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方法文章

优化光神经调节技术以评估绿光发光二极管在疼痛管理中的作用

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DOI：

10.3791/67821

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2025年3月28日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Anesthesiology, College of Medicine, The University of Arizona, Tucson, 2Department of Pharmacology, College of Medicine, The University of Arizona, Tucson, 3Comprehensive Center for Pain and Addiction, College of Medicine, The University of Arizona, Tucson

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

疼痛研究的最新进展凸显了使用绿色发光二极管（GLED）进行光神经调节作为非药物治疗手段的潜力。GLED可调节疼痛通路，提供有效的镇痛效果。本文旨在标准化和优化GLED照射方案，提高不同研究之间的一致性，并推动该疗法在临床中的应用。

摘要

尽管已开展大量研究并鉴定了众多镇痛靶点，目前可用于疼痛治疗的药物疗法种类仍然有限。然而，一种潜在的范式转变可能带来一波新型非药物性疼痛治疗方法，具有显著的安全性、有效性和耐受性。其中一个颇具前景的研究方向是使用绿色发光二极管（GLED，525 nm）进行光神经调节，该方法在缓解急性和慢性疼痛方面已显示出潜力，从而推动了大量临床前和临床研究对其疗效的探索。这些研究揭示了暴露于GLED光照后，通过视网膜M视锥细胞的激活，可增强脑和脊髓内源性阿片系统的活性。研究结果表明，GLED可能通过调节下行性疼痛通路来缓解疼痛。鉴于GLED显著的治疗效应，光神经调节研究的迅速发展凸显了建立明确定义且标准化的暴露方案在临床前和临床试验中保持一致性的必要性。在临床前研究中，每日在12小时光照期中的8小时接受100 lux光照，持续至少2天后即可观察到有益效果。在临床试验中，暴露方案则根据所研究的具体病理状况进行调整。对于急性术后疼痛的调节，15分钟的光照暴露已被证明具有积极效果；而对于慢性疼痛的调节，患者被指导在家中每天使用GLED照射1至2小时，持续10周。本文详细阐述了临床前和临床研究中的实验方案，旨在提高评估光神经调节疗效的各项研究之间的可重复性和一致性。通过建立这些标准化方案，本研究旨在推动GLED光疗作为一种可行的非药物性疼痛治疗手段向临床应用转化。

引言

药物治疗，特别是阿片类药物，目前仍被广泛用于急性和慢性疼痛状况的管理1。阿片类药物使用相关副作用的频率和严重程度会显著影响疼痛管理的效果2。因此，大量接受阿片类药物治疗的患者未能实现有效的疼痛管理3。为此，疼痛科医生和患者群体 increasingly 寻求避免传统止痛药物副作用的非药物治疗方法。光神经调节作为一种有前景且安全的疗法，已在疼痛管理领域崭露头角。

光神经调节（photoneuromodulation, PNM）是一种利用发光二极管（LED）调控生物过程的非侵入性技术4。光疗早在数千年前就已出现，当时使用阳光（即日光疗法）治疗皮肤疾病5。此后，光影响生物组织的概念不断拓展，进而发展出“光神经调节”这一术语。目前，PNM 研究正在全球范围内扩展，并已在多种临床应用中显示出其有效性，包括疼痛管理6,7,8,9、改善阿尔茨海默病患者的睡眠质量10以及控制抑郁症11。

目前，越来越多的研究关注于探索光神经调节在疼痛管理中的机制及治疗潜力的临床前研究和临床试验。在这些方法中，使用525 nm波长刺激的绿色发光二极管疗法（GLED）在减轻多种类型的疼痛方面显示出良好的疗效，包括偏头痛、纤维肌痛和术后疼痛12,13,14,15,16。临床试验表明，在多项研究中，绿色光疗对偏头痛患者具有持续的益处12,17,18，可在偏头痛发作期间减轻头痛疼痛和畏光强度19，并减少偏头痛发作的频率和持续时间12。临床前研究还表明，在神经病理性疼痛的神经损伤模型中，暴露于GLED可逆转热和机械性痛觉过敏20。此外，临床前研究已探讨了GLED影响疼痛感知和感觉阈值的机制13,21,22,23,24。这些研究强调了M视锥细胞的参与，以及随后对腹外侧膝状体核（vLGN）的调节作用，从而增强投射至背缝核（DRN）的脑啡肽能神经元的活性22。其他研究也强调了延髓头端腹内侧区（RVM）的关键作用21，该区域是下行性疼痛调节的重要调控中枢。综合来看，这些发现表明GLED通过调节作用于下行性疼痛通路的视觉回路来改变疼痛感知20,25。然而，仍需进一步研究以推动其向临床应用的转化。

本文详细介绍了一种基于GLED的PNM综合方法学，旨在为实验和临床应用提供一个可重复的框架。我们阐述了GLED照射的设计与操作，概述了标准化的应用方案，并讨论了确保疗效和可重复性的关键因素。此外，我们提供了一套详细的评估上行和下行痛觉通路活性的方案，以深入探究这些通路在调控GLED诱导镇痛中的作用。通过分享这一方法，我们希望推动非药物性疼痛管理领域的研究，并促进开发更易获取、有效且安全的治疗手段。

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方案

所有动物实验程序均经亚利桑那大学机构动物护理与使用委员会批准，并符合美国国立卫生研究院关于实验动物使用指南的要求。无特定病原体级成年斯普拉格-多利大鼠（测试时体重：275–330 g）饲养于标准动物房鼠笼中（每笼3只），环境为温度可控的房间，光照周期为12小时明/暗循环，可自由摄取食物和饮水。所有行为学实验均由对处理条件设盲的实验人员进行操作。所有涉及人类的实验程序均已获得亚利桑那大学机构审查委员会（IRB）批准，批准编号为STUDY00000370。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册编号为NCT05295225。

1. 动物光照暴露方案

  1. 优化光照暴露与动物饲养准备
    1. 获取具有以下特性的可见光谱发光二极管（LED）柔性灯带：（i）绿色LED（材料清单），波长525 nm，功率8 W，电压120 V，以及一个 120° 光束角。（ii）白光LED（材料表），功率为9.6 W，电压为120 V，以及一个 120° 光束角度
    2. 使用光谱仪确保光谱的准确性（本研究中使用了亚利桑那大学BIO5研究所的生物医学设备原型制作服务）。
      注意：绿色LED的中心波长应为525 ± 10 nm（发射光最强点），半高全宽（FWHM）应小于40 nm，光强下降至最大值50%时的记录强度下降点（Record Intensity Drop）应位于500 ± 5 nm和530 ± 5 nm处。21白色LED的半高宽（FWHM）应超过90 nm。可使用多种白光光源。实验人员必须确保525 nm波长的光强较低，并具有较宽的光谱范围，覆盖多个波长21.
    3. 使用照度计（lux meter）材料表）以测量和优化光强。用黑色胶带覆盖LED灯（材料清单根据需要调整以获得理想的强度。
      注意：必须测量并验证光照强度，因为不同强度可能以不同方式影响感觉阈值（图1）。如果光强不准确，遮挡或暴露部分LED，直至达到所需光强。
    4. 将LED灯带固定在暗室中金属丝搁架的上边缘（材料清单) 以确保每个架子都配备独立的光照光源。放置定时器（材料列表每天从上午6点到下午2点，使用LED灯带照射笼子8小时。
    5. 在架子上安装透明的静态笼具，用深色帘布将架子四周完全封闭（材料清单以优化曝光并尽量减少光干扰。
    6. 使用照度计通过覆盖或 uncovering 部分 LED 来最终优化笼内光照强度（每笼中心处为 100 lux）补充图1).
  2. 基线感觉行为的获取与暴露开始
    1. 到达后，让大鼠在动物房适应1周。适应期结束后，至少用7天时间使大鼠习惯实验人员的抓取操作。
    2. 根据处理条件将动物分为三个实验组：（1）绿光照射（GLED）联合手术干预组，（2）白光照射（WLED）联合手术干预组，（3）白光照射（WLED）假手术对照组。
    3. 将大鼠置于透明聚甲基丙烯酸甲酯箱内，在金属丝网上适应环境材料清单在测试前1小时，于测试区域所在的同一房间内进行准备，建议实验人员在场。
    4. 为评估术前阈值，使用 Dixon 上下法结合 von Frey 纤维丝测定足爪缩足阈值26 左后爪材料清单从4.31号尼龙丝（19.6 mN）开始，测定基础的足爪缩回阈值。
      注意：应采用“上下法”通过测定缩足阈值来评估机械敏感性。若动物对4.31号纤维丝（19.6 mN）无反应，则使用较粗的4.56号纤维 丝（39.2 mN）进行测试（反应表现为受累足爪的缩回、抖动或舔舐，以肉眼观察记录）。若动物对4.31号纤维丝有反应，则改用较细的4.08号纤维丝（9.8 mN）。
      1. 将每根细丝垂直施加于动物后肢足底表面，此时动物置于悬空的金属丝网笼中。
      2. 根据前一次的灯丝尺寸，调整灯丝压力，可增大或减小。
      3. 根据动物后续反应为阳性或阴性，分别继续使用逐渐增粗或变细的纤维丝。
      4. 在提供的数据表上同时记录阴性和阳性反应 补充表1.
        注意：每个纤维丝应依次逐一使用。在出现第一次阳性反应后，用不同的纤维丝对同一只足部再测试4次。为确保所有动物实验结果的可靠性，实验人员必须避免将纤维丝施加在足垫上。
    5. 将大鼠置于Hargreaves装置的透明聚甲基丙烯酸甲酯箱中进行适应材料清单在测试区域同一房间内，使用 Hargreaves 法测定热敏感性基线前，先进行 1 h 的适应。
      注意：Hargreaves 实验要求大鼠保持静止数秒钟。如果大鼠在初始 1 h 适应期后仍然活动过度，应根据需要延长适应时间。确保大鼠处于安静且静止的状态，但保持清醒警觉，避免入睡。在进行 Hargreaves 实验之前材料表），设定红外光强度以建立疼痛敏感性的基线测量至关重要。目标是使回缩潜伏期在基线状态下平均约为20秒，以确保足够灵敏地检测疼痛反应的变化，例如痛觉过敏或痛觉减退。当足爪回缩时，运动探测器会同时停止刺激和计时器。为防止组织损伤，设定最长截止时间为33.5秒。
    6. 为评估术前行为学阈值，将红外激光置于动物左后足底中心下方（利用红外发射器的导向线）。
      1. 启动热刺激，测量动物因热刺激而缩回足爪所需的时间（缩爪潜伏期）。
        注意：如果平均缩足潜伏期不接近20秒，应调整刺激强度并重复测试，直至确定所需的平均值。随后在实验的其余部分保持该刺激强度不变。本研究中采用的刺激强度为30（50 W）。若需重复测试，同一动物每次测试之间应间隔5分钟。
      2. 在提供的数据表上记录回缩潜伏期 补充表格 2.
        注意：为避免影响热刺激的温度，在实验过程中应及时清理任何尿液。
    7. 在获取基线感觉行为数据后，将动物饲养于静止笼具中，在持续光照条件下（每天8小时，从上午6点至下午2点）进行饲养，期间自由获取食物和水，持续4天，之后进行手术。
  3. 疼痛模型的建立及术后感觉阈值的评估
    1. 在第4天下午2点结束暴露后，按照Brennan模型对左侧后肢足爪进行切口手术，以诱导术后疼痛27,28.
    2. 在第5天继续暴露。第5天下午2点暴露结束后，按照之前所述方法进行von Frey和Hargreaves实验，以评估术后1天的热觉和机械性痛觉过敏。
    3. 在第6天继续暴露。第6天下午2点暴露结束后，按照前述方法进行von Frey和Hargreaves试验，以评估术后2天的热痛和机械性痛觉过敏。
      注意：如果动物达到机构动物护理与使用委员会规定的终点标准，则应将其排除在研究之外。
    4. 在完成行为学测试后，按照机构动物护理和使用委员会（Institutional Animal Care and Use Committee）规定的方案对动物实施安乐死。
  4. 动物数据分析
    1. 将机械性撤退反应的模式输入至Allodynia软件（National Instruments，LabView 2015）以评估机械感觉阈值29.
      注意：该软件采用 Chaplan 等人所述的非参数 Dixon 方法。30.
    2. 在电子表格中记录回缩潜伏期，用于后续对热性异常性疼痛进行统计分析。
    3. 生成一幅图表，显示平均敏感度（阈值或潜伏期）随时间变化的函数关系。

2. 人类光照暴露方案

  1. 设置用于人体受试者评估的光照房间
    1. 首先准备光照房间，确保其完全排除任何外部光源，以消除潜在干扰。
      注意：此步骤对于隔离LED灯光的影响至关重要。
    2. 将LED灯放置在距离受试者座椅3-6英尺的位置。
      注意：该距离范围基于既往临床试验，以确保光照强度一致且暴露有效。
    3. 安装2米长的LED灯带，并使用照度计（材料表和补充图2）确保所需光照强度范围为90-100勒克斯（lux）。
    4. 通过调整灯带位置或遮盖部分LED灯珠，优化光照强度，确保受试者就座区域主要位置接收到90-100勒克斯的光照。
  2. 机械性时间总和评估的熟悉步骤
    1. 在进行任何评估之前，应先彻底洗手，随后佩戴手套，以确保手部卫生。
    2. 清洁并消毒已校准的von Frey细丝（6.65 mN，相当于300克力），以确保在评估机械敏感性前的无菌状态。
    3. 请求允许暴露受试者的斜方肌，以便进行后续评估。
    4. 告知受试者，von Frey细丝将施加于非优势侧斜方肌，直至细丝弯曲。
    5. 指导受试者在操作者说出“现在”后，立即根据0到10的评分标准对疼痛程度进行评分，其中0表示无疼痛，10表示可想象的最剧烈疼痛。
      注意：确保受试者在操作者说出“现在”时能迅速且准确地作出反应。
    6. 在非优势侧斜方肌的三个不同点（各相距1英寸）分别施加细丝3次，每次施加之间间隔5秒。
    7. 告知受试者，von Frey细丝将在同一位置以每秒1次的频率连续施加10次，并要求其对最后一次施加的疼痛进行评分。
      注意：所有10次施加均应使用斜方肌上的同一位置。
    8. 通过在非优势侧斜方肌上连续10次施加细丝，测量时间总和效应，并要求受试者在刺激结束后对疼痛进行评分。
  3. 机械性时间总和测试
    1. 完成熟悉步骤后，给予3分钟休息时间，并告知受试者将对优势侧斜方肌施加von Frey细丝。
    2. 清洁并消毒已校准的von Frey细丝。
    3. 指导受试者在操作者说出“现在”后，立即对疼痛进行0到10分的评分。
    4. 在优势侧斜方肌的三个不同点（各相距1英寸）分别施加细丝3次，每次施加之间间隔5秒。将受试者反应记录在记录表中（补充表3）。
    5. 告知受试者，von Frey细丝将在同一位置以每秒1次的频率连续施加10次，并要求其对最后一次施加的疼痛进行评分。
    6. 通过在优势侧斜方肌上连续10次施加细丝，测量时间总和效应。将受试者反应记录在记录表中（补充表3）。
    7. 重复该过程两次，每次间隔3分钟，并将受试者反应记录在记录表中（补充表3）。
  4. 条件性疼痛调节评估的熟悉步骤
    1. 准备12 °C的冷水浴（补充图3）。
      注意：测试前使用温度计（材料表）验证水温。测试期间如需调整温度，应备有额外冰块。
    2. 清洁并消毒痛觉测量仪（algometer）。
    3. 使用Medoc软件进行CPM评估（材料表）。
    4. 选择AlgoMed选项（补充图4）。在主屏幕上找到并点击“Algometer Device”以激活设备。
    5. 从列表中选择正确的受试者，并选择测试程序。
    6. 选择设备施加部位。在此熟悉步骤中，从身体示意图中选择非优势侧斜方肌（补充图5）。
      注意：点击进入测试后，将进入测试界面。在施加任何压力之前，软件将要求执行一次预测试，此时设备尚未施加压力。每次启动新测试时，均需完成此预测试。
    7. 开始测试并设置5秒倒计时。
    8. 告知受试者，该设备用于测量施加的压力，并将用于对非优势侧斜方肌施加压力。要求受试者在开始感到任何疼痛时立即说“停止”。
    9. 点击开始。系统将在开始施加设备前强制等待5秒。
    10. 以30 kPa/s的速率逐渐增加压力，将痛觉测量仪施加于斜方肌（补充图6）。
    11. 将受试者反应记录在记录表中（补充表3）。
      注意：本研究中施加的最大压力为650 kPa。本研究专门评估疼痛起始点，而非疼痛耐受性。
    12. 告知受试者，他们将在评估中使用冰水浴。
    13. 使用温度计（材料表）检查水温，确保约为12 °C。设置10秒计时器。
    14. 指导受试者将优势手浸入水中至手腕处，确保手部放松且手指分开。
    15. 在操作者说出“现在”后，要求受试者在10秒结束时根据0到10的评分标准对疼痛进行评分。
    16. 在10秒结束时询问疼痛评分，并将受试者反应记录在记录表中（补充表3）。
  5. 条件性疼痛调节测试
    1. 使用温度计（材料表）检查水温。
    2. 清洁并消毒痛觉测量仪。
    3. 经过3分钟休息后，开始条件性疼痛调节（CPM）评估，请求允许暴露优势侧斜方肌以进行后续评估。
    4. 要求受试者在开始感到任何疼痛时立即说“停止”。在软件中点击“开始”。
    5. 以30 kPa/s的速率逐渐增加压力，将痛觉测量仪施加于斜方肌，并将受试者反应记录在记录表中（补充表3）。
    6. 在优势侧斜方肌的不同部位再重复施加2次，每次间隔3分钟。
    7. 每次施加前，确保痛觉测量仪已彻底清洁和消毒，以防止因受试者皮肤油脂积聚导致设备滑动。
    8. 将受试者反应记录在记录表中（补充表3）。在进入条件刺激测试前等待5分钟。
    9. 点击“开始”。系统将在开始施加设备前强制等待5秒。
    10. 清洁并消毒痛觉测量仪。
    11. 指导受试者将非优势手浸入冰水浴中至手腕处。
    12. 以30 kPa/s的速率逐渐增加压力，将痛觉测量仪施加于斜方肌，并将受试者反应记录在记录表中（补充表3）。
    13. 在斜方肌的不同部位再重复施加2次，每次间隔5分钟。
      注意：若在初步筛查后发现先前未知的医学状况，尤其是可能干扰研究的状况，应立即终止研究。
    14. 在获取基线（暴露前）数值后，开始对受试者施加其指定的光照条件。
    15. 指导志愿者避免直视光源。
      注意：相反，应让他们像对待家中任何环境光源一样，让光线进入其周边视野（补充图7）。
    16. 对受试者进行1.5小时的LED光照暴露。
      注意：对于长期光照治疗，受试者可在家中自行完成暴露，最长持续10周。可使用问卷（如纤维肌痛影响问卷（FIQ）、头痛影响测试（HIT-6）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和EQ-5D-5L（用于评估整体健康状况））以及疼痛问卷，以监测治疗的长期效果。
    17. 在暴露期间，鼓励志愿者参与无需额外光源的活动，例如阅读或书写。
      注意：4-100勒克斯的光照强度已足够提供照明。
    18. 在暴露期间不建议受试者睡觉，以确保完全遵守实验方案。
    19. 光照治疗结束后，重复进行基线阶段完成的所有测量。
  6. 人体数据的分析
    1. 对于机械性时间总和，计算3次基线测量值的平均值以及3次重复刺激测量值的平均值。
    2. 通过将重复刺激后的平均疼痛评分除以基线平均疼痛评分，再乘以100，计算机械性时间总和的百分比，以百分比形式表示。
      注意：若百分比大于100%，表明重复刺激后疼痛感知增强，提示存在时间总和效应。
    3. 对于机械性条件性疼痛调节（CPM），计算在无条件刺激（无冷水浴）期间获得的最后2个基线疼痛阈值（单位：kPa）的平均值。
    4. 计算在条件刺激期间最后2个疼痛阈值（单位：kPa）的平均值。
    5. 使用以下公式计算CPM：
      实验心理学研究中条件性刺激疼痛阈值的CPM计算公式。
      注意：CPM值为0表示疼痛感知无变化，负值表示在条件刺激期间疼痛感觉受到抑制，正值表示在条件刺激期间疼痛感觉被增强。
    6. 评估光照暴露前后时间总和和CPM的变化，以分析该疗法分别对上行和下行疼痛通路活动的影响。

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结果

绿光照射以剂量依赖性方式增加足爪回缩潜伏期
图1A 显示，在7天的照射期内，与对照组相比， naïve 大鼠模型暴露于不同强度的绿光发光二极管（GLED）（4、50、100 和 200 lux）后，足爪回缩潜伏期显著延长，表明 GLED 具有抗伤害感受作用。各组在光照前的基础潜伏期具有可比性。从第1天开始，接受 GLED 处理的各组与白光发光二极管（WLED）对照组相比，回缩潜伏期开始逐步延长，至第4天差异达到统计学显著水平（p < 0.04）。回缩潜伏期的延长与 GLED 照射强度呈正相关，其中最高强度（200 lux）产生的抗伤害感受效应最强，而较低强度（4 lux）仍表现出明显效应，但与对照组相比无统计学显著性。

GLED 的镇痛效应具有强度依赖性
图 1B

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讨论

近期研究已探讨了绿光（GLED）镇痛作用的潜在机制13,21,22,23,24。然而，仍需进一步标准化实验方法，以促进其向临床实践的转化。在临床前模型中观察到的剂量依赖性抗伤害效应，凸显了优化照射参数以最大化治疗效果的重要性。但这些在啮齿类动物模型中观察到的效应仍需在临床环境中加以验证。为了研究GLED在人体中的作用，评估时间总和（TS）和条件性疼痛调节（CPM）可使研究人员分别分析上行性和下行性疼痛通路的活动。CPM基于“对抗性刺激”现象，即对身体某一部位施加有害刺激可通过激活下行抑制系统，抑制另一部位的疼痛31。TS则是指在频繁且以相同强度施加一系列有害刺激后，疼痛感知逐渐增强的现象，用于评估上行性疼痛易化通路32。...

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披露

Ibrahim 博士已向亚利桑那大学披露其在 Luxxon Therapeutics 的外部利益。亚利桑那大学正根据其政策对该利益可能产生的利益冲突进行管理。其他所有作者均无任何需要申报的利益冲突。本论文的作者均未以任何形式获得报酬、补偿或酬金。作者与本研究相关的任何供应商或制药公司均无隶属关系。本研究、论文或摘要均未曾在其他场合发表，也未向其他期刊投稿或正在考虑发表。

致谢

本研究由亚利桑那大学疼痛与成瘾综合中心（M.M.I.，L.F.M.）、亚利桑那大学麻醉学系（L.F.M.）以及亚利桑那大学图森医学院医学科学家培训项目（MSTP）资助。

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材料

本文使用的材料清单
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AC 5050 SMD LED 灯带绳状灯条照明 LED Supply CoLS-AC50-WHhttps://www.ledsupply.com/led-strips/ac-power-5050-led-strips 所有暴露室用白色灯带照明 120V AC，60Hz
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计算机化压力痛觉测量仪Medoc 先进医疗系统ID 00186https://www.medoc-web.com/algomed
数字照度计Edmund Optics52270https://www.edmundoptics.com/
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触觉测试感觉评估器（von Frey纤维丝） 中国台湾北部海岸医疗与康复产品NC12775-20https://www.ncmedical.com/products/touch-test-sensory-evaluators_1278.html
TRINITY EcoStorage 5层，48 x 24 x 72，商用金属丝层架 Trinity952471https://trinityii.com/ecostorage-5-tier-48x24x72-wire-shelving-nsf-with-wheels-chrome/

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