免疫检查点抑制剂相关肌炎的肌肉可视化与评估方法

摘要

免疫检查点抑制剂（ICIs）革新了癌症治疗，但存在诱发肌炎的风险；在诊断面临挑战的情况下，早期多模态评估（临床评估、生物标志物、肌电图、影像学、活检）有助于优化诊断、管理和诊疗方案的标准化。

摘要

免疫检查点抑制剂（ICIs）从根本上改变了癌症治疗的格局，但其使用常与免疫相关不良事件（irAEs）相关，其中肌炎——一种影响肌肉的炎症性疾病——尤为突出。及时识别并全面评估与免疫检查点抑制剂相关的肌炎，对于有效治疗管理和改善患者预后至关重要。本报告介绍了一种针对肌肉功能的详细评估方法，旨在准确诊断和评估与免疫检查点抑制剂相关的肌炎。文中深入探讨了关键的诊断方法，包括临床评估、肌肉力量测定、实验室生物标志物分析、肌电图（EMG）、影像学检查以及肌肉活检。同时，全面分析了在鉴别免疫检查点抑制剂诱导的肌炎与其他自身免疫性疾病及非自身免疫性疾病时所面临的复杂性。对肌肉特异性因素进行重点评估，对于提高诊断准确性、优化患者管理策略以及建立标准化评估流程具有重要意义。通过解决这些关键问题，我们能够更深入地理解与免疫检查点抑制剂相关的肌炎，最终改善受此疾病影响患者的治疗结局。这一综合方法不仅有助于肌炎的早期识别，也进一步推动了在肿瘤治疗环境中最大化免疫治疗疗效的总体目标。

引言

免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为多种恶性肿瘤治疗的基石，通过调节免疫系统以识别和攻击癌细胞，为癌症治疗提供了新的维度¹。然而，这类新型药物也面临诸多挑战，可能引发免疫相关不良事件（irAEs），可累及任何器官系统，包括肌肉骨骼系统²。

肌炎是一种以肌肉组织炎症和损伤为特征的疾病，属于此类免疫相关不良事件（irAE），通常表现为肌肉无力、疼痛以及肌酶升高³。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）相关肌炎的发生率较低，但其致病率显著，可能严重影响患者的生活质量和癌症治疗效果⁴。

既往关于免疫检查点抑制剂（ICI）相关不良事件机制的研究主要集中在免疫系统过度活化的作用上。免疫检查点抑制剂（如抗PD-1和抗CTLA-4抗体）可增强T细胞对肿瘤的应答，但也可能因破坏免疫耐受平衡而引发自身免疫反应。研究表明，自身反应性T细胞的活化及其引发的细胞因子释放可触发多个器官的炎症反应，导致关节炎、肌炎和结肠炎等不良反应的发生^5,6。深入理解这些机制对于制定更有效的策略以预测、预防和管理此类不良事件至关重要。

方案

所有患者均签署了书面知情同意书，且本研究已获得中国上海仁济医院伦理委员会（编号：2013-126）的批准。
注意：当怀疑免疫检查点抑制剂相关肌炎（ICI-myositis）时，必须进行全面的诊断评估。与免疫检查点抑制剂相关的肌炎需要采用综合性的诊断方法，包括多种评估手段，以确诊疾病、评估病情严重程度并监测治疗反应。本文详细描述了一套完整的评估流程。

1. 病史采集与症状评估

1. 获取既往接受过靶向 PD-1/PD-L1 和/或 CTLA-4 的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的癌症患者的完整病史。识别在 ICI 治疗后出现新发肌无力、呼吸困难或胸痛的患者。表2展示了一份标准化的症状检查清单。回顾病史中是否存在已有的肌炎诊断。
2. 评估症状出现时间与 ICI 治疗的时间关系。记录在首次或第二次 ICI 治疗周期后出现的症状。
   注：ICI 相关性肌炎通常在 ICI 治疗的前1或2个周期后不久发生。若症状出现在多个治疗周期后或 ICI 停药后，应考虑以下原因：1）非 ICI 诱发的肌炎：如副肿瘤综合征或肿瘤进展引起的肌病；2）自身免疫性疾病复发或共存：既有的皮肌炎可能在 ICI 治疗期间复发，或存在由其他自身抗体（如抗 TIF1γ 抗体或抗横纹肌抗体）介导的病理过程；3）感染或其他药物的毒性：应排除感染所致肌炎或其他化疗药物（如紫杉醇）引起的神经肌肉毒性。

结果

采用流程图来评估疑似免疫检查点抑制剂相关肌炎（图1）。该患者无既往肌炎表现或特发性炎性肌病家族史，亦无已知毒素暴露史。回顾病史发现，其症状出现在接受右上肺鳞状细胞癌抗PD-1免疫治疗第一轮后2周。

体格检查时，患者意识清醒，但由于从头到脚的全身性肌无力而无法交流。生命体征稳定，因呼吸肌无力需通过气管切开进行机械通气。患者双眼完全性双侧上睑下垂，眼球无法活动。瞳孔直径为3 mm，对光反射存在。舌无法向前伸出口外，但可做侧向运动（肌力3级）。肌力评估显示颈部屈曲肌力为3级，近端和远端肢体肌力为2级。四肢未引出腱反射，病理征阴性。

对于已有皮肌炎病史的患者，使用免疫检查点抑制剂（ICI）后可能出现原有皮肤症状的加重，表现为皮肌炎特征性皮疹的迅速恶化（例如眼周紫红色皮疹、Gottron丘疹（关节背面的红斑性丘疹）以及可能累及躯干的红斑或紫红色皮疹），此类症状常在肌肉症状进展之前出现。然而，在新发 ICI 相关心肌炎（de novo ICI-myositis）患者中，上述典型.......

讨论

免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了癌症治疗的格局，在多种恶性肿瘤中展现出前所未有的持久疗效²⁵。然而，随之而来的免疫相关不良事件（irAEs）由于具有多系统受累和严重程度不可预测的特点，已成为一个重大挑战²⁶。迄今为止，大多数研究集中于影响内分泌系统、皮肤和胃肠道等常见的irAEs。尽管这些发现至关重要，但人们日益认识到irAEs也可累及肌肉骨骼系统，导致肌炎和肌无力等并发症²⁷。正因如此，对免疫检查点抑制剂相关肌炎患者的肌肉状况进行评估显得尤为重要。

针对免疫检查点抑制剂相关性肌炎患者的肌肉功能和完整性的评估，亟需制定专门的方案，原因如下。首先，肌肉并发症会显著影响患者的生活质量，导致疲劳和体力下降等致残性症状^28<.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
ATP酶染色试剂盒（pH 10.6）	Solarbio	G2380	试剂
ATP酶染色试剂盒（pH 4.6）	Solarbio	G2380	试剂
C5b-9	Dako	M0777	抗体
CD20	ZSGB-BIO	ZM-0039	抗体
CD3	MXB	MAB-0740	抗体
CD4	MXB	RMA-1086	抗体
CD68	ZSGB-BIO	ZM-0060	抗体
CD8	MXB	MAB-1031	抗体
冷冻切片机	Leica Biosystems	CM1950	仪器
刺梧桐树胶粉	Ourchem	69013283	化学品
苏木精	BASO	BA4041	化学品
异戊烷	Ourchem	XW7878406	化学品
MHC-I	invitrogen	14-9983-82	抗体
MHC-II	invitrogen	MA1-25914	抗体
改良Gomori三色染色试剂	Solarbio	G3510	试剂
MxA	Millipore	MABF938	抗体
NADH-TR染色试剂盒	Solarbio	N8120	试剂
油红O染色试剂盒	Solarbio	G1261	试剂
PAS染色试剂盒	BASO	BA4080B	试剂
SDH染色试剂盒	Solarbio	G2000	试剂