测量第三代球囊扩张式主动脉瓣在扩张过程中的应力

摘要

以下方案概述了为评估体循环压力负荷对26毫米SAPIEN 3瓣膜结构完整性影响而开展的模拟实验。通过有限元分析确定应力水平，结果表明，在压缩阶段的最大应力集中于交界处尖端。

摘要

本研究旨在确定第三代球囊扩张式经导管主动脉瓣在主动脉钙化（以升高的Agatston钙化评分指数定义）存在下所承受的机械应力。所研究的装置为爱德华SAPIEN 3瓣膜（以下简称S3-TAV），一种26毫米的商用装置。研究共分为五个步骤：第一步是重建该装置的三维（3D）计算机辅助设计（CAD）模型；第二步是模拟压缩与再扩张过程；第三步是评估压缩对瓣叶应力的影响，并与理想条件进行比较；第四步是模拟真实临床病例；最后，研究的后续阶段包括对模拟结果的后处理以及与随访数据的对比分析。采用高分辨率显微计算机断层扫描（micro-CT）建立支架和瓣膜精确的三维几何网格模型。瓣叶的材料属性来源于外科生物瓣膜，支架的材料属性则基于钴铬合金。通过一系列模拟评估系统压力载荷对结构的影响，利用有限元分析方法量化应力。基于高分辨率扫描获得的精确几何结构进行的瓣膜应力分析显示，在压缩阶段，峰值应力集中于瓣叶连接处的交界尖端。这些区域被确定为血栓形成和退变最可能发生的部位。装置扩张后，大块钙化组织的持续存在会导致瓣周漏（PVLs）的形成，而瓣周漏是血栓形成和瓣膜结构退变的前兆。

引言

经导管主动脉瓣植入术（TAVI）已被证实是治疗重度主动脉瓣狭窄（AS）的有效方法，尤其适用于手术风险为中度或高度的患者，以及不适合接受外科手术干预的患者^1,2,3,4。SAPIEN 3 是第三代经导管球囊扩张型主动脉瓣（TAV），最初于2014年1月在欧洲获准临时商业使用，随后于2015年6月在美国上市。该瓣膜是首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于扩展适应证的TAVI装置，即适用于患有重度症状性AS的中度手术风险患者。与前一代SAPIEN XT（以下简称S-XT）相比，其设计上的一个重要改进是在支架基底部集成了一圈外层聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）密封袖套。这一创新显著减少了瓣周漏（PVL）的发生。此外，为了更方便地应用于瓣环较小的患者，并在瓣中瓣植入术中提供更优性能，除标准的23 mm、26 mm和29 mm规格外，还开发了20 mm直径的S3-TAV。S3-TAV支架结构的重大重构带来了临床应用方面的显著变化：压缩后的瓣膜轮廓明显缩小，使其可顺利装入14F或16F可扩展鞘管中；支架远端增加了更多单元结构，有利于后续经支架梁进行经皮冠状动脉介入治疗；最后，支架的整体长度也有所增加⁵。允许常规经股动脉穿刺入路的支架结构的出现，标志着TAVI血管通路领域的一项重大进展。

在最初针对高风险且无法手术的患者（通常为八旬老人）开展的临床试验中，经导管主动脉瓣植入术（TAVI）的耐久性问题并未引起显著关注^{6,7,8,9,10,11,12}。然而，随着低风险且年龄较轻的患者被纳入研究，TAVI的耐久性问题变得日益重要。主动脉经导管瓣膜植入（Placement of Aortic Transcatheter Valves, PARTNER）3号试验于2016年4月启动受试者招募，旨在评估S3-TAV在低手术风险的主动脉瓣狭窄（AS）患者中的安全性和有效性¹³。瓣膜的耐久性直接受其设计影响。研究发现，在钙化退变和撕裂区域附近，瓣叶应力显著升高，这些区域可能与血栓并发症相关^{14,15,16,17,18,19,20,21,22}。因此，了解与TAV瓣叶应力相关的特征，对于在不同装置或生物瓣膜之间进行有意义的相对耐久性比较至关重要。在以往的研究中，有限元分析（FEA）方法已被用于评估球囊扩张式经导管心脏瓣膜（TEHV）和自膨式TEHV瓣叶上的机械应力^20,21,23,24。

有限元分析（FEA）是一种成熟的方法，用于获取复杂生物结构的关键数据，这些数据若无此方法将无法在体内直接测量。in vivo。当通过应力估算和失效模式分析在计算机中（in silico）评估器械耐久性时，FEA 在生理学研究中具有极高价值。要建立精确的有限元模型，必须具备几何结构在零压力状态下的精确三维表示，以及对组件装配、材料属性和生理载荷条件的全面理解。鉴于瓣膜设计已进行重大修改，目前尚不明确在主动脉瓣钙化情况下，最新第三代球囊扩张式经导管主动脉瓣（TAV）的应力分布情况^25,26。

本研究的目的是确定26毫米S3-TAV支架及其瓣叶所承受的应力。第二步采用计算生物力学模型，分析两名接受S3-TAV 26 mm系统经导管主动脉瓣植入术（TAVI）治疗主动脉瓣狭窄的患者，在经导管心脏瓣膜（THV）植入后，瓣叶和支架可能发生的结构改变。随后，通过两个临床病例研究评估了该器械可能产生的并发症。

本研究基于显微计算机断层扫描（Micro-CT）重建所获得的数据，对钙化斑块进行建模。研究包含四个具体目标：（1）建立器械重建的三维计算机辅助设计（3D CAD）模型；（2）评估压握以及在有无假体瓣叶情况下的再扩张模拟对器械的影响；（3）评估压握对瓣叶所受应力的影响；（4）复制完整的临床操作流程。研究的后续阶段需要对模拟结果进行后处理，并与随访数据^3,4 （图1）进行比较。

提出了一种与临床实践相一致的经导管主动脉瓣植入术（TAVI）真实模拟的系统性方法。其目的是根据特定的解剖特征，预测假体在术后环境中的性能表现。研究中使用的器械为从患者处获取的一个26 mm S3-TAV，其外部直径测量值为25.8 mm，高度为20 mm。

TAV 装置由四个部分组成：牛心包瓣叶、钴铬合金支架、涤纶覆盖层以及外层聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）密封裙边。记录各组件的物理尺寸及其缝合连接部位，以利于精确建立包含连接结构的装置模型。首先构建代表该装置的三维网格，随后使用有限元显式求解器进行有限元分析（FEA）。通过对 FEA 结果进行后处理和数据分析，确定瓣叶和支架所承受的应力（图 2）。

文中提供的案例介绍了两名接受经导管主动脉瓣植入术（TAVI）的患者。这两名患者均表现为重度主动脉瓣狭窄（AS），且被认为发生并发症的风险较高。两名患者均通过经股动脉途径接受了TAVI手术。术前规划在两个病例中均基于CT数据展开，该方法目前是根据虚拟瓣环评估及理想入路选择来确定器械型号的标准方法^3,4。

方案

机构审查委员会已批准将这些数据用于研究，且免除了患者的知情同意。IRB 编号：202201057，机构审查委员会分配的批准编号：IRB-MTP_2022_03_202201057；ClinicalTrials.gov 编号：NCT05261204。

注意：实验方案的摘要见表1。

1. 被研究装置的生物建模研究

1. 计算生物建模研究
   注意：一名患者出现功能障碍，归因于瓣周漏（PVL）。该装置随后被取出，并用于生物力学研究。
   1. 对相关患者进行显微CT扫描。
   2. 利用两名对照患者的相似模型，将所获得的CT影像数据与有限元模型（FEM）进行比较。为确定装置模拟数据的准确性和精确性，需与对照CT扫描获得的数据进行对比分析。以实际取出的装置为参考，创建该装置的三维CAD模型（图2A）。
   3. 使用桌面锥束显微计算机断层扫描仪（micro CT -40）对26 mm S3-TAV在不同方向进行成像，包括通过短轴的纵向切面以观察瓣叶结构，以及沿长轴方向成像，以便重建支架结构。
   4. 此外，采用不同强度设置以促进支架与瓣叶几何结构之间的区分。扫描参数如下：X射线能量45 kVp，电流200 mA，滤波器为0.5 mm铝，视野50 mm，体素尺寸50 mm，积分时间为200 ms。
   5. 将体素尺寸为50 mm的数字放射图像导入Abaqus 2017（商业有限元求解器）以及用于表面重建的开源软件程序中。
   6. 通过两个不同过程获取几何模型。
      1. 首先，使用CAD软件Rhinoceros 5.0命令对支架框架、假体膜片和内裙边进行几何重建。
         注意：支架框架的CAD模型使用Rhinoceros 5.0软件创建，并利用MatLab的商业有限元求解器/显式软件重现了装置及其导管的压握阶段。该过程包括将初始导管直径从27 mm逐步缩小至最终尺寸4.7 mm。通过在固定圆柱模型的节点上施加标准化的径向位移来模拟球囊扩张瓣膜在患者主动脉根部内的行为，该圆柱模型用于模拟内部膨胀的球囊。此过程从经导管支架的压握状态开始。
      2. 随后，定义有限元模型（FEM）的属性。
         注意：弹塑性行为包括采用各向同性强化的von Mises塑性模型、各向同性超弹性模型（应变能势函数：Ogden一阶模型）、各向同性弹性模型，以及最终由89,718个单元组成的网格。这些单元进一步划分为瓣叶和裙边单元（41,154个S4R单元）和支架单元（48,564个C3D8R单元）（图2B）。
   7. 术前CT检查在法国圣但尼的心脏病治疗中心（Centre Cardiologique du Nord）进行，使用双源CT扫描仪。为获得增强对比图像，注射碘化对比剂。心脏CT的主要扫描参数包括混合轴向门控和螺旋非门控模式，120 kV，智能mA调节，剂量长度乘积（DLP）475 mGy·cm，体重指数（BMI）26，心率70–96次/分钟（bpm），扫描时间为6.8秒（补充图1）。
   8. 使用商业有限元求解器（https://www.suse.com/pcsc/viewVersionPage?versionID=17782）创建主动脉瓣有限元模型，具体步骤如 1.1.3–1.1.7所述（图2、图3和图4）。
      注意：表2总结了压握与再扩张模拟测试的执行情况。
   9. 将这些模型用于支架压握及假体在原生根部内植入的模拟研究。
   10. 为建立患者特异性的主动脉瓣复合体几何模型，使用回收的TAV，并确保材料属性精确。
       注意：经导管主动脉瓣植入（TAVI）模拟包括以下步骤：(i) 医学图像预处理；(ii) 确定适合分析的模型；(iii) 基于获取数据的手术过程模拟；(iv) 模拟结果的后处理。

2. 主动脉根部天然模型

1. 使用 ITK-SNAP 3.6 软件（可通过 20, 2021 获取）从术前 DICOM 图像中识别患者主动脉根部的主要解剖特征，并生成三维重建模型（分割）。
   1. 使用 ITK-Snap v2.4 处理 CT 数据集。
   2. 利用该软件的对比度增强、裁剪和分割功能，从整体重建的体数据中提取出感兴趣的限定区域（即从左心室流出道至窦管连接处的主动脉根部）。
      1. 使用 ITK-Snap v.2.4 软件从 CT 图像中提取主动脉根部及钙化沉积物的立体光刻（STL）表示。
      2. 处理 STL 文件，并使用定制的内部代码生成主动脉根部的有限元网格。假设天然瓣叶厚度均匀，采用壳单元进行建模，厚度设为 2.5 mm^23,25。
         注：更多细节请参见补充文件1^{12,20,23,25,26}的第1节。
   3. 完成分割后，使用内部开发的 Matlab 代码（v.R2018b）生成适用于主动脉壁的网格。
2. 为简化起见，假设瓣叶厚度恒定为 2.5 mm。
3. 使用 Rhinoceros 5.0 命令，按照此前步骤 1.1.6 中所述方法构建主动脉根部的最终三维 CAD 几何模型。
4. 将主动脉根部的体积分割重建结果导出至商业有限元求解器，使用 C3D4 四面体单元进行离散化。详见补充文件1的第2节。

3. 钙化

注意：为了准确重现经导管主动脉瓣植入术（TAVI），需包含靠近瓣叶的钙化区域。这些钙化可能显著影响支架扩张的动力学特性，并增加手术的技术复杂性和影响手术效果。

1. 对于商业有限元求解器模型，将每个钙化灶视为一个独立的实体。
2. 采用运动学耦合约束技术，将钙化沉积物的表面节点与瓣叶的指定参考节点相连，以确保精确对齐。
3. 参见补充文件1、补充图2和补充图3的第3节。

4. 义齿模型

注意：已采用26毫米TAV装置扩张后拍摄的高分辨率显微CT图像，通过使用CAD软件创建精确的三维模型，生成装置的精确几何模型。

1. 使用 Rhinoceros 5.0 和 Matlab 构建支架框架的 CAD 模型。
2. 通过两个不同的过程获得几何模型。
   1. 第一阶段：使用 CAD 软件 Rhinoceros 5.0 的命令，实现支架框架、假体片和内衬裙部的几何重建。
   2. 第二阶段：通过自主编写的 Matlab 代码（https://www.mathworks.com/help/matlab/matlab_prog/create-scripts.html） 对单元网格映射进行分析和应力分布计算（图 2）。
3. 使用商业有限元求解器/显式算法模拟装置在导管内的压缩过程，初始直径从 27 mm 逐渐减小至最终直径 4.7 mm。
4. 将体素尺寸为 50 mm 的数字 X 射线图像导入商业有限元求解器中，用于表面重建（图 3、图 4、图 5 和 图 6）。基于这些数据，研究瓣叶与支架之间的接触定义，以选择最能准确反映整体行为的模型。
5. 使用绑定接触将瓣叶节点连接至支架，摩擦系数设为 0.1（t = 0.1 s）。
6. 将 TAV 瓣叶几何结构在底部固定于涤纶材料（Dacron），并在顶部连接至支架几何结构。
7. 将 TAV 瓣叶网格划分为四个不同区域，以研究压力载荷下的应力分布：（i）上连合区，（ii）下连合区，（iii）上自由瓣叶区，（iv）下瓣叶腹部区域。
8. 为模拟经导管主动脉瓣在患者主动脉根部内的球囊扩张行为，在刚性圆柱面的节点上施加均匀的径向位移，以模拟内部膨胀的球囊。
   注：该操作从经导管支架的压缩状态开始进行。

5. 材料模型

1. 模拟天然瓣叶组织。
   1. 采用简化的各向同性圣维南-柯西（St. Venant-Kirchhoff）材料属性，包括弹性模量 E 为 8 MPa，泊松比 v 为 0.45。
   2. 使用六阶简化的多项式本构模型来描述超弹性材料¹¹，以表征心脏根部组织几乎不可压缩的特性。
   3. 对于主动脉壁和瓣叶，假设 E = 8 MPa，v = 0.45，密度 ρ = 1.1 × 10^-9 tons/mm³。
   4. 对于钙化组织，采用以下数值^12,24：E = 10 MPa，v = 0.35，密度 ρ = 2 × 10^-9 tons/mm³。
   5. 采用具有各向同性硬化的冯·米塞斯（von Mises）塑性模型来描述支架的弹塑性行为。
   6. 相关参数取值如下：E = 233 GPa；v = 0.35；屈服强度、极限强度和断裂时变形率分别为 414 MPa、933 MPa 和 44.5%²⁴。

6. 模拟细节

注意：在经导管主动脉瓣植入（TAVI）模拟过程中，动能与内能之比始终低于10%，反映出支架植入过程本质上属于准静态特性。

1. 为了确保准确呈现 体内 在主动脉根部观察到的环境中，对支架两端施加初步边界条件，将其限制在与支架轴线对齐的正常平面内。采用此方法以防止过度移动。参考 补充文件 1.
2. 此外，阻塞支架基部的节点，以防止假体植入物在假体重新打开阶段发生纵向移动。将模拟时间设定为0.8 s，从而实现支架在患者主动脉根部的释放。参考 补充文件1，补充图2， 和 补充图3.

结果

评估压接效应对瓣叶应力的影响：一般性考虑
舒张期人工瓣膜瓣叶上的应力值在完成以下步骤后获得：（a）通过在瓣叶外表面施加均匀的生理压力（0.005 MPa ≈80 mmHg）实现瓣叶闭合；（b）随后通过支架框架的重新扩张促进瓣叶对合；（c）最后，在压握阶段全程将瓣叶保持在收缩期构型图6）。所使用的有限元分析软件为 Abaqus。在卷曲模拟中未包含假体瓣叶时计算得到的最大冯·米塞斯应力（“理想”情况）为 +1.240e+00（图6，左侧面板）。在压接阶段（“Real”），包括瓣叶在内的最大冯·米塞斯应力为+1.135e+01（图6，右侧面板）. 观察到最大应力值始终集中在交界附着区域。在压接阶段包含假体瓣叶时，最大应力值差异达到一个数量级。

评估压接效应对瓣叶应力的影响
在

讨论

S3-TAV 的生物力学性能已根据该装置的技术进步进行了评估，这些技术进步代表了此类装置的第三代产品。然而，本分析也考虑了植入区域以及主动脉瓣环和主动脉根部几何结构或严重钙化所持续存在的挑战。本研究表明，在 26 mm S3-TAV 中出现的最大和最小主应力集中于紧邻交界处支架柱和与交界处相邻的连接支架的细胞区域。

此外，观察到在瓣叶与支架连接的交界处也存在相同的应力。从耐久性的角度来看，瓣叶应力比支架应力更值得关注。这是因为支架材料的强度更高，且不易发生断裂，而瓣膜失效通常是由瓣叶撕裂或钙化引起的。在力学中，主应力定义为拉伸/撕裂力（最大应力）和压缩/弯曲力（最小应力）。临床上必须同时考虑这两种应力，因为高应力区域已被证实与钙化及瓣叶退变的起始部位相关^15,18。瓣叶上高应力区域的存在提示，在经历数亿次的开合循环后，这些区域更倾向于成为结构性瓣膜退变（SVD）的起始部位。

先前的研究对四名接受经导管主动脉瓣植...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
Abaqus	达索系统èmes (Simulia, Providence, RI, USA)	2017	商业有限元求解器
爱德华 SAPIEN 3 瓣膜	加利福尼亚州欧文市 Edwards Lifesciences 公司	https://www.edwards.com/healthcare-professionals/products-services/transcatheter-heart/transcatheter-sapien-3-ultra	Sapien瓣膜研究
ITK-SNAP	www.itksnap.org	版本 3.6	在术前 DICOM 图像上识别解剖结构
Matlab	Mathworks 公司，美国马萨诸塞州纳蒂克	v.R2018b	生成主动脉壁的合适网格
MicroCT-40	Scanco Medical AG，巴塞尔，瑞士		台式锥形束显微计算机断层扫描仪
Revolution Apex	美国伊利诺伊州芝加哥市通用电气医疗集团		双源计算机断层扫描仪
犀牛	McNee 和联合公司，美国华盛顿州西雅图	版本 5.0	构建明确的三维计算机辅助设计