方法文章

经耳迷走神经刺激与意识障碍患者的脑电图评估

DOI：

10.3791/68062

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2025年7月11日

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1NEUROCAP Research Group, Psychology Department and Human Neuroscience Laboratory, Faculty of Psychology and Education, Universidad Loyola Andalucia, Avenida de las Universidades, 2IRENEA, Instituto de Rehabilitación Neurológica, Fundación Hospitales Vithas, València, Spain

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

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本方案旨在为意识障碍患者提供一种无创神经刺激——经耳迷走神经刺激（taVNS）——的创新性方法学见解。此外，还提出了一项临床与脑电图分析方案，用于评估该治疗在此类患者群体中的有效性，并讨论相关的伦理问题。

摘要

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经耳迷走神经刺激（taVNS）技术通过将电极放置于耳廓区域（特别是耳甲艇、耳甲腔或耳屏）以非侵入性方式刺激迷走神经。此外，耳垂因不被迷走神经支配，可作为安慰剂刺激的对照部位。刺激强度通常调节在0.5–3.0 mA之间，单次刺激持续时间为20–60分钟，根据研究方案可每日或每周进行。总治疗次数依方案而异，持续时间可从数周至数月不等。在伦理方面，涉及taVNS的研究必须遵守当地药品与健康产品管理局以及欧盟相关指南的规定。针对健康受试者的研究需获得伦理委员会批准，而临床研究则需经医学伦理委员会审批，确保提供书面信息并获取知情同意。此外，必须建立严格的排除标准以保障受试者安全，排除妊娠个体、患有心血管、呼吸或代谢系统疾病、精神疾病、癫痫、高血压或正在使用影响自主神经系统的药物的个体。在临床疗效方面，当前研究方案在意识障碍患者中应用taVNS显示出良好前景，表现为警觉性恢复和对刺激反应能力的显著改善。与对照组相比，接受taVNS治疗的患者表现出神经生理学变化。此外，即使缺乏可观察的行为指标，也可利用脑电图生物标志物评估治疗效果。这些结果提示taVNS在管理意识障碍方面具有重要的临床潜力，但目前尚缺乏针对taVNS的专门法规，因此有必要遵循国际科学最佳实践，并推动就其研究应用达成欧洲指南共识。

引言

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意识障碍（DoCs），例如无反应觉醒综合征（UWS）和微意识状态（MCS），是脑损伤的严重后果，其特征为觉醒和意识受损1。意识障碍患者面临较高的医疗风险，并给家庭及医疗保健提供者带来情感、伦理和法律方面的挑战2,3。伦理困境主要涉及患者的最佳利益、家庭福祉以及专业决策4。因此，在此背景下，确定有效的治疗方法并建立伦理指南至关重要。

治疗选择仍然非常有限，尽管近年来电磁脑刺激技术已被探索用于调节脑活动和促进认知功能恢复。在这些技术中，深部脑刺激（DBS）和经颅磁刺激（TMS）在提高患者觉醒和意识水平方面的效果尚不一致，而经颅直流电刺激（tDCS）已有II类证据支持其有效性5经耳迷走神经刺激（taVNS）是一种新兴的非侵入性治疗方法，用于意识障碍的治疗6该刺激技术在此患者群体中的应用得到了先前解剖学研究的合理支持，这些研究提示迷走神经的耳支支配耳部的特定区域7因此，对这些区域的刺激 通过 taVNS 预期可调节自主神经系统和中枢神经系统的活动，激活与意识相关关键脑区之间的5-羟色胺和去甲肾上腺素通路，这些脑区包....

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方案

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本研究方案于2024年2月27日获得地区伦理委员会（Comité Ético de Investigación Clínica Sevilla Sur，Virgen de Valme大学医院，编号0271-N-23）批准。研究遵循《赫尔辛基宣言》（1964年）及其后续修订条款进行。此外，所有参与患者的法定监护人均签署了知情同意书。纳入标准包括：意识障碍诊断持续至少28天，分类为无反应觉醒综合征（UWS）或微意识状态（MCS），年龄介于18至70岁之间。排除标准包括：患有心血管、代谢或自主神经功能障碍，癫痫，精神疾病，体内金属植入物（如起搏器、人工耳蜗），妊娠，或正在使用影响自主神经功能的药物。本研究使用的所有试剂和设备列于 材料表.

1. 伦理问题和初步考虑

  1. 参考欧洲及西班牙知名机构制定的国际法规和科研诚信通用准则，考虑伦理问题15,16.
  2. 获得当地伦理委员会或医学伦理委员会的批准，以及西班牙药品和医疗产品管理局（AEMPS）或当地监管机构的授权。如需修改，应提交修订后的研究方案以重新获得批准。
  3. 披露所有潜在的利益冲突，包括与研究相关的财务或个人关系、专利以及任何重大利益。
  4. 在书面的知情同意书中应包含有关研究技....

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结果

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行为评估
根据我们研究团队先前验证过可行性、安全性和有效性的类似方案46，已有多项研究记录了意识障碍患者在接受经皮迷走神经刺激（taVNS）后的各项结局。该研究共纳入6名无反应觉醒综合征（UWS）患者和8名微意识状态（MCS）患者，所有患者均接受了taVNS治疗，并在基线期、治疗4周后以及治疗结束后4周的随访期进行CRS-R评估。UWS患者的基线CRS-R平均得分为7分，在各次评估中均未发生变化。相比之下，MCS患者的基线CRS-R平均得分为11分，在taVNS治疗结束后未见显著变化，但在治疗结束后4周的随访期显著升高至12分（pBonferroni = 0.002）（图5 和 表1）。

综合其他类似研究，一些研究报道了在刺激后诊断从无反应觉醒综合征（UWS）转变为微意识状态（MCS）34,.......

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讨论

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经耳迷走神经刺激是一种有前景的非侵入性技术，可用于治疗意识障碍。然而，由于在伦理程序和操作规范方面缺乏共识，使得明确该刺激技术在此类患者群体中的真实效应变得复杂12。

意识障碍患者的护理面临诸多伦理挑战和法律考量，需要进行审慎评估64。关于这些患者的治疗及其参与临床研究的决策，通常由第三方作出，而第三方的标准可能与患者本人的意愿不同65。此外，由于专业人员短缺以及医疗系统对此类患者群体相对缺乏关注，这一患者群体常常被边缘化66。

因此，对意识障碍研究中的各项方案达成共识至关重要9。本研究旨在为适用于该患者群体的不同经皮耳迷走神经刺激（taVNS）方案建立一个综述框架，并提出相应的伦理与方法学建议。即使患者无法提供明确的知情同意，也必须获得医学伦理委员会的批准及其家属的知情同意，以保障受试者的.......

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披露

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作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

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我们向IRENEA-Vithas Sevilla Aljarafe医院的所有患者及其家属，以及所有专业人员致以特别感谢，他们在本研究完成过程中提供了宝贵的支持。此外，本研究是玛丽·斯克沃多夫斯卡-居里行动DOC-BOX项目（#101131344）的一部分。

....

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
64 电极有源 2生物半导体https://www.biosemi.com/products.htm脑电图记录仪
ActiCHamp Plus / BrainAmp 64 MRplus大脑产品https://brainvision.com/products/脑电图记录仪
脑视觉分析仪 2.0大脑产品https://brainvision.com/products/analyzer-2/脑电图分析软件
EASY-Clip / RELIfit-Tragus / RELI-Stick索特力斯医疗https://soterixmedical.com/research/tavnstaVNS 设备
电凝胶特力克集团G-10脑电图凝胶
Enobio/斯塔蒂姆神经电学https://www.neuroelectrics.com/脑电图记录仪
E-Prime（电子总理）心理软件工具https://pstnet.com/products/e-prime/范式设计软件
G*功率大学ät Dü塞尔多夫https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower统计软件
g.鹦鹉螺G.Tec 公司https://www.gtec.at/脑电图记录仪
JY-VNS-200型晶颐医疗科技https://www.jingyimed.com/taVNS 设备
MATLab 和 EEGLabMathWorkshttps://www.mathworks.com/products/matlab.html脑电图分析软件
尼莫斯Cerbomed / tVNS 技术https://t-vns.com/taVNS 设备
Nicolet 监视器Nicolet / Natus Medical 公司https://natus.com/es/neuro/monitor-nicolet/脑电图记录仪
副对症 Parasym副对症 Parasymhttps://www.parasym.co/taVNS 设备
蟒Python 软件基础https://www.python.org/脑电图分析软件
RR 统计计算基础https://www.r-project.org/统计软件
SDZ-IIB型苏州医疗器械厂 / Hwato http://www.hwato-med.com/taVNS 设备
SPSS的IBMhttps://www.ibm.com/es-es/products/spss-statistics统计软件
统计StatSoft的https://www.statsoft.de/en/data-science-applications/tibco-statistica/统计软件
塔VNS501常州日舍纳医疗器械https://www.rishena.com/?l=entaVNS 设备
十-20仿生D-04-00WV型脑电导电浆料
TENS-200AEveryway Medical Instruments Co., LtdE200A16A000144taVNS 设备

参考文献

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  1. Pistarini, C., Maggioni, G. Disorders of Consciousness. Clinical Pathways in Stroke Rehabilitation. Platz, T. , Springer International Publishing. Cham. 57-70 (2021).
  2. Estraneo, A., Loreto, V., Masotta, O., Pascarella, A., Trojano, L. Do medical complications impact long-term outcomes in prolonged disor....

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