经耳迷走神经刺激与意识障碍患者的脑电图评估

摘要

本方案旨在为意识障碍患者提供一种无创神经刺激——经耳迷走神经刺激（taVNS）——的创新性方法学见解。此外，还提出了一项临床与脑电图分析方案，用于评估该治疗在此类患者群体中的有效性，并讨论相关的伦理问题。

摘要

经耳迷走神经刺激（taVNS）技术通过将电极放置于耳廓区域（特别是耳甲艇、耳甲腔或耳屏）以非侵入性方式刺激迷走神经。此外，耳垂因不被迷走神经支配，可作为安慰剂刺激的对照部位。刺激强度通常调节在0.5–3.0 mA之间，单次刺激持续时间为20–60分钟，根据研究方案可每日或每周进行。总治疗次数依方案而异，持续时间可从数周至数月不等。在伦理方面，涉及taVNS的研究必须遵守当地药品与健康产品管理局以及欧盟相关指南的规定。针对健康受试者的研究需获得伦理委员会批准，而临床研究则需经医学伦理委员会审批，确保提供书面信息并获取知情同意。此外，必须建立严格的排除标准以保障受试者安全，排除妊娠个体、患有心血管、呼吸或代谢系统疾病、精神疾病、癫痫、高血压或正在使用影响自主神经系统的药物的个体。在临床疗效方面，当前研究方案在意识障碍患者中应用taVNS显示出良好前景，表现为警觉性恢复和对刺激反应能力的显著改善。与对照组相比，接受taVNS治疗的患者表现出神经生理学变化。此外，即使缺乏可观察的行为指标，也可利用脑电图生物标志物评估治疗效果。这些结果提示taVNS在管理意识障碍方面具有重要的临床潜力，但目前尚缺乏针对taVNS的专门法规，因此有必要遵循国际科学最佳实践，并推动就其研究应用达成欧洲指南共识。

引言

意识障碍（DoCs），例如无反应觉醒综合征（UWS）和微意识状态（MCS），是脑损伤的严重后果，其特征为觉醒和意识受损¹。意识障碍患者面临较高的医疗风险，并给家庭及医疗保健提供者带来情感、伦理和法律方面的挑战^2,3。伦理困境主要涉及患者的最佳利益、家庭福祉以及专业决策⁴。因此，在此背景下，确定有效的治疗方法并建立伦理指南至关重要。

治疗选择仍然非常有限，尽管近年来电磁脑刺激技术已被探索用于调节脑活动和促进认知功能恢复。在这些技术中，深部脑刺激（DBS）和经颅磁刺激（TMS）在提高患者觉醒和意识水平方面的效果尚不一致，而经颅直流电刺激（tDCS）已有II类证据支持其有效性⁵经耳迷走神经刺激（taVNS）是一种新兴的非侵入性治疗方法，用于意识障碍的治疗⁶该刺激技术在此患者群体中的应用得到了先前解剖学研究的合理支持，这些研究提示迷走神经的耳支支配耳部的特定区域⁷因此，对这些区域的刺激 通过 taVNS 预期可调节自主神经系统和中枢神经系统的活动，激活与意识相关关键脑区之间的5-羟色胺和去甲肾上腺素通路，这些脑区包括上行网状激活系统、显著性网络、默认模式网络以及外部网络。⁸此外，与其他非侵入性电磁刺激技术（如经颅磁刺激TMS或经颅直流电刺激tDCS）相比，经皮耳迷走神经刺激taVNS似乎能更有效地调节与意识相关的关键脑网络，尤其是通过其自下而上的神经传导通路。⁹此外，通过脑电生物标志物已检测到经皮迷走神经刺激（taVNS）后出现的各种神经生理变化。¹⁰从而增强其作为诊断工具的潜力。尽管taVNS在临床干预中的安全性和可行性已有文献记录¹¹，但针对该患者群体的标准化刺激方案尚未完全建立并广泛实施，其疗效仍有待充分探索¹².

一些研究已探讨了经皮耳迷走神经刺激（taVNS）对意识障碍的影响，采用了多种方法学和刺激参数¹³。尽管临床研究显示，通过昏迷恢复量表修订版（Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R）等行为学量表评估，接受taVNS治疗的患者有所改善¹⁴，但不同研究之间的结果仍存在不一致性¹³。此外，近期试验已识别出taVNS后出现的脑电图模式¹⁰，提示其在意识障碍中具有诊断与预后判断的潜力。然而，针对该人群taVNS效应的研究结果仍不明确¹³。最后，现有方案对伦理问题的关注不足。鉴于在意识障碍患者中应用taVNS的参数设定及其他伦理或方法学方面尚缺乏共识，进一步研究对于明确其在此类患者群体中的影响和有效性至关重要。

本方案的主要目标是为经皮耳部迷走神经刺激（taVNS）在意识障碍中的应用建立一个标准化的方法学框架，强调伦理和方法学的严谨性。通过明确刺激参数、伦理准则以及临床评估策略，本研究旨在促进研究结果的可重复性，并增强taVNS作为潜在治疗干预手段的可靠性。第一步是依据西班牙^15,16 和欧洲联盟（EU）^17,18 的法规进行伦理考量，包括要求法定代理人签署知情同意书，并获得伦理委员会和西班牙药品与健康产品局（AEMPS）¹⁹ 的必要批准。为确保患者安全，制定了严格的纳入和排除标准。受试者必须被确诊为持续至少28天的稳定意识障碍，无论是无反应觉醒综合征（UWS）还是微意识状态（MCS），并需满足特定的年龄要求。排除标准包括癫痫、心血管、代谢或自主神经功能障碍、金属植入物、妊娠以及使用影响自主神经功能的药物；而研究退出的特定标准则包括无法控制的癫痫发作或严重感染。

本文还提出了针对意识障碍疾病中经皮迷走神经刺激（taVNS）研究的方法学指南，包括具体建议：刺激设备必须处于最佳状态，患者应保持舒适体位²⁰。文中概述了耳部不同的刺激靶点（如耳甲艇或耳甲腔），并提供了设备参数建议，包括频率、强度、脉冲持续时间以及治疗次数¹³。同时，提出了随访评估方法，以有效评估taVNS对意识障碍的影响，结合行为量表与脑电图检测手段。此外，还讨论了taVNS在意识障碍研究中的主要发现，强调通过行为量表和脑电图数据所测得的患者意识恢复情况。

最后，昏迷障碍中经皮耳部迷走神经刺激（taVNS）方案的标准化有望提升其临床影响力，有助于确定最有效的刺激参数，从而改善患者的生活质量。鉴于目前针对该病理状态的治疗选择有限，只要遵循严格的科学方法学和伦理准则，这一技术便代表了一条改善患者预后的有前景途径。此外，该方法特别适用于在昏迷障碍领域、尤其是在符合上述纳入与排除标准的慢性稳定阶段开展神经调控研究的临床医生和科研人员。对于关注行为学和神经生理学监测以评估治疗反应的研究者而言，该方法同样具有重要参考价值。

方案

本研究方案于2024年2月27日获得地区伦理委员会（Comité Ético de Investigación Clínica Sevilla Sur，Virgen de Valme大学医院，编号0271-N-23）批准。研究遵循《赫尔辛基宣言》（1964年）及其后续修订条款进行。此外，所有参与患者的法定监护人均签署了知情同意书。纳入标准包括：意识障碍诊断持续至少28天，分类为无反应觉醒综合征（UWS）或微意识状态（MCS），年龄介于18至70岁之间。排除标准包括：患有心血管、代谢或自主神经功能障碍，癫痫，精神疾病，体内金属植入物（如起搏器、人工耳蜗），妊娠，或正在使用影响自主神经功能的药物。本研究使用的所有试剂和设备列于 材料表.

1. 伦理问题和初步考虑

1. 参考欧洲及西班牙知名机构制定的国际法规和科研诚信通用准则，考虑伦理问题^15,16.
2. 获得当地伦理委员会或医学伦理委员会的批准，以及西班牙药品和医疗产品管理局（AEMPS）或当地监管机构的授权。如需修改，应提交修订后的研究方案以重新获得批准。
3. 披露所有潜在的利益冲突，包括与研究相关的财务或个人关系、专利以及任何重大利益。
4. 在书面的知情同意书中应包含有关研究技术与操作步骤的所有相关信息，参与者或其法定代理人必须在完全知情的情况下自愿接受或随时撤回参与。确保所提供的信息清晰、易懂且全面，涵盖研究的性质、目的、潜在益处及可能风险。
5. 对可能识别参与者的数据进行匿名化处理，并且不得将数据转移至其他项目或研究人员，也不得用于经批准的方案中规定以外的其他用途。
6. 若因正当理由无法实现匿名化，应执行假名化程序，以防止研究人员访问可识别的个人数据。
7. 向参与者或其法定代理人告知其个人数据的使用目的、处理方式以及相关权利。
8. 使用标准化的病例报告表（CRF）系统地收集相关的临床和人口学数据，同时兼顾伦理考量²¹.
9. 根据脑成像数据结构（Brain Imaging Data Structure, BIDS）整理数据文件²² 及其扩展部分^{23,24,25,26,27,28,29}，确保正确的命名法、格式和结构化存储。
10. 必要时使用安全的存储库（如 Research Electronic Data Capture (REDCap)）安全存储和共享数据。
11. 将研究方案设计为随机对照试验（RCT），并在临床试验注册中心进行注册，遵循其中规定的指南 试验报告统一标准 (CONSORT)³⁰ 以及 干预性试验推荐标准方案条目 （SPIRIT）³¹.
12. 根据病因（TBI 或非 TBI）和诊断（MCS 或 UWS）将患者分为不同组别，并纳入健康对照组。
13. 根据患者是否接受taVNS治疗或对照刺激，将其分配至实验组和对照组，尽可能采用随机分配方法。
14. 采用交叉设计，使所有患者均接受经皮迷走神经刺激（taVNS）治疗，初始阶段一组接受治疗，另一组作为对照。经过一段洗脱期后，交换两组角色，使原对照组接受治疗图1).
15. 进行交叉效应统计检验，以评估交叉设计的有效性，帮助识别由基线不平衡、洗脱期不充分或设盲完整性问题引起的潜在偏倚³².
16. 采用盲法策略以避免对结果产生任何无意识的影响，理想情况下使用双盲法，即由一名组织者评估患者分组，而实验操作者和患者均不知晓分组情况。
17. 干预结束后，通过询问参与者、实验人员或临床医生，其认为施加的是哪种类型的对照或真实taVNS治疗，以评估设盲的有效性。随后，计算Cohen κ系数和χ² 检测实际与感知刺激分布之间潜在关联的测试³³.
    注意：此步骤仅适用于有反应的患者、健康受试者以及实验人员和临床医生，不适用于无反应的患者。
18. 使用事前统计功效分析，针对评估组内与组间交互作用的重复测量方差分析F检验，计算所需样本量，设定中等效应量（0.25）和α错误概率为0.05。
    注意：软件使用的示例见下文 补充图1.
19. 考虑组别的数量，通常根据诊断（MCS 或 UWS）或病因（TBI 或 No-TBI）分为两组，再根据是否接受刺激分为实验组和对照组，由此形成四种可能的组别组合。此外，需考虑测量次数，确保至少在刺激前和刺激后各进行一次测量，但建议增加后续随访测量。
20. 在选择患者前需考虑特定的纳入标准，例如经临床诊断为获得性脑损伤后持续处于无反应觉醒综合征（UWS）或微意识状态（MCS），且临床评估结果稳定达四周。若研究在意识障碍的急性期进行，则应相应调整这些标准。<28天）。此外，建议年龄范围为18至70岁²⁰，尽管这不是强制性的，可能因研究重点不同而有所变化。
21. 排除体内有金属植入物（如起搏器或人工耳蜗）的患者，以及有心血管疾病、癫痫发作、耳痛或其他禁忌证病史的个体。同时排除孕妇、有酒精或非法药物依赖者，以及正在服用具有潜在致癫痫作用药物的个体。²⁰.
22. 说明临床试验将开展的地点，例如在单家医院、特定意识障碍协会或学术中心进行；建议采用多中心合作模式，以获得更具代表性的患者样本。

2. 意识障碍中经皮耳迷走神经刺激（taVNS）的方法学方面

1. 遵循实验中应用经皮迷走神经刺激（taVNS）的一般建议²⁰。
2. 根据临床需求，让受试者舒适地坐在椅子上或平躺在病床上，并确保其头部得到适当支撑。可使用额外的绑带或垫子以维持稳定的体位，防止刺激过程中发生移动。
3. 在启动任何刺激方案前，检查电极是否存在磨损迹象，并用酒精对其进行消毒，以确保设备的完整性。
4. 在实验组中选择耳部适当区域以刺激迷走神经耳支，通常将阳极置于耳甲艇^34,35,36。
   注：尽管许多方案出于心脏安全考虑推荐刺激左侧耳甲艇^37,38,39,40，但双侧刺激也已被应用，可同时进行^41,42,43,44或依次进行⁴⁵。其他方案建议靶向耳甲腔⁴⁴或左侧耳屏⁴⁶（图2）。
5. 对照组采用与实验组相同的设置，但不施加电刺激，或使用极低强度^39,40,41，或靶向耳垂^35,45。
   注：对照刺激的选择取决于希望检测的效应。在与实验组相同位置测试不同强度值有助于判断刺激是否为产生效应所必需；而在相同强度下刺激耳垂则有助于评估迷走神经耳支是否为必要通路³²。
6. 使用含酒精的擦拭巾清洁目标耳部皮肤，以去除油脂或碎屑，并避免使用化妆品或佩戴耳饰。
7. 在将电极贴附于皮肤前，涂抹一层薄薄的导电凝胶或膏剂，注意避免对刺激区域施加过大压力，以防引起不适。
8. 将电极连接至刺激设备时，需按照颜色编码正确连接阳极（红色）和阴极（黑色）。
9. 将阳极置于目标区域（如耳甲艇、耳屏或耳甲腔），阴极置于耳垂。
10. 确认两个电极在刺激过程中保持固定，无移位现象。
11. 选择合适的taVNS设备参数设置（图3）。
12. 确定单次刺激持续时间为30 min^{36,39,41,42,43,46}，但也已有研究提出20 min^44,45、45 min³⁵、60 min³⁸甚至4 h^34,37的持续时间。
13. 选择30秒开启、30秒关闭的占空比^{34,35,37,38,41}，采用正弦波^39,41,46或二次方波形^34,38 ，脉宽介于200 µs至500 µs之间^{34,35,36,37,38,39,40,41,46}；但其他方案也使用过极短的30 µs脉冲⁴⁷或长达1 ms的脉冲^43,44。
14. 探索1 Hz至100 Hz范围内的不同刺激频率以获得最佳反应⁴⁴，其中20 Hz^{36,39,40,41,42,43,46}和25 Hz^34,35,38最为常用。
15. 初始电流强度设为3 mA²⁰，但如果刺激后疼痛昏迷评分修订版（NCS-R）⁴⁸增加3分、血氧饱和度降至95%或心率上升20%，则应降低强度⁴⁷。多项研究已确立不同的电流强度范围，例如4–6 mA^36,42,43、1–1.5 mA^44,47、0.2–1.5 mA³⁴或0.5–1 mA⁴⁷。此外，也有研究使用单一电流强度，如1 mA³⁸、1.5 mA⁴⁶、2 mA⁴¹或3 mA³⁵。
    注：taVNS设备使用的示例见补充图2。
16. 若观察到任何不良反应、患者感到不适或设备提示刺激不理想，应立即重新调整参数或终止刺激。
17. 刺激结束后取下电极，清除双耳残留的导电凝胶，并使用酒精对设备进行消毒。

3. 刺激时间

1. 确定要进行的经皮耳迷走神经刺激（taVNS）疗程次数，可从每日1次、连续5天³⁵，到持续6个月（共180次）³⁴不等。
   注：常用方案为共40次，每周5天，每日1次⁴⁵或每日2次，持续4周^38,46；但也有方案建议共48次，每周6天，每日2次，持续4周^39,40,41。另有研究推荐总共56次，可选择每日1次、持续8周³⁷，或每日2次、持续4周^36,42；其中一项方案甚至建议在50天内完成最多100次治疗⁴³。
2. 每次taVNS治疗之间应间隔12–24小时²⁰。

4. 行为学评估

1. 使用行为量表评估意识障碍患者的意识状态，通过评估其认知和注意力反应，监测随访期间经皮耳迷走神经刺激（taVNS）的治疗效果，刺激后观察到的变化可能提示治疗的有效性。
2. 确定所使用的行为量表，其中《昏迷恢复量表-修订版》（Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R）是评估患者意识水平和反应能力最常用的工具，该量表根据标准化的行为反应，在六个维度上评分，总分范围为0–23分¹⁴。
3. 将患者安置于安静、光线充足且无干扰的环境中，以确保评估结果的准确性。
4. 进行初步评估，识别可能存在的自发反应；量表中每一项反应均需为有意行为，并重复出现三次，以确保可重复性⁴⁹。
5. 在各项量表条目之间设置适当的间隔时间，因为患者的行为反应可能较缓慢⁴⁹。
6. 即使未观察到明显反应，也应完整执行整个评估流程，并由不同专业人员在不同时间点进行评估，以确保结果的一致性⁴⁹。

5. 脑电图评估

1. 采用脑电图评估来补充行为学分析，识别经皮耳迷走神经刺激（taVNS）后患者在功率、频率、振幅、潜伏期或地形图方面的变化，作为大脑处理模式差异的指标⁵⁰。
2. 遵循临床脑电图研究的相关指南^51,52。
3. 在专用房间内进行记录，使用柔和且均匀分布的照明，避免直射光源或强烈阴影，并将照度维持在100–200 lux之间，以确保受试者舒适并防止对操作造成干扰。此外，应将室温控制在20 °C至25 °C（68 °F至77 °F）之间，以提供最佳条件。
4. 热情接待所有患者，并对其详细说明研究目的、操作流程及具体指导。
5. 根据患者的临床需求，将其安置于舒适的座椅上或平卧于病床上。
6. 按照设备制造商的规范建立适当的导联方式，推荐使用16–64个电极，依据10-20系统进行布设。
7. 将电极帽的Cz通道对准耳间连线与鼻根-枕外隆突轴线的交点，避免给患者带来不适，并考虑可能存在的病灶区域。
8. 根据制造商要求，使用导电凝胶或生理盐水重新填充电极，并用牙签拨开毛发，以确保电极与头皮之间的良好接触。
9. 通过蓝牙、Wi-Fi或电缆将放大器连接至采集计算机。
10. 保持数据采集的采样率不低于500 Hz，必要时通过添加凝胶或清除毛发，将阻抗控制在10 kΩ以下。
11. 确保患者尽可能保持静止，目光固定于屏幕上的某一特定点；若观察到嗜睡迹象，则实施觉醒促进方案。
12. 在与记录系统相连的独立计算机上执行范式刺激，或根据需要使用配备额外显示器的单台计算机。
13. 进行3–5分钟的静息态记录，期间不施加受控刺激，具体时长根据记录的视觉质量决定；优先采用睁眼状态，但也可在闭眼状态下进行。
    注：脑电图记录软件使用的示例见补充图3。
14. 在专用软件中设计失匹配负波（oddball）听觉感知范式⁵³，通过扬声器呈现多种刺激，并与脑电图记录时间同步，使用特定触发信号进行标记。
    注：范式设计软件使用的示例见补充图4。
15. 随机呈现高频偏差音（1500 Hz），其比例理想情况下约占总刺激的25%，同时呈现低频标准音（1000 Hz）作为其余75%的刺激，刺激间间隔为1500 ms，强度为60–70 dB。
16. 首先在被动条件下执行该范式，仅要求受试者注意范式序列，不执行任何主动任务。
17. 重复执行该范式，并指导患者在心中默数偏差刺激，以激活自愿性认知过程，作为主动条件的一部分⁵⁴。
    注：该过程必须遵循结构化协议，包括清晰的口头指示和具体的引导措施，以维持患者的参与度，例如鼓励其进行心理计数或主动关注目标刺激。

6. 治疗监测

1. 制定适当的评估方法，以评估taVNS的长期疗效，同时考虑患者的可及性、昼夜节律和觉醒水平（图4）。
2. 在刺激开始前立即进行初步的行为学和脑电图评估，以准确建立患者的基础状态，理想情况下在刺激程序开始前5天进行。
3. 在整个刺激期间每周进行额外的行为学评估^37,39,41,46，并可考虑每日评估³⁴。
4. 在刺激期结束后立即进行另一次行为学和脑电图评估，最好在刺激结束5天后进行³⁵。
5. 可选地，在首次和最后一次taVNS会话前后立即进行评估，以密切监测刺激的具体效应³⁵。
6. 在刺激期结束后建立结构化的随访计划，以评估其效应的持续时间，包括在第一个⁴⁶或第二个月³⁴期间每周进行评估，随后每3个月评估一次，最长持续1年⁴⁵。
7. 如果患者离开开展研究的机构，应安排与其亲属进行电话访谈，以评估刺激期结束后1至3个月内患者的功能进展^35,39,41。

7. 脑电图数据处理

1. 通过地形插值法修复坏通道，建议坏通道数量不超过总通道数的10%⁵⁵。若超过此比例，则应舍弃该记录。
2. 可选步骤：将信号下采样至250 Hz，以提高处理速度。
3. 将数据分割为等长的片段，静息态建议时长为1秒；听觉范式则从刺激前200毫秒至刺激后1000毫秒，具体时间可根据所用范式进行调整。
4. 对静息态数据应用基线校正，校正区间为前100毫秒；对听觉范式数据则校正刺激前200毫秒的时段。
5. 依次对数据进行滤波，建议优先使用有限脉冲响应（FIR）高斯50 Hz陷波滤波器，以及0.1 Hz至0.5 Hz的高通滤波器和30 Hz至60 Hz的低通滤波器。
6. 在此步骤中检查可能由滤波引起的伪迹，确保信号的真实性。
7. 通过目视和半自动方式剔除伪迹，建议电压阈值设为±80 µV，并排除持续时间超过100毫秒且振幅小于0.5 µV的片段。
8. 可选步骤：使用所有电极信号的平均值作为新参考进行重参考。
9. 进行独立成分分析（ICA），根据成分的波形形态、频率特征和地形分布，识别可能与脑活动无关的成分，如眨眼或肌电活动。
10. 对静息态记录执行最高分辨率的快速傅里叶变换（FFT），并计算Delta（0.5–4 Hz）、Theta（4–8 Hz）、Alpha（8–14 Hz）、Beta（14–30 Hz）和Gamma（>30 Hz）频段的平均绝对功率和相对功率。
11. 在听觉范式记录中，分别对偏差刺激和标准刺激的所有试验进行平均，每种刺激类型至少需20次试验^56,57，但建议不少于30次。此外，如需要，可应用10 Hz的低通滤波器以平滑信号。
12. 将失配负波（MMN）定义为刺激呈现后100毫秒至300毫秒之间平均信号中最显著的负向偏转⁵⁸，而P300成分则定义为刺激呈现后250毫秒至800毫秒之间最显著的正向偏转⁵⁹。
13. 选取事件相关电位成分振幅最高的电极作为其他电极潜伏期的参考，并目视识别该成分前的拐点。
14. 将峰-峰振幅计算为该成分的绝对振幅与其前一个拐点之间的差值⁶⁰。
15. 收集各成分的潜伏期、地形分布、绝对振幅和峰-峰振幅数值，用于后续分析。
16. 将上述分析中来自静息态和听觉范式的电极数值，按额中央区、顶枕区以及左右兴趣区域进行分组。
    注：补充图5提供了脑电图分析软件使用示例。

8. 统计学

1. 在表格或散点图中报告详细的个体数据，以确保透明性，并促进对参与者间变异性的更深入解读。
2. 若样本量小于50，使用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验；若样本量大于50，则使用Kolmogorov-Smirnov检验。
3. 若数据符合正态分布，采用重复测量方差分析（ANOVA），将评估会话视为组内因素，患者组别视为组间因素，同时纳入对偏差刺激和标准刺激的行为评估值、静息态记录或事件相关电位特征的分析。随后进行事后分析（如Bonferroni或Tukey检验），显著性水平设定为 p < 0.05。若不符合正态分布，则改用Friedman检验。
   注：统计分析软件使用的示例见补充图6。
4. 计算效应量，并根据情况采用其他统计方法，如线性混合模型、自助法（bootstrap techniques）或贝叶斯方法。
5. 根据预注册状态，明确说明每项分析是确证性还是探索性。若某一终点指标已进行预注册，则将其结果报告为确证性结果；否则将其归类为探索性结果，以利于结果的正确解读。

结果

行为评估
根据我们研究团队先前验证过可行性、安全性和有效性的类似方案⁴⁶，已有多项研究记录了意识障碍患者在接受经皮迷走神经刺激（taVNS）后的各项结局。该研究共纳入6名无反应觉醒综合征（UWS）患者和8名微意识状态（MCS）患者，所有患者均接受了taVNS治疗，并在基线期、治疗4周后以及治疗结束后4周的随访期进行CRS-R评估。UWS患者的基线CRS-R平均得分为7分，在各次评估中均未发生变化。相比之下，MCS患者的基线CRS-R平均得分为11分，在taVNS治疗结束后未见显著变化，但在治疗结束后4周的随访期显著升高至12分（p_Bonferroni = 0.002）（图5 和 表1）。

综合其他类似研究，一些研究报道了在刺激后诊断从无反应觉醒综合征（UWS）转变为微意识状态（MCS）^34,...

讨论

经耳迷走神经刺激是一种有前景的非侵入性技术，可用于治疗意识障碍。然而，由于在伦理程序和操作规范方面缺乏共识，使得明确该刺激技术在此类患者群体中的真实效应变得复杂¹²。

意识障碍患者的护理面临诸多伦理挑战和法律考量，需要进行审慎评估⁶⁴。关于这些患者的治疗及其参与临床研究的决策，通常由第三方作出，而第三方的标准可能与患者本人的意愿不同⁶⁵。此外，由于专业人员短缺以及医疗系统对此类患者群体相对缺乏关注，这一患者群体常常被边缘化⁶⁶。

因此，对意识障碍研究中的各项方案达成共识至关重要⁹。本研究旨在为适用于该患者群体的不同经皮耳迷走神经刺激（taVNS）方案建立一个综述框架，并提出相应的伦理与方法学建议。即使患者无法提供明确的知情同意，也必须获得医学伦理委员会的批准及其家属的知情同意，以保障受试者的...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
64 电极有源 2	生物半导体	https://www.biosemi.com/products.htm	脑电图记录仪
ActiCHamp Plus / BrainAmp 64 MRplus	大脑产品	https://brainvision.com/products/	脑电图记录仪
脑视觉分析仪 2.0	大脑产品	https://brainvision.com/products/analyzer-2/	脑电图分析软件
EASY-Clip / RELIfit-Tragus / RELI-Stick	索特力斯医疗	https://soterixmedical.com/research/tavns	taVNS 设备
电凝胶	特力克集团	G-10	脑电图凝胶
Enobio/斯塔蒂姆	神经电学	https://www.neuroelectrics.com/	脑电图记录仪
E-Prime（电子总理）	心理软件工具	https://pstnet.com/products/e-prime/	范式设计软件
G*功率	大学ät Dü塞尔多夫	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	统计软件
g.鹦鹉螺	G.Tec 公司	https://www.gtec.at/	脑电图记录仪
JY-VNS-200型	晶颐医疗科技	https://www.jingyimed.com/	taVNS 设备
MATLab 和 EEGLab	MathWorks	https://www.mathworks.com/products/matlab.html	脑电图分析软件
尼莫斯	Cerbomed / tVNS 技术	https://t-vns.com/	taVNS 设备
Nicolet 监视器	Nicolet / Natus Medical 公司	https://natus.com/es/neuro/monitor-nicolet/	脑电图记录仪
副对症 Parasym	副对症 Parasym	https://www.parasym.co/	taVNS 设备
蟒	Python 软件基础	https://www.python.org/	脑电图分析软件
R	R 统计计算基础	https://www.r-project.org/	统计软件
SDZ-IIB型	苏州医疗器械厂 / Hwato	http://www.hwato-med.com/	taVNS 设备
SPSS的	IBM	https://www.ibm.com/es-es/products/spss-statistics	统计软件
统计	StatSoft的	https://www.statsoft.de/en/data-science-applications/tibco-statistica/	统计软件
塔VNS501	常州日舍纳医疗器械	https://www.rishena.com/?l=en	taVNS 设备
十-20	仿生	D-04-00WV型	脑电导电浆料
TENS-200A	Everyway Medical Instruments Co., Ltd	E200A16A000144	taVNS 设备