意：在应激条件下，大鼠会发出超声波叫声。需考虑实验设计是否需要对其他被束缚动物进行声音隔离。
    5. 在束缚应激期间，至少每20分钟监测一次动物状态，观察其是否出现异常反应（如呼吸缓慢、无活动）。若发现异常，应立即将大鼠从束缚管中移出，联系兽医，并将其排除出研究。
    6. 将大鼠放回笼内，并提供食物和水的获取。

3. 应激评估

  1. HPA轴激活的测量
    1. 如适用，在束缚应激暴露或从笼中取出后，迅速将实验对象断头，以采集躯干血至肝素化试管中。
    2. 通过离心分离血浆，并将血浆样本储存在 -80 °C。使用酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒分析血液中的皮质酮水平。
      注意：尽管皮质酮常被用作应激暴露严重程度的指标，尤其是急性应激，但皮质酮水平并不总是与应激诱导的行为变化相关6。此外，调控皮质酮释放的HPA轴反应在反复暴露于相同应激源时会出现适应性减弱18。相比之下，促肾上腺皮质激素（ACTH）可能是评估急性应激强度更可靠的指标4。ACTH在应激停止后约一小时内仍保持升高，但严重且持续时间较长（约> 2 h）的应激可能导致其分泌衰竭。
  2. 行为学效应
    1. 如适用，在束缚应激暴露或从笼中取出后，使用适当的行为任务评估啮齿类动物的行为表现。
      ​注意：有关束缚对各种行为模型影响的进一步信息可参见讨论部分。
  3. 神经生物学
    1. 作为替代或补充方法，可在束缚应激暴露或对照处理后评估神经生物学功能。多种检测方法可用于研究束缚应激对细胞、突触及神经环路的影响。根据所选检测方法，可植入 in vivo 测量装置，或采集脑组织以进行选定的分析。
      注意：McEwen及其同事已全面综述了应激对细胞类型特异性蛋白合成及表观遗传修饰的影响1。这些基因和蛋白质的改变可诱导可塑性，从而改变突触连接和神经环路。为开展此类研究，可在应激暴露后采集脑组织，进行基因组学、蛋白质组学、离体生理学及其他相关分析。或者，可通过in vivo测量技术（如微透析、快速扫描循环伏安法（FSCV）、光纤光度法等）评估神经生物学变化。这些方法可在束缚应激暴露后2,19 ，甚至在束缚过程中8,9,20，记录神经化学物质释放和神经元活动。用于研究束缚应激神经生物学机制的工具正在迅速扩展，为深入理解应激的复杂性提供了新的视角。

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结果

在先前发表的一项研究21中，本论文所述的束缚应激操作被用于评估束缚应激对皮质醇和去甲肾上腺素调控的影响，这属于方案3.3中提到的应激诱导神经生物学改变的广泛可能性范畴。在本研究中，我们采用了上述小鼠束缚方案。有关超出本文束缚操作重点的更多细节，例如脑区选择依据、光遗传学刺激参数或快速扫描循环伏安法（FSCV）等，可在所引用的论文中找到。

我们使用了表达通道视紫红质的雄性和雌性转基因小鼠（DBH:Cre+/-::Ai32+/-），该蛋白在去甲肾上腺素能神经元中特异性表达，并通过离体快速扫描循环伏安法（FSCV）21检测终纹床核（BNST）中刺激诱导的去甲肾上腺素释放。小鼠分别接受急性束缚（2小时）和慢性束缚（每天2小时，持续5天）处理，对照组小鼠置于正常饲养笼中，束缚方法如方案1所述。暴露处理后，部分小鼠采集血液用于皮质酮分析，方法见方案3.1。急性束缚应激后，小鼠的皮质酮水平显著升高，但重复应激后的反应减弱（见图1）。另取小鼠用...

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讨论

为了研究应激对啮齿类动物模型生理、神经生物学及行为功能的影响，必须采用能够对啮齿类动物产生应激的条件。其中需要考虑的因素之一是能够引发受试动物应激反应的条件。限制活动是一种经过验证的方法，可诱发啮齿类动物产生与人类应激效应相匹配的生理和行为反应。采用与本方案类似的方法，限制活动已被用于评估多种与精神疾病模型相关的分子、细胞、内分泌和生理反应，这些疾病包括焦虑、抑郁、疼痛以及物质使用障碍1,19。此处展示了一项已发表研究的数据，作为啮齿类动物限制活动的示例，但限制活动的影响远不止于此特定示例，其可涉及大量因变量的测量。限制活动可能被选作应激源，是因为其在小鼠和大鼠中易于操作、建立成本低廉，并可根据所使用的参数灵活调整以诱发不同程度的应激反应。

与其他诱发应激的方法相比，束缚法在实验设计中存在一些需要考虑的局限性

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披露

无利益冲突需要申报。

致谢

感谢Holly Rahurahu和Sam Shaffer提供的编辑意见。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
50 mL 通用螺口锥形管Globe Scientific6288
一次性移液管接液槽Fisher Scientific13-681-500
皮质酮 ELISA 试剂盒Arbor AssaysK014-H
尾静脉采血固定管Braintree ScientificRTV

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