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随机、三盲、平行对照经颅直流电刺激治疗卒中后认知康复的临床试验

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DOI：

10.3791/67809

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2025年6月6日

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1Brain Damage Unit, Fundación Hospitalarias Madrid, 2International doctoral school, Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED), 3Departamento Posgrado Psicología, Faculty of Biomedical and Health Sciences, Universidad Europea de Madrid, 4Faculty of Health Sciences, NeuroADaS Lab, Universitat Oberta de Catalunya, 5UNNE Institute of Neuroestimulation, 6Faculty of Psychology, Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED), 7Department of Neuropsychology, NeuronUP, 8Faculty of Experimental Sciences, Universidad Francisco de Vitoria, 9Department of Physical Therapy, Occupational Therapy, Rehabilitation, and Physical Medicine, Universidad Rey Juan Carlos

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本研究提出了一种新型经颅直流电刺激（tDCS）方案，并结合认知刺激以治疗卒中后偏侧空间忽略。来自一名初步患者的初始数据证实了该操作的可行性，并提示其潜在疗效，为未来开展平行、三盲、对照的临床试验奠定了基础。

摘要

右侧半球卒中常导致半侧空间忽略，这是一种致残性病症，可能显著阻碍康复进程。持续存在的忽略症状与认知和运动功能领域的不良预后相关。作为传统神经心理学干预的辅助手段，经颅直流电刺激（tDCS）——一种通过低强度电流调节神经兴奋性的非侵入性技术——因其在增强皮层可塑性及促进患者功能改善方面的潜力而受到关注。

本研究提出了一种联合干预方案，旨在减轻脑卒中后单侧空间忽略的症状。该方案包括阴极经颅直流电刺激（tDCS）与一种专门针对单侧空间忽略康复而设计的计算机化神经心理学康复程序相结合的干预方法。

神经调节策略基于半球间竞争模型，旨在降低未受损半球的过度激活。该干预措施包括为期2周、共10次（周一至周五）、每次45分钟的经颅直流电刺激（tDCS）与常规认知刺激同步进行。tDCS采用8通道高分辨率经颅直流电刺激（HD-tDCS）设备，刺激强度为2 mA，持续20分钟。阴极电极置于左侧后顶叶皮层（对应脑电图[EEG]电极放置的10/20系统P3位置），回路电极置于C3、CP5、CP1、Pz、PO3、PO7和P7位置。在干预开始前及干预结束后均进行了神经心理学和功能评估。

本研究的主要目的是描述一项平行、随机、三盲实验设计的方案。为确保该方案的可行性及其潜在有效性，本文提供了针对一名试点参与者的完整操作流程描述。

将经颅直流电刺激（tDCS）神经调节策略纳入认知康复过程，可能缩短干预时间，并改善患者的功能状态和生活质量。

引言

脑卒中是全球成人致残的最常见原因，也是仅次于缺血性心脏病的第二大死亡原因1。大多数脑卒中幸存患者会发展出高度异质性的临床表现，并伴有不同程度的残疾。55%至75%的脑卒中患者在发病6个月后仍存在运动功能障碍2。除了躯体后果外，认知功能障碍也极为常见3。这些功能缺陷对患者的日常生活活动能力产生负面影响，限制了患者及其家属的功能独立性和生活质量4,5。偏侧空间忽略是脑卒中后最常见的注意力障碍之一，约见于25%至50%的病例6,7,8，而在右半球脑卒中患者中发生率可高达80%9,10。

偏侧空间忽略表现为对受损脑区对侧视野的注意困难，这种注意缺失可以是异我中心性的（忽略位于空间左侧的物体）或自我中心性的（患者不关注自身身体的左侧部分）。在功能上，忽略症状会导致患者在日常生活基本活动（如修饰、穿衣、进食等）和工具性日常活动（如财务管理、乘坐公共交通或独立行走）中的独立性出现严重障碍。此外，该障碍的存在已被证实与住院和康复时间延长、跌倒风险升高、运动功能恢复较差以及出院后回家的可能性降低相关11,12。

已实施多种策略用于治疗半侧空间忽略。在传统康复方法中，可分为自上而下（top-down）和自下而上（bottom-up）两种方法。两者主要区别在于个体在任务中的主动参与程度和意识水平。在这些方法中，迄今为止应用最广泛的程序分别是视觉扫描训练和棱镜适应13。其他在半侧空间忽略康复中广泛应用的技术包括中心位置刺激、光动刺激、冷热刺激、前庭刺激、颈部振动以及药物治疗13,14,15,16。然而，这些治疗方法存在一些局限性：其疗效持续时间非常有限，且在急性期或亚急性期适用性较低，因为患者在这些阶段的病情严重程度会影响其对所需活动的配合能力17.

经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性、安全的神经调节技术，可通过向大脑引入微弱电流来改变皮层活动，从而调节皮层兴奋性，可用于辅助偏侧空间忽略的神经心理康复治疗。tDCS能够调节神经元对来自其他脑区输入信号的自发性激活反应。此外，tDCS还可诱导突触可塑性变化，类似于长时程增强（LTP）或长时程抑制（LTD），且这些效应可持续至刺激结束后18。

通过经颅直流电刺激（tDCS），可施加从阳极流向阴极的极低强度电流来调节皮层活动。tDCS通过影响动作电位的阈值来调节脑活动，使其升高或降低，但不会直接引发动作电位18。通常情况下，阳极会提高其所作用脑区的兴奋性，而阴极则引起皮层抑制。该技术的空间分辨率不高，但随着多部位或高分辨率（HD-tDCS）新型tDCS设备的出现，这一局限已得到克服。这些设备支持不同的电极配置，例如在阳极周围形成阴极环（或相反），以增强或减弱特定脑区的皮层兴奋性。阴极环的作用类似于回路电极，可限制刺激范围，从而实现更聚焦的刺激。已有研究表明，tDCS作为中风后运动功能恢复的治疗手段具有疗效19，且在偏侧空间忽略的康复方面也存在一些科学文献报道了有前景的研究成果20。

目前关于偏侧空间忽略最广为接受的假说是基于Kinsbourne于1977年提出的半球间竞争模型21,22。根据该模型，在基础状态下，两个大脑半球会以相互对等的方式持续地相互抑制；而偏侧空间忽略则是由两者之间的失衡所导致。在脑损伤发生后，受损半球无法有效抑制对侧未受损半球的活动，导致健康半球因失去受损半球的抑制作用而出现病理性过度活跃，这种过度活跃反过来又增强了对受损半球的抑制，进一步降低了其神经活动水平23。因此，偏侧空间忽略的神经功能障碍源于受损半球的活动减弱与未受损半球的活动增强双重因素24。

基于该模型作为理论背景，已提出多种旨在改善半侧空间忽略症状的非侵入性脑刺激策略。这些策略旨在降低健侧半球的过度活跃，增强受损半球的活动，或联合采用这两种方式25,26。

多项研究已表明，通过在受损或未受损半球分别施加阳极17,27,28,29或阴极17,29经颅直流电刺激（tDCS），或两者联合应用28,30,31,32，tDCS在减轻偏侧空间忽略症状方面具有潜力。尽管结果令人鼓舞，但仍需更多实证证据以明确实现最佳疗效所需的tDCS精确参数，这对于判断聚焦tDCS是否比传统tDCS导联配置更有效至关重要。据我们所知，以往所有研究均采用传统tDCS进行，而本研究是首个将高分辨率tDCS（HD-tDCS）用于偏侧空间忽略康复的研究。

基于非侵入性脑刺激的干预措施在迄今为止的研究结果以及不同荟萃分析和综述所报告的有限不良反应基础上，展现出极具前景的临床应用价值33,34,35,36,37。此外，经颅直流电刺激（tDCS）是一种高度安全、便携且低成本的技术，因此其在临床和科研环境中的应用日益受到重视。同时，该设备结构简单、便于携带，可在进行其他活动（如身体锻炼、认知康复或功能性活动）的同时使用。因此，亟需开展更多样本量更大、设计更严谨、设盲且随机化的对照研究，以验证能够增强传统干预方法效果的tDCS方案。

方案

本项目已获得12 de Octubre医院临床研究伦理委员会批准（编号：CEIm: 19/180），并在www.clinicaltrials.gov注册（编号：NCT04458974）。研究人员承诺遵守现行所有关于临床研究和数据保护的法律法规（《世界医学协会赫尔辛基宣言》，2004年；欧盟《通用数据保护条例》(EU) 2016/679及个人数据保护法3/2018；患者自主权法41/2002）。根据欧盟《通用数据保护条例》(EU) 2016/679关于个人数据保护的规定，从参与者处收集的所有数据将严格保密。tDCS方案遵循tDCS国际安全指南38。

注意：本研究的主要目的是描述一项用于平行、随机、三盲临床试验的经颅直流电刺激（tDCS）干预方案。为此，本文提供了该方案的详细操作流程，并展示了在预试验参与者中的应用结果。该干预方案包括一个为期10次的治疗程序，结合阴极tDCS（20分钟，2 mA）与计算机化的神经心理康复训练，旨在改善偏侧空间忽略症状。在干预前基线期及干预结束后均进行神经心理学和功能评估。图1展示了该方案的时间线，包括基线评估、干预措施的详细说明以及干预后的评估。患者在了解研究目的并签署书面知情同意书后自愿参与本研究，可在任何时间退出。本研究的参与者符合表1中列出的全部纳入与排除标准。

脑刺激过程示意图；阴极P3 tDCS干预前后的评估。
图1：实验方案时间线。本研究的所有阶段均被描述：基线评估、干预措施的详细说明以及干预后的评估。请点击此处查看此图的放大版本。

1. 纳入与排除标准

  1. 确保本研究中的试点参与者符合以下纳入和排除标准（表1）。
纳入标准：
右侧半球出血性或缺血性脑卒中
脑卒中发病后3至12个月（无论是否接受过前期康复治疗）
年龄18至89岁
神经影像学检查
无既往脑卒中病史
具备能够保持坐位并持续活动一小时的功能能力（Barthel指数中“床椅转移”项目得分大于5；该项目评分范围为0至15，0分为完全依赖，15分为完全独立）
右手为惯用手
在用于评估视觉空间忽略的至少两项测试中均显示忽略阳性
患者本人或其法定监护人签署知情同意书
排除标准：
皮肤问题（如银屑病、头皮或面部皮炎）
头部存在植入物或金属部件（补牙材料除外）
起搏器、药物泵、刺激器（迷走神经、脑部、经皮）、脑室-腹腔分流管或动脉瘤夹
存在既往脑卒中病史
除纳入标准中所述脑卒中外的其他神经系统疾病
通过简易精神状态检查（MMSE）（Folstein, 1975）评估存在重度认知障碍，排除MMSE评分低于24分的患者（MMSE评分范围为0至30分，0分为重度认知障碍，30分为无认知障碍）
存在显著的语言障碍，导致无法正确理解任务内容或严重限制语言表达
有酒精或药物滥用史
中度或重度活动性抑郁
未控制的内科疾病（处于急性期且未接受已证实有效的医学或药物治疗，或存在 imminent 生命风险的疾病）
妊娠或疑似妊娠，将在育龄期且有妊娠可能的患者入组时进行妊娠检测，并建议在整个干预期间采取避孕措施

表1：纳入与排除标准。本研究的预试验参与者符合本表中所述的所有纳入与排除标准。

2. 材料

注意：本研究所有阶段所使用的所有材料均有详细描述。

  1. tDCS 设备套件
    1. 进行 tDCS 操作时，使用 8 通道 HD-tDCS 设备及其推荐的电极（见图 2）。为便于组装，将塑料底座放置在氯丁橡胶帽的指定位置（遵循 10/20 EEG 系统）。放置到位后，涂抹导电凝胶，随后安装电极。
  2. 计算机化神经康复平台
    ​注意：为实施认知刺激，使用在线计算机化神经康复平台（见图 3）。该平台支持设计和实施干预方案的每一阶段，并可个性化调整任务难度。
    1. 通过点击用户管理并添加新用户，为每位患者创建新用户。使用研究编号命名，以个性化定制认知训练程序。
    2. 要设计任务，请进入工作区/阶段/数字阶段，点击训练阶段计划进行的日期。
    3. 输入阶段名称，例如“阶段 1”。为该阶段选择一个图标和颜色，然后点击创建按钮。
    4. 点击选择要包含在程序中的活动。
    5. 确认每个阶段的任务显示在屏幕左侧。
    6. 在每一项任务中设置以下参数：时间（7 分钟），从上次结果开始（仅在第 3–10 阶段选择“是”）。
    7. 点击保存。
    8. 重复步骤 2.2.3–2.2.7，以设计认知刺激方案的全部 10 个阶段。

脑电帽设置示意图；包含用于监测脑活动的电极、连接器和导电凝胶。
图 2：经颅直流电刺激（tDCS）设备套件。 （1）氯丁橡胶帽，（2）tDCS设备，（3）电极，（4）电缆，（5）耳夹，（6）导电凝胶；（7）用于将导电凝胶注入电极下方的注射器。 请点击此处查看此图的放大版本。

数字会话排程日历界面；会话管理、周计划表、颜色编码的时间表。
图3：神经康复平台的会话排程。 通过点击每个会话，可显示相应的任务，包括每项任务的持续时间以及整个会话的总时长。 请点击此处查看此图的放大版本。

3. 评估方案描述：干预前神经心理学与功能评估：

注意：受试者签署知情同意书后，将进行神经心理学和功能评估。评估在刺激干预开始前的周五进行，持续约50分钟。在本次评估中，将对总体认知功能进行测评，并实施针对注意力过程和半侧空间忽略的神经心理学测试，同时完成功能量表的评定。在首次评估前的信息说明会上，向受试者详细介绍研究目的、流程、每次会话的时长以及可能的不良反应。在开始评估和干预前，必须获得受试者签署的知情同意书。同时告知受试者可在任何时间选择退出研究。

  1. 简易精神状态检查（MMSE）实施（5 分钟）
    注意：一种简单的结构化量表。总分最高为 30 分，项目分为 5 个部分，用于评估定向力、即刻记忆、注意力与计算能力、延迟记忆、语言及构造能力。得分范围为 0–30 分，临界值为 24 分；低于 24 分提示存在认知功能障碍。
    1. 向受试者解释测试内容，并指导其遵循测试说明。确认总分 ≥24 分后方可继续。
  2. 直线二等分测试实施（5 分钟）
    注意：在 A4 纸上呈现 18 条直线，分为 3 组，每组 6 条：一组主要位于纸张左侧，一组位于中央，另一组主要位于右侧。要求患者标记每条直线的中点。测量患者标记点与直线真实中点之间的偏差，并对 18 条线的偏差取平均值。
    1. 将测试材料居中放置于受试者正前方，并在纸上标明受试者的右侧和左侧。向受试者解释测试内容，并指导其遵循测试说明。
  3. 铃铛测试实施（5 分钟）
    注意：该工具旨在评估在干扰物存在下的水平视觉扫描能力。任务要求识别以半随机方式排列的铃形图形。这些图形分布在七列垂直排列的阵列中，每列包含五个铃铛。从纸张上的位置来看，左侧有三列，中间一列，右侧三列。
    1. 将测试材料居中放置于受试者正前方，并在纸上标明受试者的右侧和左侧。向受试者解释测试内容，并指导其遵循测试说明。
  4. 巴塞罗那测试中的图画复制子测试实施（5 分钟）
    注意：包括复制 6 个图形：圆形、正方形、三角形、十字、立方体和房屋。执行时间受控。每个图形评分标准如下：完全正确复制得 3 分，轻微变形得 2 分，中度变形得 1 分，严重变形得 0 分。最高得分为 18 分。根据完成时间额外奖励 3、2 或 1 分。
    1. 将测试材料居中放置于受试者正前方，指向图中所示图像。向受试者解释测试内容，并指导其遵循测试说明。
  5. 巴塞罗那测试中的划销子测试实施（5 分钟）
    1. 将测试材料居中放置于受试者正前方，并在纸上标明受试者的右侧和左侧。向受试者解释测试内容，并指导其遵循测试说明。
  6. 数字广度顺背与倒背测试实施（5 分钟）
    1. 向受试者解释测试内容，并指导其遵循测试说明。
    2. 首先进行数字顺背任务，随后进行数字倒背任务。
  7. 简短注意力测试（BTA）实施（5 分钟）
    1. 口头实施任务的第一部分（统计序列中出现的数字数量）。紧接着进行第二部分（统计序列中出现的字母数量）。
    2. 不允许使用笔记或手指计数。
  8. 面孔测试实施（5 分钟）
    1. 出示面孔测试纸。向受试者解释测试内容，并指导其遵循测试说明。
    2. 启动秒表，3 分钟后结束任务。统计正确标记的刺激数量。
  9. 运动无关视觉感知测试（MVPT-4）实施（15 分钟）
    注意：该 36 项选择题测试评估视空间忽略的五个子维度：视觉辨别、图形-背景辨别、空间关系、视觉闭合和视觉记忆。采用不同参数量化左侧反应行为（左/右反应行为、总分、左/右表现及视觉感知处理时间）。左侧反应得分范围为 0 至 21 分，得分越低表示视空间忽略越严重。
    1. 将作业本放在患者面前。向受试者解释测试内容，并指导其遵循测试说明。
  10. 功能量表
    注意：通过患者及其家属/照护者的访谈，了解患者的功能状态以及忽略症状对日常生活活动的影响。
    1. 向家属或主要照护者施用 Barthel 指数（5 分钟）量表，并将回答记录在答题表上。
      注意：Barthel 指数量化个体完成十项基本日常生活活动的能力，从而获得其独立程度的定量估计。
    2. 向家属或主要照护者施用 Catherine Bergego 量表（CBS）（5 分钟），并将回答记录在答题表上。
      注意：该问卷基于对患者在 10 种临床模拟真实生活情境中的表现进行直接观察，包括梳洗、穿衣和轮椅使用等任务。将患者的评估结果与家属/主要照护者的评估进行比较。该问卷得分为 0 至 30 分，分数越高表示视空间忽略程度越严重。

4. 干预方案的描述

  1. 干预设备配置
    注意：在软件中设置 HD-tDCS 刺激的参数。在开始干预前的数天内，必须使用干预中将应用的参数对设备进行编程，即持续时间、强度、极性、条件（真实刺激 vs. 假刺激）、导联方式、电极类型、刺激部位、回流电极位置以及每个回流电极的电流返回百分比（见第5步）。检查设备是否有足够的电量完成整个会话。
    1. 打开软件，选择 Protocol Editor，然后添加一个新协议。
    2. 输入协议名称。设置斜坡持续时间：步骤：（左侧）。
    3. 确认斜坡时间和总刺激时间。设置上升斜坡：30，下降斜坡：30。
    4. 在总刺激持续时间部分，输入20分钟。设置刺激和电极参数：设计（右侧）。
    5. 将刺激极性设置为阴极。独立设置每个电极。首先从主动电极P3开始。
    6. 选择电极P3并将其拖动到右侧框中。选择刺激模式和阴极模式。选择2000 µA。
    7. 依次选择并拖动其余电极至左侧，逐个放置。在这些情况下，它们均为回流电极，执行相同操作，并标明每个电极的返回百分比。
      注意：必须注意，所有回流电极的返回百分比之和应为100%。在本研究中，回流百分比分别为CP1、PO3、PO7、P7、CP5、C3：各10%，PZ：40%（见 图4 和 图5）。该导联方式旨在降低病灶对侧后顶叶皮层的病理性过度激活。
    8. 完成所有步骤后，点击 Finish 按钮。
  2. 患者干预前评估
    1. 一般状态评估。
      1. 每次tDCS会话前后，通过提问评估其一般状况：您感觉还好吗？您有头痛吗？您有颈部疼痛吗？昨天或今天您饮酒了吗？昨天或今天您使用过药物吗？过去5小时内您是否摄入咖啡、茶或巧克力？昨晚您睡眠良好吗？您上一次进食距现在多少小时？
    2. 评估疲劳和情绪的视觉模拟量表（VAS）。
      1. 使用两个自评式视觉模拟量表（VAS）评估精神疲劳程度和情绪状态。针对以下问题，请受试者提供1至10之间的评分：您目前有多疲倦？其中1表示完全不疲倦，10表示非常疲倦；您目前的情绪如何？其中1表示非常悲伤，10表示非常愉快。
  3. 高分辨率tDCS导联配置
    1. 在开始组装tDCS设备之前，检查所有必要材料是否齐备，并确认tDCS设备有足够的电量完成本次刺激会话。
  4. 电极放置用塑料下部组件
    1. 在氯丁橡胶帽上选择以下位置：将主动阴极电极置于P3；将回流电极置于C3、CP5、CP1、Pz、PO3、PO7和P7（见 图5 和 图6）。
    2. 将电极的下部组件放置于帽中选定的各个区域。将帽子戴在受试者头上，并根据先前测量结果调整Cz位置。
  5. tDCS氯丁橡胶帽佩戴
    1. 让受试者坐在椅子上，保持舒适体位。
    2. 戴上氯丁橡胶帽（见 图6），选择最贴合受试者头部尺寸的帽子。避免选择过大的帽子，因其必须紧贴头部。使用头带调整帽子，直至其稳固贴合头部。
    3. 定位Cz点及协议中的刺激区域。
    4. 使用卷尺测量鼻根至枕外隆突以及两侧耳前点之间的距离。将Cz点定位于这两个位置的中点。
  6. 导电凝胶放置
    1. 分开位于电极下方刺激部位的头发。确保电极与皮肤之间接触良好；使用细长物体将头发从电极内部移出，同时不改变帽子的已测定位。
    2. 确保头皮干燥，无其他额外处理。取下发夹或其他金属物品（如头带、发夹等）。
    3. 切勿用酒精清洁皮肤，因其可能在tDCS过程中引起皮肤磨损。
    4. 使用带有塑料尖端的注射器，向每个电极底部注入足量的导电凝胶。
      警告：只能使用导电凝胶；切勿在此类电极中使用水或生理盐水，否则可能导致皮肤磨损。
    5. 借助注射器的塑料尖端尽可能多地清除头发。
  7. 阻抗检测
    注意：Impedance Check 按钮用于在刺激前测量所有主动和回流通道的阻抗。在启动任何刺激协议之前必须使用该功能。阻抗水平以颜色编码条显示在每个刺激通道图标下方，绿色表示可接受值。仅当所有通道均显示为绿色时，刺激程序方可启动。在刺激过程中，系统每秒监测一次阻抗，若任一电极在任何时刻阻抗超过20 kΩ，程序将自动中断。
    1. 打开设备。在计算机上启动tDCS设备软件。
    2. 选择与设备连接的方式。选择“扫描设备”选项。
    3. 选择 Check Impedance。
    4. 若所有电极均显示为绿色，则按下 Play 按钮，刺激程序将开始。
    5. 若完成阻抗检测后有任何电极显示为红色，请对该电极重新涂抹凝胶，清除毛发，并重新检测阻抗，直至所有电极均保持绿色。
  8. 计算机化神经康复平台
    注意：提前在神经康复平台上设计好10次干预会话，并做好平台准备（见第2.2点）。每次会话包含四项任务，每项持续7分钟。各会话中包含的任务见 表2。安排每次会话时，需选择每项任务的参数：每项任务持续时间：7分钟，会话总时长（28分钟），语言，每项活动后包含用户评估，每项任务结束时包含完成确认，且每项任务中不包含连续按钮，因为任务必须依次逐个完成（图7）。
    1. 登录计算机化神经康复平台。
    2. 进入预先计划的会话（见步骤2.2），点击“开始”按钮。依次呈现四项不同的刺激活动，每项7分钟。
      注意：认知刺激会话总时长为30分钟。在总模拟时间（30分钟）结束后，活动停止。tDCS刺激结束后，认知刺激继续进行5分钟。
  9. tDCS刺激程序（20分钟）
    1. 在计算机化神经康复任务开始后4分20秒，按下tDCS控制软件中的 Play 按钮，启动tDCS刺激。
    2. 经过30秒的上升斜坡后，真实刺激或假刺激开始。在计算机化神经康复任务进行的同时施加tDCS刺激（20分钟）。20分钟后，开始下降斜坡，持续30秒。此后，tDCS刺激停止。
  10. 患者干预后评估。
    1. 不良反应问卷。
      1. 采用改编版《经颅电刺激相关感觉问卷》39（表3），包含9个问题，涉及头痛、头皮灼热感、电极下瘙痒或刺痛感等症状是否存在。
      2. 对每个条目，按1-4级评定症状严重程度，按1-5级评定其与tDCS的相关性（见 表3）。
    2. 疲劳和情绪的视觉模拟量表
      1. 使用与刺激前相同的量表，在干预后评估疲劳和情绪状态（见步骤4.2.2）。

脑电图电极放置示意图，显示用于脑波测量的头皮定位图及标注位置。
图4：代表性高密度经颅直流电刺激（HD-tDCS）电极配置。 蓝色表示按照国际10-20电极放置系统确定的电极位置。请点击此处查看该图的放大版本。

脑电活动图，以颜色编码的脑电图数据可视化，表示电压分布。
图 5：应用的高密度经颅直流电刺激（HD-tDCS）计算模型。 电流分布集中在中央（活性）电极（P3），并通过返回电极（C3、CP5、CP1、Pz、PO3、PO7、P7）将刺激限制在特定区域。 请点击此处查看该图的放大版本。

佩戴脑电帽的受试者，脑电波监测研究设置，侧视图，神经科学研究。
图6：用于高密度经颅直流电刺激（HD-tDCS）的氯丁橡胶帽。 该帽上设有用于放置电极的孔，电极位置遵循脑电图（EEG）的10/20系统定位法。请点击此处查看该图的放大版本。

数字会话仪表板；会话安排界面；教育会话列表与日历。
图 7：任务安排。 在计算机化神经康复平台中编程每个任务时需要选择的参数。请点击此处查看该图的放大版本。

区块会话神经康复平台任务持续时间
I1、3、6 和 8·       寻找隐藏字母每项任务各 7 分钟。
·       数字求和
·       字母汤
·       找出匹配的形状
II2、4、7 和 9·       抄写字母矩阵
·       小狼獾
·       找出缺失的数字
·       比较文本
III5 和 10·       文本比较
·       数字求和
·       小贪吃鬼
·       搜索连续刺激

表2：10次干预疗程中包含的各项任务。 所有任务均包含在计算机化神经康复平台中。

您是否有以下任何感觉或症状？严重程度分级（1–4）若存在：与tDCS的关系？
1-无1-无关
2-轻度2-无关
3-中度3-可能有关
4-重度4-很可能有关
5-确定有关
头痛
颈部或颈椎疼痛
头皮疼痛
头皮灼热感
电极下感觉（刺痛、瘙痒、灼热、疼痛）
皮肤发红
麻木
注意力问题
明显的情绪波动
其他（请注明）
附加说明

表3：经颅直流电刺激（tDCS）副作用问卷。列出了刺激应用后可能出现的不良反应。每种反应的有无情况均在刺激应用后立即记录。改编自《经颅电刺激相关感觉问卷》39。

5. 移除tDCS

  1. 当 tDCS 刺激程序和计算机化神经康复任务完成后，关闭 tDCS 软件。
  2. 断开 tDCS 设备的连接。
  3. 移除连接 tDCS 设备与电极的电缆。
  4. 从患者头部取下帽状装置。
  5. 从氯丁橡胶帽上取下电极。
  6. 清洁患者的头发。
    1. 取下氯丁橡胶帽后，用纸巾或毛巾协助清除残留凝胶，并用水清洗。
  7. 清洁 tDCS 氯丁橡胶帽和电极。
    1. 每次使用后用水清洗帽具以去除残留凝胶，并使其自然晾干。
    2. 用水清洗电极，避免摩擦，用干燥的布轻轻擦干。切勿使用肥皂、酒精或其他清洁剂清洗电极。

6. 干预后的神经心理学与功能评估

  1. 周一完成干预后，按照与干预前评估相同的流程，实施相同的评估任务和问卷（参见第3节）。

结果

本研究的主要目的是描述一项用于平行、随机、三盲临床试验的经颅直流电刺激（tDCS）干预方案。为了评估该干预措施的可行性，本方案已应用于一名参与者；相关结果在本文中展示。

我们将完整的干预方案应用于一名57岁男性，其教育水平较高（新闻学学位），九个月前曾发生右侧基底节区脑卒中，且符合本研究的所有纳入标准。

所有实施任务的干预前后结果（见表4和图8）均已展示。在干预后评估中，13项测量变量中有6项观察到定量变化，其中4项与忽略症状直接相关。

评估项目
干预前干预后
MMSE 测试2929
铃铛测试2125*
消去测试2428*
绘图测试1212
二等分测试19.953.47*
BTA 测试119
面孔识别正确数119
面孔识别错误数32*
顺背数字测试1110
倒背数字测试98
无动作干扰测试2629*
Barthel 指数测试2530*
CBS2020

表4：干预前后评估结果。 显示了干预前后神经心理学和功能评估的直接得分结果。*与基线相比，干预后评估中表现的量化改善。**数值距离0分越远，表示表现越差，忽视症状越严重。

柱状图比较干预前后认知测试得分；包括MMSE、BTA和Barthel测试结果。
图8：干预前后评估结果。 数值越高表示改善越明显，但线段平分测试除外，该测试中得分越低代表表现越好。结果以原始得分形式呈现。*干预后评估相较于基线水平在量化指标上的改善。请点击此处查看该图的放大版本。

计算了治疗前后评估结果的改善百分比。在特定的半侧空间忽略测试中观察到临床改善：铃声测试、消去测试、线段平分测试、视觉运动无关知觉测试以及巴氏指数量表。另一方面，在其他注意力任务中观察到负面变化（数字测试、简短注意力测试、面孔测试）。最后，在简易精神状态检查（MMSE）、图画复制或功能性Catherine Bergego量表（CBS）中未观察到变化（见图9）。

显示测试分数结果的条形图；认知评估方法的分析及数据比较。
图9：基线与干预后评估之间变化的百分比。 结果以百分比形式显示。正分值表示正向变化，但在线段平分测试中，负分值代表改善。*比较干预前与干预后评分时正向改善的百分比。请点击此处查看该图的放大版本。

研究操作在宽敞的房间内进行，房间配备有正确实施评估和干预措施所需的设备，并符合安全与卫生要求。

对于该患者而言，在所有治疗前和治疗后的评估阶段均未出现疲劳症状，因此各阶段均无需休息。患者认为该疗法具有趣味性和刺激性，这提高了其对治疗的依从性以及在整个过程中的主动配合程度。因此，认为该方案具有较高的可行性，我们将依照既定流程继续开展研究。

在不适感和副作用方面，该受试者未出现任何与经颅直流电刺激（tDCS）应用相关的中度或重度副作用。

讨论

偏侧空间忽略是中风后常见的认知后果，若持续存在，通常会对康复过程的有效性产生负面影响。通过在神经康复中结合非侵入性脑刺激技术，有望产生协同效应，从而提高现有治疗手段的疗效和效率40,41。因此，通过经颅直流电刺激（tDCS），我们可以增强传统干预措施的效果，与单独采用传统干预相比，实现更显著的功能恢复、更短的康复周期以及更优的功能性结局。在过去十年中，关于tDCS在神经及精神疾病中潜在应用的研究数量呈指数级增长42,43,44,45,46,47,48,49。

此外，经颅直流电刺激（tDCS）的成本较低，且设备便携，具有很高的可扩展性，可在门诊诊所和医院环境中应用，但需经过相应的专业培训50。

在实施的十三项测试中，有四项测试（铃声测试、消去测试、线段平分测试、视觉运动无关知觉测试）在治疗后表现出改善。我们观察到这些积极变化的测试与偏侧空间忽略相关的功能表现有关。另一方面，在一些与总体认知功能、注意过程和/或工作记忆相关的测试中，表现趋于稳定（MMSE、绘图、CBS）。在其他一些任务中则观察到表现有所下降（BTA、面孔识别、顺背和倒背数字）。

在功能量表方面，主要照护者报告并经巴氏指数量表评估，显示出改善的证据。同时采用了与忽视对日常生活影响直接相关的CBS功能量表，在此情况下未发现变化，与此前评估相比保持稳定。本研究发现联合治疗对某些认知领域有益，但对其他领域则未见效果。这些结果与以下观点一致：该治疗可能对特定注意领域更具益处51,52,53,54,55,56,57。一些研究表明，特定的经颅直流电刺激（tDCS）方案可诱导皮层兴奋性和活动的持久改变58。为了能够分析超过一周时间后的改善维持情况，建议在更长的时间间隔后进行再次评估53,54,55,56,57。

本研究中使用的高分辨率经颅直流电刺激（HD-tDCS）是tDCS的一种技术增强版本，它通过在阳极或阴极周围使用环形回路电极，分别更精准地增强或减弱皮层兴奋性，从而提高刺激的聚焦性59。基于这种高聚焦性以及Borckardt等人先前关于HD-tDCS耐受性和效应的研究结果60，近年来HD-tDCS的应用已逐渐增多。

建模研究表明，这种电极构型在目标电极下方产生的电场（EF）强度最高，且脑部电流流动受到4×1环形设置半径的限制，因此与传统电极放置方式相比，在选定目标区域可产生更强的电场60,61,62。返回电极有助于隔离目标区域，从而实现更集中的脑刺激，并产生比传统经颅直流电刺激（tDCS）更持久的效果63。

此外，根据一些研究，高分辨率经颅直流电刺激（HD-tDCS）具有更持久的效果。近期，临床研究开始关注这一方案。据我们所知，目前仅开展了六项关于HD-tDCS在神经系统疾病中的研究，包括三项随机对照试验、两项开放标签报告和一项病例报告（参见综述49）。

尽管对于与偏侧空间忽略相关的解剖区域尚无完全一致的结论，但在某些特定区域上似乎存在一定程度的共识。顶叶后皮层似乎是该功能障碍的关键区域64,65,66，而在该区域内，角回64,65,67,68,69,、顶内沟64,69,70、颞顶交界区69,71以及缘上回65,72,73,74尤为关键。

鉴于与传统经颅直流电刺激（tDCS）相比，高精度经颅直流电刺激（HD-tDCS）的优势在于提高刺激靶点的精确性，且基于对偏侧空间忽略症存在位置的精确定位，我们预期相较于更广泛或弥散的刺激，局灶性刺激将带来更大的益处。同时，神经学研究中最常用的配置为4×1导联布局75,76,77,78,79。在本研究中，我们采用了7×1配置，旨在进一步增强刺激的局灶性，这是首个在忽略症临床康复中应用此种导联布局的研究。因此，有必要针对此及其他临床状况开展进一步研究，以确定该HD-tDCS导联布局相较于其他HD导联或传统tDCS的优越性或有效性。

关于刺激强度，本方案采用2 mA，这与大多数经颅直流电刺激（tDCS）研究一致，无论使用何种电极蒙太奇或配置方式。在后续研究中，将相同方案与较低或较高强度进行比较，有助于明确不同刺激强度所产生的效应。

在实施本方案时，必须考虑一些有关安全性和技术故障排除的实用建议。对于每位患者，尤其是卒中患者，应充分评估安全性问题。尽管经颅直流电刺激（tDCS）在卒中患者中是安全且耐受性良好80，但患者及其家属有时仍会对此存有疑虑。因此，应在治疗前向患者及其家属提供易于理解的信息，并与他们进行充分讨论，确保其了解该操作过程，并可在任何希望终止时随时退出本方案。

另一方面，在本方案中，我们已考虑并记录了病灶的精确位置，以便比较该方案对皮质损伤（例如，右侧大脑中动脉）69和皮质下损伤（例如，基底节）81后偏侧空间忽略的治疗效果。在此背景下，根据病灶位置的异质性来评估该技术的有效性至关重要。具体而言，我们需要分析该技术在皮质损伤与皮质下损伤之间的疗效差异。

关于脑卒中阶段，在施加刺激时（急性期、亚急性期或慢性期），了解干预可能最有益的时机非常重要。在本研究中，我们采用的纳入标准是卒中后3至12个月（亚急性期）。然而，此前一项专注于卒中后运动功能的系统综述显示，慢性期存在改善效果，而急性期（症状出现后的前3天内）则未见显著改善82。未来仍需进一步研究，以探索经颅直流电刺激（tDCS）对卒中后认知障碍的益处，并明确在不同康复阶段预测其最佳疗效的相关因素。

目前关于高分辨率经颅直流电刺激（HD-tDCS）作为神经系统疾病治疗手段的研究表明，该技术具有良好的耐受性和临床疗效。然而，仍需开展更多随机对照研究，以明确每种疾病及每位患者的最优治疗参数，从而确立这种无创脑刺激技术在神经系统疾病及其他疾病中的有效性。

披露

作者无任何披露信息。

致谢

我们感谢 NeuronUp（www.neuronup.com）在本项目中的支持与无私合作。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
10 电极电缆NeuroelectricsNE017
巴氏指数N/A Mahoney, F. I., Barthel, D. W. 功能评估：Barthel指数. Md State Med J. 14, 61–65 (1965).
临摹图画分测验N/Ahttps://test-barcelona.com/es/tienda.htmlJ. Peñ卡萨诺瓦，综合探索计划ó神经心理学ógica：巴塞罗那测试修订版：TBR。巴塞罗那：Masson。
弯曲注射器NeuroelectricsNE014
电极凝胶NeuroelectricsNE016a
线段平分测试N/ASchenkenberg, T.,  布拉德福德，D. C.，  Ajax, E. T. 神经功能受损患者中的线段平分与单侧视觉忽略. 神经病学. 30 (5) 509–517 (1980).
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氯丁橡胶头套NeuroelectricsNE019-M
生理盐水NeuroelectricsNE033
Satrstim NecboxNeuroelectricsNE012
Starstim tES-EEG 系统Neuroelectrics
Teastboard 电缆NeuroelectricsNE039
测试板头部NeuroelectricsNE038
贝尔测试N/Ahttps://strokengine.ca/zh/评估工具/贝尔测试/L. Gauthier, F. Deahault 和 Y. Joanette，《铃声测试：一种用于视觉忽略的定量与定性检测方法》（第11卷）
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USB蓝牙适配器NeuroelectricsNE031
USB充电线NeuroelectricsNE043
USB 电源适配器 &和电源插头NeuroelectricsNE013 &和 NE013a、NE013b、NE013c
含手册的U盘 &和 NIC SWNeuroelectricsNE015

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随机、三盲、平行对照经颅直流电刺激治疗卒中后认知康复的临床试验
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