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在缺乏导航设备的情况下定位经颅磁刺激的功能特异性靶点

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DOI：

10.3791/67888

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2025年5月23日

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1Chengdu Sport University, 2University of Electronic Science and Technology of China

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本文介绍了在缺乏导航设备的情况下，如何定位重复经颅磁刺激干预或治疗的功能特异性靶点。

摘要

重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性技术，可调节大脑中的神经活动。研究表明，rTMS能够调控神经可塑性，促进神经网络重组，并已广泛应用于中风等神经精神疾病。尽管一些研究提示rTMS可能有助于中风康复，但其疗效仍不确定，可能与传统手部运动热点定位方法的局限性有关。

手部运动热点通过运动诱发电位（MEPs）确定，MEPs 反映皮质脊髓束或锥体束的传导性，代表非自主运动。相比之下，功能磁共振成像（fMRI）在运动任务中激活的脑区可定义功能特异性靶点，这些靶点涉及感知和运动执行，代表自主运动。基于此，我们提出功能特异性靶点的概念——即通过脑成像技术识别出的、针对特定功能的靶点。功能特异性靶点与运动认知相关脑区之间表现出更强且更广泛的功能连接，可能比热点产生更有效的调控作用。

在之前的研究中，我们探索并验证了功能特异性靶点的调节作用。然而，缺乏导航设备的机构无法利用这些功能特异性靶点。因此，我们开发了一种无需导航设备的定位方法，专门用于定义和定位卒中后同侧半球的重复经颅磁刺激（rTMS）靶点，以解决缺乏导航设备的机构在应用功能特异性靶向rTMS时所面临的挑战。

引言

重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性的神经调控技术，能够调节大脑活动，已广泛应用于神经精神疾病的治疗，例如中风患者手部运动功能障碍的康复。一些研究表明，rTMS对中风后遗症具有治疗作用1,2,3，但其疗效仍不明确。造成这种不确定性的关键原因之一是难以确定精确的刺激靶点。针对运动功能的TMS研究通常依赖国际10-20脑电图系统进行定位，以C3/C4作为刺激靶点，或采用个体化靶点，例如手部运动热点。然而，这些方法无法准确确定受TMS影响的皮层区域。基于功能磁共振成像（fMRI）引导的靶向rTMS已广泛应用于抑郁症的治疗。

我们之前的研究还探讨了通过刺激辅助运动区治疗抽动秽语综合征的应用4，但尚未将其应用于初级运动皮层（M1）。对于重复经颅磁刺激（rTMS），M1与其他脑区不同，因其包含手部运动热点。经颅磁刺激（TMS）诱发的肌肉收缩代表不自主运动，反映通过皮质脊髓束或锥体束的自上而下传导。相比之下，在手指敲击任务中由功能性磁共振成像（fMRI）定义的激活峰值体素在功能上更紧密地连接到参与运动认知的脑区，代表自主运动5。因此，在治疗运动障碍时，将fMRI定义的任务相关"激活"作为功能特异性靶点，可能有助于提高治疗效果5,6。在我们之前的研究中，我们利用fMRI比较了视觉引导任务与自我启动任务的脑激活模式，并确定自我启动任务更符合主动康复训练的要求6。我们通过对原始研究中部分数据的重新分析验证了这一发现（图1）。

精确定位特定脑功能区域需要精确的导航工具。然而，现有系统不仅操作繁琐、功能有限，而且头戴式校准装置在操作过程中常常无法保持稳定，容易发生移位，且价格昂贵——有时高达一百万人民币（CNY），约合十四万美元（USD）。根据精准医学影像引导经颅磁刺激治疗联盟（PRECISE）对其成员单位使用情况的调查，这些缺陷导致尽管导航技术具有潜在优势，但在中国的经颅磁刺激（TMS）研究和临床实践中，其使用率仍不足5%。然而更为重要的是，这些系统仅关注"定位"刺激位点，却未解决关键问题——"定义"靶点，即选择最合适的刺激区域。鉴于高昂的成本、复杂的操作以及耗时的需求，这些设备至今尚未实现广泛的临床应用。

为解决在无导航设备条件下使用功能特异性靶点的难题，我们探索了非导航式靶向重复经颅磁刺激（rTMS）的方法。通过功能性磁共振成像（fMRI），我们识别了运动皮层中的功能特异性靶点，并将其投影至头皮表面，从而在无需导航设备的情况下实现靶点的定义与定位7。尽管非导航式rTMS无法在整个过程中提供实时监测，但在缺乏导航设备的临床条件下，该方法可有效提升靶点定位的精确性。本文详细阐述了研究的整体设计原理，并概述了完整的实验流程，重点比较了在导航与非导航条件下，功能特异性靶点对脑功能影响的差异。为验证功能特异性靶向rTMS的可行性，本研究仅纳入了健康个体。

方案

本研究已获得成都体育学院伦理委员会的批准，所有参与者均签署了书面知情同意书（图2）。本方案描述了非导航与导航功能特异性靶向重复经颅磁刺激（rTMS）的对比方法。

1. 受试者招募

  1. 招募10名健康的右利手成年参与者（年龄22至29岁，其中女性5名，男性5名；平均年龄24 ± 2岁）。因头部运动在平移方向超过2.5 mm或旋转方向超过2.5°而排除1名参与者。最终在统计分析中纳入9名参与者。
    1. 纳入标准
      1. 招募年龄在18至30岁之间、右利手、通过MRI和经颅磁刺激（TMS）安全筛查、且无癫痫或其他神经系统或精神疾病史的参与者。
      2. 确保参与者满足其他标准，例如无MRI扫描禁忌症、无脑损伤或严重心脏病史，并且当前未服用抗癫痫药物或抗凝药物。
      3. 招募无意识障碍、体内无金属物体（如起搏器、金属牙科植入物或宫内节育器）、无严重幽闭恐惧症或妊娠、视力正常或矫正至正常的参与者。
  2. 实验后数据排除标准
    1. 排除无法完成实验的参与者的数据，或其在fMRI扫描期间头部运动在平移方向超过2.5 mm或旋转方向超过2.5°的参与者的数据。
  3. 实验前参与者指导
    1. 确保所有参与者均已签署知情同意书，该同意书应说明研究目的、实验流程以及可能的副作用和风险。
    2. 对参与者进行安全筛查。
    3. 向参与者解释实验流程和注意事项，以确保实验顺利进行。
    4. 建议参与者在实验前避免饮酒、饮用咖啡或进行剧烈运动。
    5. 提醒参与者保证充足睡眠，避免熬夜。

2. fMRI 数据采集

注意：所有参与者均在中国电子科技大学清水河校区磁共振脑成像中心接受磁共振成像扫描，使用3T GE MR750扫描仪。每次扫描包括一幅T1加权结构像、8分钟静息态功能磁共振成像（RS-fMRI）以及4分钟任务态功能磁共振成像（Task-fMRI）。参与者将接受两次重复经颅磁刺激（rTMS）干预，一次在导航引导下进行，另一次无导航引导，两次干预间隔1周，以消除残留效应。每次干预前后均需进行磁共振扫描，共计四次扫描。

注意：在不同参与者之间平衡导航与非导航条件的顺序。

  1. 扫描流程
    1. 进入MRI室前，为受试者佩戴耳塞以降低噪音，并确保移除所有金属物品。
    2. 向受试者解释其在扫描过程中需要执行的任务。
    3. 确保受试者仰卧于扫描床，使用泡沫垫固定头部，以最大限度减少头部运动。
    4. 在静息态功能磁共振成像（RS-fMRI）扫描期间，指导受试者闭眼，避免有意识地思考，并保持清醒以防入睡。
    5. 手动将图像导出至指定的网络驱动器或外部存储设备。
  2. 扫描参数
    1. 采用以下静息态功能磁共振成像（RS-fMRI）扫描参数：重复时间（TR）= 2,000 ms，回波时间（TE）= 30 ms，翻转角（FA）= 90°，视野（FOV）= 220 mm × 220 mm，矩阵 = 64 × 64，层厚/层间距 = 3.4 mm/0 mm，共采集41层，覆盖全脑，采集240个时间点。
    2. 采用以下T1加权结构像扫描参数：扰相梯度回波（SPGR）序列，矢状位扫描，TR/TE = 8.2 ms/2.98 ms，FA = 8°，FOV = 256 mm × 256 mm，矩阵 = 256 × 256，层厚/层间距 = 1 mm/0 mm，共166层，覆盖全脑。
    3. 任务态功能磁共振成像（task-fMRI）扫描参数与静息态功能磁共振成像（RS-fMRI）相同，仅采集120个时间点。
  3. 任务执行细节
    1. 让受试者手掌朝上，并握住按钮盒。
    2. 在受试者头部与线圈之间放置毛巾，以稳定头部并减少运动。
    3. 区组设计，自我发起任务（4分钟）：当屏幕上出现"+"图像时，要求受试者休息；当屏幕上出现时钟图像时，指示受试者用自己的节奏每隔2秒用右手拇指按一次按钮（补充图S1）。

3. 静息运动阈值（RMT）测量

注意：使用连接至 Magstim Super Rapid2 刺激器的 70 mm 八字形线圈，通过单脉冲刺激测量静息运动阈值（RMT），并利用表面肌电图（EMG）记录右侧拇短展肌（APB）肌肉的运动诱发电位（MEP）幅度。

  1. 测试前移除所有金属物品，以避免干扰并确保安全。
  2. 让受试者坐在椅子上并完全放松。
  3. 使用去角质磨砂膏和75%酒精清洁受试者的手部。
  4. 将银/氯化银（Ag/AgCl）表面电极放置在肌肉肌腹上。
  5. 将参考电极置于掌指关节处，确保电极间距离在20 mm至30 mm之间。
    注意：相关参数：使用直径为9 mm的电极进行测量。来自APB肌肉的肌电（EMG）信号被放大1,000倍，通过20 Hz至2.5 kHz的带通滤波器滤波，然后通过微数字接口以5 kHz的采样率进行数字化。数据随后存储在计算机中并在屏幕上显示。
  6. 加载个体的T1结构像。将线圈置于对侧初级运动区，具体位于中央沟的"膝部"，也称为"手结区"，该区域代表初级运动皮层中的手部区域。
    注意：通过视觉观察和肌电监测确认肌肉处于放松状态。
  7. 以0.5 cm为步长，在"手结区"周围移动线圈。
  8. 将线圈手柄置于与正中矢状面成45°角的位置，以测量运动诱发电位（MEP）。
  9. 从低于阈值的刺激强度开始，每次增加最大刺激输出的5%。当MEP的峰峰值幅度超过50 µV时，逐步将刺激强度每次降低最大输出的1%。
  10. 记录在10次连续单脉冲刺激中，至少引出5次幅度大于或等于50 µV的MEP所需的最小刺激强度，作为静息运动阈值（RMT），并将该位置确定为热点。若在六次刺激后仍无法确定热点，则将线圈移至下一个位置。

4. 个体化功能特异性靶向rTMS

  1. 定义个体化的功能特异性靶点。
    1. 打开预处理软件后，点击 DPARSF 5.4，然后选择 DPARSF 高级版 使用所示的特定参数对任务态数据进行预处理 补充文件 1进行切片时间校正和头动校正。将功能图像与结构图像配准，并采用半高全宽（FWHM）为6 mm的空间平滑处理。
      注意：根据仪器型号或扫描任务调整具体参数。
    2. 打开 SPM12 并点击 共注册估计. 对于 参考图像，选择名为 "sub*crop_1.nii" 来自 T1Img 文件夹。对于 源图像，选择 "mean*.nii" 来自 RealignParameter 文件夹的文件。对于 其他图像，选择 "ra*.nii" 来自 FunImgAR 文件夹的文件
      注意：使用在运动校正和层时间校正后生成的功能像文件作为输入 "其他图像"根据研究目的，可选择其他文件。
    3. 点击 片段 | 体积 并选择名为 "sub*crop_1.nii" 来自 T1Img 文件夹。对于 形变场，选择 反向 + 正向，然后点击 运行重复此过程以分割 "sub*.nii" 来自 T1Img 文件夹的文件
      注意：片段 "sub*crop_1.nii" 用于计算个体任务激活点。片段 "sub*.nii" 将标准空间掩膜转换至个体空间。
    4. 点击 平滑，选择 "ra*.nii" 来自 FunImgAR 文件夹的文件 图像转平滑 选项，并输入 6 6 6 在 FWHM 领域
    5. 进行一级分析以获得个体激活图，并将激活的峰值体素确定为刺激靶点。包括以下三个步骤：
      1. 创建一个名为的新文件夹 "个体活动" 并点击 指定一级. 在 目录 领域，选择 "个体活动" 文件夹，单击 设计单位，选择 扫描，然后输入 2 对于 扫描间隔时间. 在 数据 & 设计 切片，选择 "sra*.nii" 文件位于以下目录 扫描；在 条件 切片，设定 名称 至 轻敲 （自定义名称），输入 0 30 60 90 对于 起始，并设置 持续时间 到 15. 点击 多个回归变量 并选择 "rp_a*.txt" 文件来自 重新对齐参数.
        注意：填写以下内容 起始 和 持续时间 根据实际实验设计提供信息。
      2. 估计：在 "选择 SPM.mat"，选择 "SPM.mat" 文件来自 "个体活动" 文件夹并生成个体任务激活图， "spmT_0001".
      3. 点击 结果，选择 "SPM.mat" 文件来自 "个体活动" 文件夹，检查 t-检验对比，然后点击 定义新对比度. 输入自定义 名称 在名称字段中输入 1 0 在 对比 领域，点击 提交 | 确定 | 完成。在 应用遮蔽，选择 无；在……之下 p值校正以进行控制，选择 无，其值为 0.001；设置 & 延伸阈值 值 0.
    6. 点击 标准化（写入）| 数据在 形变场，选择 "iy_Crop_1" 来自 T1Img 文件夹的文件。对于 图像转文字，选择 M1 脑区掩模输入各个边界框和体素的尺寸。
      注意：根据数据的具体特征输入边界框和体素大小。
    7. 点击 共配准（重切片），然后选择 spmT_0001 来自 "个体活动" 文件夹用于 图像定义空间。对于 图像重切片，选择 "w*.nii" 步骤 4.1.6 中生成的文件
    8. 计算个体任务激活峰值：在 MATLAB 中运行 阳性分选 代码。对于 输入名称1，选择路径 "rw*.nii" 第4.1.7步生成的文件；用于 InputName2，选择路径 "spmT_0001" 文件来自 "个体活动" 文件夹；用于 InputName3选择输出文件夹路径。在排序后的结果中，第一个X坐标为负值（左半球）的点即为个体任务激活峰值；记录该点的坐标。
  2. 定位个体化的功能特异性靶点（导航引导）。
    1. 根据受试者的静息运动阈值（RMT）确定刺激器的输出强度。
    2. 使用无框架立体定向光学追踪神经导航系统，受试者取舒适坐位，并佩戴头戴式校准器。
    3. 点击 解剖学的 选项：将受试者的T1加权结构像导入导航系统，用于头部建模。
    4. 点击 重建 选项：在图像上重建皮肤。
    5. 点击 标志物 选项：使用 定位器 用于在头部标记四个解剖标志点（鼻根点、鼻尖点及双侧耳前点）的工具。
    6. 点击 目标 选项：识别并确定脑区内的目标轨迹。在受试者的个体影像上定位刺激靶点。定位后，移动靶点使其与十字线对齐。完成经颅磁刺激（TMS）定位。
      注意：使线圈与头皮相切，并将刺激焦点与靶点对齐。
  3. 定位个体化的功能特异性靶点（非导航）。
    注意：所有用于头皮定位的代码均在以下提供 补充文件 2.
    1. 使用 SPM12 对蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）标准脑模板（mni_icbm152_t1_tal_nlin_asym_09c.nii，位于 DPABI 的 Templates 文件夹中）进行分割，以获得标准头皮掩模。具体步骤如下：
      1. 打开 SPM12，点击 fMRI，然后选择 片段 从弹出菜单中。在 参数 界面，单击 体积 按钮，从标准脑模板文件（例如 MNI 脑模板）中选择 体积 选项，然后单击 形变场 选择 反向 + 正向.
      2. 勾勒标准头皮的内侧和外侧边缘：在 MATLAB 中运行以下代码 边缘在弹出窗口中，选择 c5.nii 图像，点击 完成，并生成 "c5_edges.nii" 文件。
      3. 勾勒标准头皮的最外层边缘图像：在 MATLAB 中运行 外边缘 代码。在弹出界面中，选择 c5_edges.nii 文件并点击 完成 以生成 "c5_外边缘.nii" 代表标准空间中头皮边界的文件。
    2. 使用 SPM12 将标准头皮边缘转换回个体空间。在 菜单 界面，点击 标准化（写入），然后，在 参数 界面，点击 数据在 形变场，选择 iy_sub*.nii 来自 T1Img 文件夹的文件。选择 c5_外边缘.nii 用于 用于书写的图像，输入各个边界框和体素的大小。
    3. 将皮层坐标转换为头皮坐标：打开 TransCortex2Scalp 在 MATLAB 中输入代码并执行第一行。在弹出的界面中，输入各个任务激活点的坐标，并选择 wc5_外边缘.nii 记录头皮坐标。
    4. 打开 DPABI_Viewer，点击 底层，选择个体的T1结构像。定位并记录四个标志点的坐标：左、右耳廓顶点、鼻根点和枕外隆凸。
    5. 定义头皮来源：打开 交集 在 MATLAB 编辑器中输入四个标志点在其指定位置的坐标。运行代码以计算左耳尖与右耳尖连线同鼻根点与枕外隆凸连线的交点坐标，然后记录该坐标。
    6. 沿Z轴将交点移动至头皮：打开 起源 在 MATLAB 中编写代码。输入交点坐标于 定义点 H 编辑器中的位置。运行代码，然后选择 wc5_outer_edge.nii 在弹出窗口中选择文件以获取头皮原点坐标 O.
      1. 连接两耳尖以确定X轴，连接鼻根与枕外隆凸以确定Y轴。同时垂直于X轴和Y轴的轴线为Z轴。由X轴和Y轴构成的二维平面称为XY平面。
    7. 计算从头皮原点的实际距离 O 每个点：运行 距离 代码，选择 wc5_外边缘 弹出界面中选择文件，并在 指令 窗口中，按照提示输入头皮原点、头皮目标点以及四个标志点。
      注意： "每个点" 指步骤4.3.4中的四个头皮标志点与头皮目标点。该代码一次仅能计算一个点与另一个点之间的弧线距离。若要计算其他点对之间的距离，需重新运行代码。
    8. 计算头皮目标点与头皮原点连线在XY平面内与X轴之间的夹角：打开代码 计算X轴角度 并运行第一行。在 指令 窗口中，根据提示输入头皮原点和刺激靶点的坐标。
    9. 使用靶向标尺（如下图所示） 图3）以固定相应软尺的位置，该位置基于前几步计算出的距离和角度确定。使用可擦写记号笔在头皮上做标记。完成头皮刺激靶点的定位。图4).
  4. rTMS
    1. 选择重复模式以设置刺激参数，包括刺激强度、频率（10 Hz）、持续时间（3 s）、每串刺激脉冲数（30个脉冲）、等待时间（12 s）、刺激串数（60串）以及每日总刺激脉冲数（1,800个脉冲）。
    2. 保存会话并按下 运行 按钮以启动刺激。
      注意：刺激强度根据受试者的静息运动阈值（RMT）设定，本研究中设定为100% RMT。
    3. 刺激结束后半小时内，让参与者接受另一次MRI扫描，扫描序列与刺激前使用的相同。

5. rTMS 调控效应检测（MRI 数据处理与分析）

注意：使用预处理软件对静息态功能磁共振成像（RS-fMRI）数据进行预处理，包括以下具体步骤：

  1. 移除前10个时间点，以达到信号平衡，并使受试者适应扫描仪噪声。
  2. 校正切片间的采集时间延迟。
  3. 进行头动校正。
    注意：可根据具体研究需求设定不同的头动限制阈值。
  4. 使用EPI模板将功能图像标准化至MNI空间。
  5. 回归去除干扰信号，包括来自白质、脑脊液以及六个头动参数的信号。
  6. 去除线性趋势。
  7. 应用带通滤波（0.01–0.1 Hz）。
  8. 使用高斯核进行空间平滑处理，全宽半高（FWHM）为6 mm。
  9. 预处理后计算脑活动指标，包括低频波动振幅（ALFF）和功能连接（FC）。分别在导航与非导航条件下，计算rTMS治疗前与治疗后局部脑活动指标（ALFF和FC）的差异，并对差异图进行配对t检验（GRF校正，体素水平 p < 0.001，簇水平 p < 0.05）。

结果

成对的 t-检验和双因素方差分析结果表明，在导航与非导航条件下，rTMS干预前后ALFF或FC的变化均无显著差异（GRF校正，体素水平p < 0.001，簇水平p < 0.05） < 0.001，簇 p < 0.05）。导航与非导航条件之间未观察到显著差异。该结果符合我们的预期，表明我们的非导航方法相较于导航方法并无显著劣势。为避免对无显著差异的结论做出缺乏支持的断言，我们提供了单样本 t两种rTMS条件的检验图（未校正，体素水平p值） < 0.05) (图5）。这些结果在经过任何类型的多重比较校正（如FDR或GRF校正）后均不再显著。为评估非导航与导航方法所诱导的脑功能变化的等效性，采用Cohen's d进行功效分析。结果显示，ALFF的Cohen's d值为0.22，FC的Cohen's d值为0.56。

功能连接图；fMRI激活；自我启动与视觉引导任务；T值图
图1：配对t检验结果。（A）基于激活与基于APB热点的功能连接差异（GRF校正，单个体素 p < 0.001，簇水平 p < 0.05）。（B）25名参与者在自我启动与视觉引导手指敲击任务之间的脑激活差异（FDR校正，q < 0.05）。（C）35名参与者在自我启动与视觉引导状态下基于激活的功能连接差异（GRF校正，单个体素 p < 0.001，簇水平 p < 0.05）。图1A改编自Wang等（2020）5；图1B、C通过提取Wang等（2023）6中不同数据子集制得。缩写：APB = Abductor Pollicis Brevis；GRF = Gaussian Random Field；FDR = False Discovery Rate。请点击此处查看该图的放大版本。

显示 MRI、EMG、rTMS 和 fMRI 数据分析步骤的神经科学研究流程图。
图 2：实验设计流程图。 请点击此处查看此图的放大版本。

用于数学测量概念的角度、圆形、量角器和尺子的几何示意图。
图3：定位尺的示意图。（A）定位尺的前视图。1. 手柄；2. 头皮锚定点（即XY平面上的头皮原点）；3. 刚性测量尺（丙烯酸材料）；4. 可旋转且柔性的测量尺（硅胶材料）。（B）头皮锚定点的放大视图（即A中2的放大图）。（C）柔性测量尺的放大视图（即A中3和4的放大图）。请点击此处查看此图的放大版本。

脑区定位过程；激活峰值体素的欧氏距离示意图；神经科学实验设置。
图 4：功能特异性皮层靶点向功能特异性头皮靶点的转换。 红点表示功能特异性的皮层靶点，绿点表示功能特异性的头皮靶点，蓝点表示头皮上二维坐标系的原点。请点击此处查看该图的放大版本。

fMRI 脑部 t 检验图谱，rTMS 条件，FC 与 ALFF 分析，非导航与导航结果。
图 5：单样本 t 检验结果。（A）非导航式 rTMS 对脑功能的调节效应（p < 0.05，未经校正）。（B）导航式 rTMS 对脑功能的调节效应（p < 0.05，未经校正）。缩写：FC = 功能连接性；ALFF = 低频波动振幅；rTMS = 重复经颅磁刺激。请点击此处查看该图的放大版本。

补充文件1：协议第4.1.1节中提到的DPARSF高级版所使用的参数。 请点击此处下载该文件。

补充文件 2：包含本研究中使用的 MATLAB 代码的压缩文件夹。 请点击此处下载该文件。

补充图 S1：自主手指敲击任务。 该任务包含八个区组，每个区组持续 30 s，总时长为 4 min。请点击此处下载该文件。

讨论

在本研究中，我们提出了“功能特异性靶区”的概念，即通过神经影像技术识别出的与特定功能相关的脑区。受先前研究8,9,10的启发，我们开发了一种新型工具包7,11,12，用于定位对应于功能特异性皮层区域的头皮靶点，从而在无需导航设备的情况下实现针对特定功能的重复经颅磁刺激（rTMS）。与使用导航设备进行刺激相比，未观察到脑功能效应存在显著差异。这表明，在某些情况下，我们的方法可在无需昂贵导航设备的前提下，实现个体化的功能特异性靶向rTMS。

实验方案中的关键步骤
为确保非导航式重复经颅磁刺激（rTMS）定位的准确性，操作者必须将定位尺上的刻度与左、右耳解剖标志点、鼻根以及枕外隆凸对齐。刻度尺应紧贴头皮表面，以尽量减少因头发厚度引起的测量误差。该步骤对于提高定位准确性、确保刺激靶点的精确定位至关重要。

实验方法的改进及潜在技术问题
由于该方法是先前开发技术的一个改进版本11，目前尚未发现需要改进的方面。关于潜在的技术问题，个体间颅骨形状的差异可能导致部分受试者的枕外隆凸不够明显，从而引起定位误差。在此情况下，可省略枕外隆凸，改用其他解剖标志（如左右耳标记点和鼻根点）进行定位，而不会影响准确性，因为在方法开发阶段已考虑到冗余设计。

非导航式rTMS方法的局限性
与导航式rTMS相比，其主要区别在于无法实时监测线圈相对于刺激靶点的距离和方向。然而，即使使用导航式rTMS，实时监测仍然需要经验丰富的操作人员进行手动调整。

该实验方法相对于现有方法的意义
与导航设备相比，我们的方法无需长时间的定位或设备校准。用户只需将MRI数据输入代码脚本，通过代码计算出相应的距离，然后使用测量工具即可快速完成定位。根据我们的经验，该方法相比导航系统所涉及的复杂流程至少节省15分钟。导航设备通常需要昂贵的硬件和专门培训，而我们的方法仅需MRI图像和标准计算即可实现快速、便捷且精确的定位，显著降低了前期成本和操作复杂性。

在成本方面，我们的测量工具已获得发明专利（ZL202411874788.9）12，有助于保护知识产权，但并未显著增加生产成本。目前正在进行三维建模，我们很快即可为临床合作方提供该工具的3D打印版本。成本控制从设计初期便已纳入考量。对于非合作方如需购买该工具，价格仅为500元人民币（约合70美元），尽管受到专利保护，仍保持了较高的可负担性。

该方法在特定研究领域中的重要性及潜在应用
近年来，重复经颅磁刺激（rTMS）干预与治疗在科研和临床领域日益受到关注。与其他治疗技术一样，该领域的发展正朝着精准化、个体化、针对特定功能的治疗方向迈进。然而，导航系统及相关设备价格昂贵，目前中国大多数医院尚不具备此类装置。本方法解决了在无导航设备条件下实现个体化、功能特异性靶向rTMS的问题。该方法将皮层靶点坐标投射至头皮表面，并利用专用工具在头皮上标记相应坐标。所采用的基于功能磁共振成像（fMRI）的皮层定位方法，与国际上导航系统和设备所使用的fMRI靶点坐标完全一致。尽管该方法无法实时监测线圈与刺激靶点之间的相对距离和方向，但相较于当前临床常用的"盲法定位"方法（例如利用皮肤表面解剖标志或选择手部运动热点），仍具有明显优势。该方法在精确实时导航与"盲法定位"之间起到了过渡作用。对于缺乏导航系统的临床机构而言，该方法可有效解决实际临床问题。本方法将显著推动fMRI引导下的经颅磁刺激精准治疗发展，有助于发现更有效的刺激靶点，并提升各类神经及精神疾病治疗的疗效。

披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本研究由四川省科技支撑计划（编号：2024ZYD0189）资助。作者谨此感谢影像引导经颅磁刺激治疗精准医学联盟（PRECISE）提供的专业指导。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
Brainsight 神经导航系统Rogue Research Inc.KITBSF0104
DPABI_V7.0 工具包 DeepBrain用于静息态 fMRI 和任务态 fMRI 数据分析
Magstim Rapid2The MAGSTIM Company Limited 3012-00
SPM12 (7771) Wellcome 人类神经影像中心用于静息态 fMRI 和任务态 fMRI 数据分析
Brainsight 双通道肌电图采集设备Rogue Research Inc.NTBX001001

参考文献

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