本方案的目的是向儿科胃肠病学家展示床旁瞬时弹性成像技术的操作方法及其应用，用于监测囊性纤维化患者的肝胆系统受累情况以及囊性纤维化相关晚期肝病。
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摘要
摘要
囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是一种影响多个器官系统的遗传性疾病，其中肝脏是受累器官之一。CF相关肝病的临床表现多样，目前仍在持续研究其病因及临床意义。一些研究表明，至10岁时约有10%的CF患者（PwCF）出现肝病，至30岁时这一比例上升至30%。针对CF患者肝脏受累的筛查与监测 随着新指南和新疗法的不断出现，将继续发展演变。
2023年，发布了关于囊性纤维化（CF）相关肝病评估、命名及监测的新共识指南。两个新术语定义了CF对肝脏的影响：CF肝胆系统受累（CFHBI）和进展性囊性纤维化相关肝病（aCFLD）。CF肝病进展的监测与评估需要实验室检查与影像学检查密切配合。评估囊性纤维化患者（PwCF）是否存在CFHBI的主要方法之一是进行弹性成像扫描，以测定肝脏硬度，评估是否存在可能的纤维化。一种经济、便携且无创的完成弹性成像评估的方法是床旁瞬时弹性成像（POCTE）。
本文将介绍即时经颅多普勒超声（POCTE）在儿童囊性纤维化（CF）人群中用于评估慢性肝病相关性门静脉高压（CFHBI）和非肝硬化性门静脉高压（aCFLD）的应用及其价值。更具体而言，本文将提供关于在囊性纤维化患者（PwCF）管理中何时以及如何使用POCTE的指南背景信息。同时，本文还将提供关于如何执行POCTE、如何解读结果、后续临床处理步骤、POCTE的局限性以及其他使用注意事项的详细说明。最后，本文将描述在一个大型儿童CF门诊中首次实施POCTE的质量改进项目。
引言
囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）编码一种上皮细胞cAMP激活的氯离子通道，可调节肺、胰腺、肠道、肝内胆管、胆囊、汗腺及生殖器官等多个系统的外分泌黏液分泌。CFTR蛋白合成过程中的错误会导致囊性纤维化（CF），该疾病以全身性黏液增厚、黏液流动受损以及炎症反应增强为特征。囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）调节剂疗法可靶向纠正蛋白合成过程中的缺陷，从而修复或稳定致病的异常蛋白1。自2010年代起，有效的调节剂疗法已广泛应用于囊性纤维化（CF）的治疗，目前约80%的CF患者符合治疗条件。这些疗法显著延长并改善了囊性纤维化患者（PwCF）的生命质量。随着患者寿命的延长，CF相关肝脏受累问题日益受到关注。囊性纤维化肝脏受累的表现形式多样，严重程度不一。在肝脏系统中最常见的两种表现是肝酶升高2和肝脂肪变性3，许多患者会进一步发展为肝纤维化。CF对肝脏系统的影响已有充分文献记载，需密切监测，因为纤维化的进展可能导致肝功能衰竭。
2023年，囊性纤维化基金会联合胃肠病学、肝病学、营养学、肺病学、药学领域的众多专家，以及囊性纤维化患者（PwCF）及其照护者，制定了针对囊性纤维化相关肝病评估的新指南。这些新指南确立了定义囊性纤维化肝病的标准，并提供了相应的监测建议1。其中定义了两个关键术语：囊性纤维化肝胆系统受累（CFHBI）和进展性囊性纤维化相关肝病（aCFLD）1。CFHBI是一个广义分类，用于评估疾病早期阶段肝病的严重程度；而aCFLD则定义了肝损伤已不可逆（存在显著纤维化或门静脉高压征象）的阶段，可能需要包括肝移植在内的干预措施。这些分类的更详细描述超出了本文范围，读者可参考新指南获取更多信息1。重要的是，这些分类的一部分依据是在弹性成像检查中观察到的囊性纤维化背景下肝纤维化程度或肝脏硬度。目前建议对CFHBI患者进行基线肝脏弹性成像，以评估CFHBI或aCFLD的严重程度1。肝脏硬度可通过多种技术测量，包括磁共振弹性成像（MRI with elastography）、超声弹性成像以及床旁瞬时弹性成像（POCTE）。
POCTE通过手持探头产生的脉动振动来测量肝脏的硬度和脂肪变性；这些振动穿过肝脏并反射回探头4。根据振动波在组织中传播所受的阻力及其返回探头的速度，可对肝脏硬度和脂肪变性进行解读4。该技术可在门诊环境中用于评估肝硬度4,5,6,7,8,9。POCTE尤其具有多项优势，经过简短培训后，医生、护士和技术人员均可在临床中操作10。其结果可由经过培训的胃肠病专家解读，无需放射科医生的专业支持，从而为患者提供一种便捷、节省时间和成本的诊室检查方法。此外，该检查通常快速且无痛，大多数情况下无需镇静，因此5岁以上患者普遍耐受良好11。通过POCTE检测，若肝硬度超过5.95千帕（kPa），可诊断为CFHBI；若测量值超过8.7 kPa，则可诊断为aCFLD1,11。目前关注的问题是，POCTE测量肝硬度可能存在个体内部、个体之间以及不同研究人群之间的变异12。造成这些差异的可能原因是肝脏内纤维化分布不均，导致每次测量位置的组织状态存在差异。尽管如此，研究显示在aCFLD情况下，硬度测量值出现较大差异的可能性较高。相较于成人，POCTE在儿科环境中的应用面临一系列新的挑战。首先，关于POCTE在儿童患者中应用的数据较为有限，且确定儿童参考范围的研究较少。此外，在年幼儿童中实施该检查具有一定难度，因其需要患儿能够保持静止并配合指令。通常建议在进行POCTE前患者需空腹数小时，因已有研究表明进食可能影响POCTE对肝硬度的测量结果8。然而，在儿科实践中，空腹可能因患者年龄而难以实现（尤其是婴儿或年幼儿童）。目前对此问题尚有持续研究，探讨空腹与非空腹状态下POCTE结果是否存在具有临床意义的差异。最近一项研究提示，此类差异可能不具备显著临床相关性13。尽管存在局限性，POCTE作为评估CFHBI和aCFLD的工具，在测量肝硬度方面仍具有实用性和临床价值。本文将概述在评估CFHBI或aCFLD时POCTE的使用方法、临床应用及结果解读。
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方案
实施本方案的诊所位于德克萨斯州达拉斯，是一家大型儿科囊性纤维化诊所，患者人数接近300名囊性纤维化患者（PwCF）。由于该项目被认定为质量改进，因此获得机构审查委员会（IRB）豁免。为获得准确的肝脏硬度测量结果，患者体位的正确摆放和工具的选择至关重要。在正确准备就绪后，应放置探头以获取最佳结果，随后进行数据解读。
1. 选择探针尺寸
- 首先使用中等大小的探头确定患者的肋间隙。如果探头未处于肋间隙，可更换为小型或超大型探头。
- 在儿科人群中，对年龄较小或体型较小的患者应使用较小的探头。当胸围小于75 cm时使用较小探头，胸围小于45 cm时则使用现有最小的探头。
注意：较小的探头可能无法进行受控衰减参数（CAP）数据采集。
2. 患者与操作者的体位（图1）
- 让患者仰卧于检查台上，身体右侧朝向操作者（图1A，C）。
- 要求患者将右臂置于头后，右腿交叉于左腿上方。让患者将身体右侧向外弯曲或外展，使右侧肋骨明显朝向操作者。提醒患者保持静止，以确保测量准确（图1A，C）。
- 操作者应坐在检查台旁的椅子上，面向患者和POCTE屏幕，右前臂置于检查台上，同时握住探头手柄。要求操作者用左手控制探头的方向和角度（图1B，C）。
- 操作者应将探头垂直置于患者肋间隙，位置为剑突与腋中线相交处。若该间隙显示不佳，可让操作者上移或下移一个肋间隙（图1B，D）。
- 在探头放置部位的患者皮肤上涂抹超声耦合凝胶。
3. 设置POCTE
- 打开患者档案，或通过输入患者的个人信息创建新的检查档案（图2）。
- 务必在仪器上选择正确的探头尺寸模式（图3，棕色框）。
- 按下播放按钮以开始检查。
4. 数据采集
- 当探头位置适当后，按下探头上的按钮开始数据采集。患者会感觉到探头传来振动。
- 故障排除与正确采集（针对所引用的POCTE仪器，参见材料表）
- 超声信号（TM模式）：采集数据时，需监测超声TM模式信号，以确保数据采集适当。若信号未呈现均匀的分层模式，应重新调整探头位置，以纠正因脂肪含量、血管、结构、肺部或肝脏下叶干扰导致的信号异常。可添加更多超声耦合剂以改善信号（图4）。
- 协调适当的按压力度与位置：屏幕上会出现两个较大的圆圈，分别为蓝色和橙色。这两个圆圈应显示对号，以确认探头在肝脏区域的位置和压力适当。此外，需确保出现4个绿色条，表示探头对肝脏施加了适当的压力。若无法达到要求，可尝试将探头移至其他位置、增加耦合剂、调整探头角度或改变施加的压力（图5）。
- 剪切波传播：通过观察剪切波图像来确认探头放置是否正确。数据采集需要呈现平行的波形模式。应重新调整探头位置，以消除常见的A波或E波等错误（图6）。
- 完成数据采集需要获得10次有效测量值。应确保所采集测量值之间的变异性不过大，即硬度（kPa）的四分位距（IQR）应低于30%（图3，绿色和橙色框）。
5. POCTE 的读取与解读
- 受控衰减参数（CAP）
- CAP 是衡量脂肪变性的指标；以所有数据点的中位数值报告，单位为分贝每米（dB/m）（图3，蓝色框）。
- 当数值高于 25014,15 时，提示存在肝脂肪变性。
- 硬度（kPa）
- 以千帕（kPa）为单位测量肝脏硬度或弹性（E），并以所有数据点的中位数值报告（图3，橙色框）。
- 若通过瞬时弹性成像（TE）测得的肝脏硬度超过 5.95 千帕（kPa），可诊断为 CFHBI；若测量值超过 8.7 kPa，则可诊断为 aCFLD1。
- 剪切波
- 波速有助于确定肝脏硬度。以米每秒（m/s）为单位测量波速，并以所采集所有数据点的中位数值报告（图3，橙色框）。
- 通过 POCTE 测得肝脏硬度 > 1.45 m/s 时，可诊断为 CFHBI；测量值超过 1.84 m/s 时，可诊断为 aCFLD1。
- 四分位距（IQR）与 IQR/M
- IQR 表示围绕中位数、包含全部有效测量值50%的区间范围（图3，橙色框）。
- 将 IQR 除以中位数，并以百分比表示。使用该 IQR/M 值评估硬度测量的可靠性；若该值 >30%，应重复检测。
6. 基于POCTE结果的后续步骤
- 正常测量值
- 若所有测量值均正常，仍应要求患有CFHBI或aCFLD的囊性纤维化患者（PwCF）每年继续接受POCTE检查，即使测量结果正常。
- 若所有测量值均正常且患者无CFHBI或aCFLD，则可考虑延迟POCTE检查，直至患者符合CFHBI的其他诊断标准。
注：本诊所的临床实践是对所有患者每年均进行POCTE检查，无论其是否符合CFHBI的诊断标准。
- 肝脏硬度升高
- 一旦肝脏硬度测量值升高并达到CFHBI或aCFLD的诊断标准，应要求患者每年至少接受一次POCTE检查（若临床情况更早出现变化，则应更频繁地进行POCTE）。
- 无效测量值
- 若测量结果无效（IQR/M > 30%），应尽快重复进行POCTE检查。
7. 儿科特异性考虑因素
- 检查配合
注意：年幼患者可能难以配合POCTE检查，因为该检查要求他们静卧数分钟并遵循指令。在本诊所，除非存在其他顾虑，否则我们通常在患者年满3岁后才开始考虑进行POCTE（此年龄也是CFHBI指南推荐进行超声检查的时间）。- 为提高儿科患者对检查的舒适度，应始终使用儿童易于理解的语言，并向其解释检查过程。例如，在指导年幼患者屏气时，可让他们尝试用脸颊吹气泡，或询问他们能像鱼一样屏气多久。在开始检查前，可允许患者观看并触摸探头。也可提议在患者的家长/监护人身上示范检查过程，以帮助其放松。
- 尽管已进行指导，部分患者仍可能无法按要求屏气。此时可继续检查，但需注明结果可能受到影响。
- 有时即使经过多次指导并尝试多种方法帮助患者完成POCTE，仍有个别患者无法配合。在此情况下，应终止检查，并建议在6个月至1年后再次尝试。
- 禁食
注意：禁食在儿科患者中可能具有挑战性，尤其是年幼患者。此外，囊性纤维化患者（pwCF）通常已承受较多检查和要求。在本机构实践中，我们不要求患者在进行POCTE前禁食。- 对于10岁及以上的患者，若其正在接受口服葡萄糖耐量试验并需为此禁食，可在该次就诊时一并完成POCTE检查。
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结果
为了在本诊所实施改进的肝脏筛查，特别是POCTE的应用，我们设计了一项质量改进（QI）项目。项目中创建了多项质量改进工具，包括总体目标、SMART目标、流程图和关键驱动因素图。通过四次计划-实施-研究-行动（PDSA）循环来实施干预措施。在最后一次PDSA循环期间（2023年9月1日至2023年8月31日），团队共为163名独特的患者完成了174次扫描，其中71.8%的符合条件的患者至少接受了一次POCTE检查。在项目初期，主要目标是学习如何进行扫描以及如何解读扫描结果。扫描过程中，操作人员需确保时间运动（TM）模式图像视觉上均匀且层次清晰，在TM和A模式中可见组织变化点（脂肪至肝脏），肝脏定位工具显示绿灯，A模式下信号随深度呈线性衰减以表明信号传播正常，且传播图上的剪切波边缘平行。成功的扫描需满足上述所有条件，并产生10次或更多有效测量值，且四分位距与中位数比值（IQR/中位数）≤30%。失败扫描作为平衡性指标被持续监测，其发生率随时间逐渐下降：2021年失败率为9.8%（41次扫描中4次失败），2022年为4.9%，2023年日历年为2.9%。
表1
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讨论
在临床环境中使用POCTE可对囊性纤维化患者（PwCF）的肝脏硬度进行经济、高效且耐受性良好的评估1,4,5,6,7,8,9。目前针对囊性纤维化肝病的最新指南强调，当患者开始出现肝脏受累迹象时，应优先采用影像学评估方法1。POCTE有助于界定囊性纤维化相关肝病异常（CFHBI），并可能用于评估疾病向明显囊性纤维化肝病（aCFLD）的进展。该技术在门诊环境中的应用价值极为显著，未来仍将是针对PwCF人群研究工作的重要组成部分。本机构所实施的标准化操作流程已使我们能够在本中心开展一致性的评估工作，我们相信该流程也可在具备POCTE设备...
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披露
Meghana Sathe 获得了囊性纤维化基金会和 Anagram Therapeutics, Inc. 的资助。未报告其他利益冲突。
致谢
我们感谢我们的患者及其家属，感谢儿童健康囊性纤维化团队，特别是我们团队中负责扫描的成员——Marisela Leyva、Kimberly Hodges 和 Katherine Philpot。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| FibroScan 或其他 POCTE | Echosense 或其他 POCTE | N/A | POCTE 仪器 |
| 超声耦合剂 | 根据实际情况提供 | N/A | 与 POCTE 配合使用 |
| 超声探头（不同尺寸） | Echosense | N/A | POCTE 探头 |
参考文献
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