基于机器人的比色气体传感开发实验程序

摘要

在这里，我们提出了一种使用基于机器人的设计-构建-测试-学习 （DBTL） 方法开发比色气体传感器的协议。该协议集成了高通量自动化、机器学习和多目标优化，可有效发现和优化用于检测 CO₂ 等气体的传感器配方，从而实现快速、经济高效和精确的传感器开发。

摘要

本文提出了一个基于机器人的实验程序，旨在开发一种高效、快速的比色气体传感器。该程序采用自动化的设计-构建-测试-学习 （DBTL） 方法，该方法迭代优化搜索过程，同时针对气体的不同浓度区间优化多个配方。在每次迭代中，算法基于各种采集函数生成一批配方建议，随着迭代次数的增加，每个浓度区间的加权目标函数值显著提高。

DBTL 方法从参数初始化开始，设置硬件和软件环境。基线测试建立性能标准。随后，DBTL 方法根据每轮 recipe 的比例设计下一轮优化，并迭代测试性能。性能评估比较基线数据以评估 DBTL 方法的有效性。如果性能改进未达到预期，则将迭代执行该方法;如果目标达到，则实验结束。整个过程通过 DBTL 迭代优化过程最大限度地提高系统性能。

与传统的人工开发过程相比，该实验过程采用的 DBTL 方法使用了多目标优化和各种机器学习算法。在定义组分体积的上限和下限后，DBTL 方法动态优化迭代实验，以获得性能最优的比率。在寻找最佳配方时，这种方法大大提高了效率，降低了成本，并在多配方变量空间中更高效地执行。

引言

气体传感器的实际应用非常广泛，已应用于环境监测、航空航天和废气处理等各个领域 ^1,2,3。气体传感器的工作原理通常依赖于多种机制，例如电化学、气相色谱和光学。在众多检测机制中，一种基于颜色变化的机制已经演变成一种独特的酸碱机制。由于其成本低、应用简单，它被广泛用于许多便携式和一次性气体传感器的设计，例如 CO₂ 传感器 ^1,4,5。这种类型的传感器使用某些化学物质的颜色变化来检测气体浓度。当气体浓度发生变化时，它会导致传感器材料发生离子络合或指示剂颜色变化等化学反应，从而导致气敏染料的颜色发生变化⁶。通过检测和分析颜色变化，可以间接测量气体浓度。同时，尽管具有低成本和便携性等优点，但这种类型的传感器仍然存在一些缺点，例如开发周期长、效率低 ^7,8,9。同时，传统的传感器设计方法难以同时满足多种传感特性，例如实现所需的响应时间、可逆性和检测限。在传统的研发范式下，这些困难严重阻碍了比色式气体传感器的生产和广泛应用。

针对上述按需研发中的挑战，通过这一实验过程开发的比色传感器技术可以解决传统气体传感的一些缺点。通过采用迭代设计-构建-测试-学习 （DBTL） 方法^10,11，^可以显著提高传感器开发的效率，从而减少研发时间，有效满足研发需求 ^1,12。在典型的 DBTL 开发设置中，新材料的开发被视为一个迭代反馈循环。该循环包含四个关键步骤:1. 设计优化参数、目标，并为 Trial Experiment 的参数空间采样;2. 构建所选参数的样本;3. 测试构建样本的目标值;4. 机器学习分析目标反馈，指导选择下一批参数。在这个迭代过程中，允许快速构建和测试样本的高通量实验平台以及机器学习算法是关键组成部分。自动化高通量测试平台可同时测试多达 384 个传感单元，收集大量高质量的响应数据。通过利用机器学习算法 13,14,15,16,17，例如多目标贝叶斯优化，可以同时自动优化传感单元的多个传感指标（例如灵敏度、响应时间和可逆性），从而提高各种传感特性的整体性能。优化算法生成的传感单元配方无需单独校准即可实现定量 CO₂ 浓度检测，均方根误差 （RMSE） 指标也可以满足所需的指标。

我们的程序是基于比色气体传感开发的实验程序（流程图见图 1）。随着自我驱动实验室的发展，自动化 DBTL 方法因其高效率、速度和可重复性而显示出极好的前景 ^5,12。传统的手动开发过程涉及一次调整一个变量传统的手动开发过程涉及一次调整一个变量，然后修改另一个变量以优化目标参数并达到预期的结果。这个过程的主要缺点包括手动实验效率低、易受人为错误影响、在复杂的高维场景中难以管理多维变量以及容易卡在局部最优值中。与手动开发过程相比，本实验程序采用的 DBTL 方法将机器人技术与多目标贝叶斯优化等先进的主动学习算法相结合。贝叶斯优化是一种概率方法，用于优化成本高昂的目标函数^15,18。它构建一个代理模型（通常是高斯过程）来近似目标函数，并使用采集函数来确定下一个要采样的点。采集功能平衡了探索 （搜索采样较少的区域） 和开发 （优化已知的高性能区域） 以有效地找到全局最大值或最小值。这种方法在传统优化技术难以处理的高维、非凸搜索空间中特别有用。在大致定义成分含量的上下限后，动态优化实验，以迭代方式获得性能最优的比例。这种方法大大提高了效率并降低了成本，并在多变量空间内更高效地执行，以开发最佳配方 ^5,12。

本文的总体目标是通过机器学习、多目标贝叶斯优化等各种计算机技术和实验测试平台，包括自动化液体处理平台和高通量气体测试平台，建立基于自动化 DBTL 方法的实验程序。这将使比色气体传感器的设计和研究成为可能。采用定制的"Opentrons OT-2"液体处理机器人平台，根据程序设置完成实验，自动进行配方合成、混合、浸渍等步骤。采用国产高通量气体检测平台，以高通量方式进行气体检测和比色传感器读数，精确控制目标气体浓度，实时记录传感单元的颜色变化。与基于 DBTL 设计的其他实验系统相比，该系统具有相对较低的硬件成本。同时，我们通过半自动化方法部分解决了任务中涉及人为错误的方面。提供最大的边际效益，同时保留 DBTL 设计的优势。

方案

1. 初步实验（可行性测试）

注:根据 Zhang 的论文⁸，可以选择目标气体（如二氧化碳）的化学比色传感器的相关变量。在执行比色传感器配方的按需优化之前，可以使用以下程序进行初步实验以建立可变空间。

1. 确定目标气体的浓度范围并建立气体测试配置。
   注:气体测试配置中目标气体的浓度呈线性或指数状增加。
2. 在每种浓度的目标气体流动之前和之后，用氮气吹扫测试系统。将氮气与目标气体的流动时间之比保持在 1:1。
   注:如果目标气体的浓度为 <1 ppm，则流动时间为 ~10 min;如果目标气体浓度为 ≥1 ppm，则流动时间为 ~5 min。
3. 根据饱和度和粘度等因素，使用适当的溶液浓度制备变量的源解。
   注:通常建议保持源溶液的最高浓度。
4. 将比色传感器配方的溶液总体积设置为 400 μL;然后，根据文献设置变量的每个源解的体积范围。
   注:染料源溶液的体积范围通常在 0 μL 至 200 μL 之间，而其他源溶液的体积范围通常在 0 μL 至 100 μL 之间。源溶液采样间隔为 ~25 μL。
5. 通过随机采样功能生成一批 96 种制剂，以验证使用化学比色法检测目标气体的可行性。
6. 将比色传感器配方文件、源溶液、吸头、96 孔板和 PTFE 膜加载到液体处理器中，并按顺序生成独立的身份信息编号（图 2）。
7. 将液体处理器设置为 模拟 模式，以模拟合成比色传感器配方的作，例如液体吸液、分配、摇动和滴落（图 3）。
8. 如果模拟状态没有错误，请将液体处理器设置为 实验 并开始自动合成比色传感器。
   注意:用于自动化该过程的代码是基于"Opentrons"开源软件包开发的。比色传感器的合成预计需要 3-6 小时。
9. 将比色传感器放入 40 °C 的烘箱中加热 50 分钟。
10. 将干燥的比色传感器放入气室中，检查测试环境中光线的均匀性和测试室的气密性。确认没有问题后，使用质量流量控制器 （MFC） 自动控制分析物气体（浓度为 c_a）和氮气（浓度 为 c_n）的流速，执行气体测试配置。假设总气体流速为 S 体积/分钟，目标分析物浓度为 c。分析物气体 MFC 和氮气 MFC 的流速（体积/分钟） 为
    (1)
    (2)
11. 在流动过程中，将相机放置在毒气室上方每 5 秒拍摄一次照片，以记录比色传感器的颜色变化（图 4）。
    注:流动测试预计将在大约 2 小时内完成。
12. 请注意，计算机按时间顺序加载捕获的图像，从每个图像中的每个比色传感器中提取 RGB 颜色值，然后计算相对于暴露于目标气体之前测量的基线颜色的差异，从而绘制比色传感器在流动时间内的颜色变化图。计算色差 ΔE 的公式显示为 Eq （1）:
    (3)
13. 观察目标气体中是否有比色传感器表现出明显的颜色变化，以及颜色变化值是否随着目标气体浓度的增加而增加。如果是这样，则验证了使用化学比色传感器检测目标气体的可行性。
14. 根据预试验结果，调整变量的源解上限和下限，并删除影响不显著的源解。

2. 利用机器人实验平台进行设计-构建-测试-学习 （DBTL） 迭代优化过程

1. 设计:设置多目标函数并生成比色传感器公式。
   1. 设置一个多目标函数来计算比色传感器的多个品质因数的加权评估分数（图 5）。
      注:加权评估分数的详细信息可在参考文献¹ 中找到。
   2. 如果 DBTL 优化处于初始轮次，则随机生成 96 个初始比色传感器公式，并为此优化任务创建活动 ID。
   3. 如果 DBTL 在第二轮或后续轮次中，则使用不同的采集函数（例如置信上限、改进概率和预期改进）设计下一批 96 种比色传感器公式。此外，在每一轮中微调 acquisition 函数的超参数。通常，κ 作为 UCB 的超参数，值不超过 5 ，作为 EI 和 POI 的超参数，随着优化迭代次数的增加，它会逐渐减小到接近 0。以下三个方程 （4）、（5） 和 （6） 分别说明了 UCB、EI 和 POI 的采集函数:
      (4)
      (5)
      (6)
      其中 μ（x） 是平均值;σ（x） 是方差;κ 是 平衡勘探和开发的参数，由迭代轮次和衰减率控制; f（x） 是加权评估分数; f_currentMax 是当前最高的加权评估分数。
   4. 在每一轮非初始轮次中生成比色传感器公式后，观察这些比色传感器公式是否表现出高预期或高不确定性。如果没有，请重复步骤 2.1.3 的作。如果是这样，请执行构建步骤。
2. 构建:自动合成比色传感器。请参阅步骤 1.7-1.10 中的详细信息。
3. 测试:让比色传感器的自动化测试继续进行。请参阅步骤 1.11-1.13 中的详细信息。
4. 学习:拟合代理模型
   1. 使用比色传感器公式变量及其加权评估分数分别作为代理模型的输入和输出。
   2. 使用高斯过程回归，其中 k（x_i， x_j） 的均值函数和协方差函数（核） k（x_i， x_j） 拟合代理模型。
      注意: 图 6 显示了一维和二维变量的代理模型。在开发的高斯过程拟合算法中，选择各向异性 Matérn 核与白噪声核（参见以下两个方程，方程 （7） 和 Eq （8）的组合，以确保核函数的通用性。
      (7)
      (8)
5. 优化终止标准:请注意，当迭代次数达到预设值时，或者当生成的比色传感器的加权分数没有显著改善时，DBTL 优化将停止。

3. 最佳比色传感器阵列的构建和表征

1. 对于目标气体的 6 个浓度区间，执行 n 个 DBTL 优化活动，以发现 6 种全局最优或准最优比色传感器配方。在每个浓度区间内，优化的比色传感器公式在目标气体测试中表现出最高的加权评估分数。
2. 利用液体处理器构建由六种优化的比色传感器配方组成的近似比色传感器阵列。步骤 1.7-1.10 详细介绍了使用液体处理器进行的具体作。
3. 保质期测试:
   1. 构建 14 个比色传感器阵列并将它们分为两组。一组在 25 °C 的开放条件下储存，另一组在真空中储存。
   2. 保持一致的测试条件，并在 7 天内进行每日响应测试，以评估两种储存条件对比色传感器阵列性能的影响，从而推断两种储存策略下的保质期。

4. 比色传感器阵列的校准

1. 有关比色传感器阵列构建，请参阅步骤 3.1-3.2 中的详细信息。
2. 数据采样:
   1. 为目标气体的每个浓度范围选择 5-10 个相等间隔的浓度值，总共不少于 20 个不同的浓度。
   2. 根据浓度值以升序或降序将比色传感器阵列暴露于目标气体中，并记录比色传感器阵列的响应值。
      注:每种 CO₂ 浓度需要 5 至 10 个 CO₂/N₂ 循环。
3. 传感数据记录:在不同浓度的目标气体中暴露 5 或 10 分钟后，从比色传感器阵列中提取 n 个比色传感器的 R、G 和 B 通道值作为特征输入到校准模型中。特征向量包含 3 × n 个维度。
4. 数据集划分:根据目标气体的浓度数量，将不同浓度的响应数据以 7:1.5:1.5 的比例划分为训练集、验证集和测试集。
5. 模型训练:首先，使用 Python 包（如 scikit-learn 和 torch）构建四个机器学习回归模型进行校准:Ridge、Random Forest、Xgboost 和 Deep Neural Network。然后，将均方根误差设置为损失函数。最后，加载数据集并开始训练校准模型。
6. 模型选择:使用验证集验证四个机器学习回归模型的性能，并选择均方根误差最小的模型作为最终校准模型。
7. 模型测试:使用测试集对最终校准模型执行性能测试，评估比色传感器阵列和校准模型的性能，以便对目标气体进行定量分析。

结果

这种实验装置的一个典型示例是"宽范围高灵敏度比色 CO₂ 传感器阵列"¹²。首先，实验根据贝叶斯多目标优化后固定 CO₂ 浓度下 ΔE 随时间的变化生成图表（图 7A）。根据其较差的响应时间、ΔE 和可逆性，多目标贝叶斯优化函数应消除不必要的 1（响应时间慢）、不必要的 2（无响应）和不必要的 3（基线漂移），其中目标设定为实现满足所需响应时间的最高灵敏度配方。但是，如果将目标值直接相加，如图 7B 左侧所示，则不需要的样本和首选样本之间的差异并不明显，这可能会延迟算法引导的优化。因此，在传感器的开发中应用了 sigmoid 方法，以优先考虑不同目标之间的平衡性能。sigmoid 函数用作平滑转换机制来评估和过滤传感器配方。此功能可确保任何目标特征（例如响应时间、可逆性或 ΔE）的分数在低于定义阈值时接近 0，在高于定义阈值时接近 1。通过将所有目标的分数相乘，如果任何特征未能达到阈值，最终的加...

讨论

本文提出了一种可以更快速、更准确地开发比色式气体传感器的实验设计。该实验过程可用于开发用于各种气体的比色传感器，例如湿度、CO₂ 和氨 ^1,4,5。通过该平台的方法，可以满足用户各种偏好的需求，如高灵敏度、低检测限、所需的响应时间，同时考虑到干扰气体、湿度和其他不同实验场景的存在。它可以动态调整传感器配方的可调参数，以满足先决条件的目标要求。例如，在设计对灵敏度和可逆性要求较高的目标传感器时，可以在每一轮机器学习筛选中增加灵敏度和可逆性在传感性能中的权重参数，以获得最佳比例，从而实现按需研发优化。传感器的性能通常与我们能否在多维搜索空间中找到全球最佳配方有关。传统的实验设计需要较长的实验优化周期、较大的手动工作量，并引入较大的误差¹⁹。然而，比色气体传感器的设计对实验效率和精度有严格的要求，因此高维参数空间气体的实验...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
96 孔深孔板	NEST	NEST 2 mL 96 孔深孔板，V 形底
96 孔 PCR 板	NEST	NEST 0.1 mL 96 孔 PCR 板
甲酚红	sigma aldrich	1.05225	比色试剂染料
基纤维素	sigma aldrich	200689	比色试剂染料
乙基纤维素	Aladdin	E110670-100g	添加剂
工业相机	HKVision	MV-CS060-10UM/C-PRO	用于记录颜色变化
液体处理器	Opentrons	OT2	液体处理器
质量流量控制器	ASERT	AST10-DLCMX-500C-042-A2B2-48VY	用于控制分析物 气体混合物
间甲酚 紫色	Sigma Aldrich	1.05228	比色试剂染料
Opentrons OT-2 吸头	Opentrons	OT-2 吸头，300µL
Opentrons OT-2 尖端	Opentrons	OT-2 尖端，20µL
酚红	sigma aldrich	1.07241	色试剂用染料
聚乙二醇	sigma aldrich	P1458	比色试剂用染料
PTFE 薄膜	州际特色产品	PM15M	PTFE mambrane
四丁基氢氧化铵	sigma aldrich	86854	比色试剂
用基百里酚蓝	sigma aldrich	1.08176	比色试剂