本方案提供了用于对急性心力衰竭患者相位角的预后截断值进行限制性立方样条多变量Cox回归分析的R代码，以及用于计算衡量各模型区分能力的统计量和评估模型拟合优度的代码。
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摘要
摘要
急性心力衰竭是65岁以上患者住院的最常见原因 > 65岁，其中以淤血为突出症状。众所周知，淤血是再入院的主要原因，并与不良预后密切相关。本研究旨在确定急性心力衰竭患者在入院后24小时内通过生物电阻抗分析测得的相位角（phase angle）预测院内死亡以及出院后90天内全因死亡或再住院的临界值。
本方案分析的数据集包含219例因急性心力衰竭就诊于急诊科的患者，其中115例在住院期间、出院后90天内死亡，或在相同时间段内再次入院。通过使用Cox比例风险回归进行单变量分析，识别出潜在的预测因子，并采用多变量Cox比例风险模型确定与患者生存相关的显著预后因素，同时对混杂变量进行校正。利用限制性立方样条分析经不同预测因子校正后的相位角（PhA）发现，较低的相位角值与出院后90天内再入院或死亡的风险直接相关，尤其是当PhA的临界值<4.0°时。所有构建的模型均表现出中等程度的区分能力（C统计量<0.80）；然而，院内死亡率模型的区分能力最高（C统计量为0.75）。
引言
急性心力衰竭（AHF）是65岁以上患者住院的最常见原因 > 65岁，大多数病例以充血为主要症状，也是住院的主要原因1心力衰竭（HF）可通过多种机制导致营养不良，包括因肠道水肿引起的吸收不良、因持续性神经激素激活导致的高分解代谢状态以及持续性炎症。2,3因此，充血和营养不良会直接影响身体成分。
生物电阻抗分析（BIA）是一种快速、无创且安全的方法，通过引入恒定的低强度交变电流，测量人体细胞和组织产生的阻抗（Z）或电阻/抗性，从而在床旁即时获得可靠的人体成分估算值。BIA 包含两个参数：电阻（R）和电抗（Xc）4。
此外，它还可测量电流与电压穿透细胞膜和组织界面所需的延迟，即相位角（PhA）。相位角被认为可反映细胞健康状况、细胞膜完整性和细胞活力，这些参数受组织电阻率和电学特性影响，进而受到体液分布、炎症和营养不良的影响。较低的 PhA 值提示细胞凋亡以及细胞基质成分减少，而较高的 PhA 值则反映更高的细胞密度和更好的细胞功能5。多项研究一致表明，PhA 在多种临床结局中具有预后价值，包括死亡率、再入院率、住院时间长度以及营养不良风险，这些已在包括心力衰竭（HF）患者在内的不同临床环境中得到验证6,7。
本研究旨在描述使用带惩罚样条的多变量Cox回归分析来确定急性心力衰竭（AHF）患者入院后24小时内通过生物电阻抗分析（BIA）测得的相角（PhA）截断值的步骤，以预测住院期间死亡率以及出院后90天内的全因死亡率或再住院率。
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方案
本研究包括四个步骤。研究中使用的数据来自根据欧洲心脏病学会（ESC）指南8 通过既往超声心动图确诊为急性心力衰竭（AHF）的成年患者（≥18岁），且经临床医生判断需住院治疗。本研究已获得墨西哥国家医学与营养科学研究所Salvador Zubirán伦理与人体生物医学研究委员会的批准，并依照《赫尔辛基宣言》的原则进行。已从患者本人或其直系亲属（当患者无法提供知情同意时）获得书面知情同意。
1. 数据采集与一般信息
注意：生物电阻抗分析（BIA）测量需要特定的患者准备，具体步骤见另一份实验方案9。当BIA设备完成测量后，设备屏幕将显示以下数据：在不同频率（5、50、100和200 kHz）下的阻抗值（Z），以及在50 kHz时的电阻值和电抗值。
- 生物电阻抗测量（BIA）完成后，打开软件，根据患者的身高调整电阻（R）和电抗（Xc），并计算相位角（PhA）值。
注意：使用BIVA分析BIA参数应在患者入院后24小时内进行。 - 将结果输入数据集，并保存为 .csv 文件，以便在 RStudio 中进行分析。
注意：患者的数据显示在补充表 S1中作为参考。
2. 安装、加载软件包及数据准备
注意：所有操作均使用 R 软件，并结合 survival、MASS 和 pspline 软件包完成。
- 下载 R 和 RStudio。
- 安装 R 软件（版本可能随时间变化）和 RStudio，然后打开。点击 文件选项卡 | 新建文件 | 选择 R 脚本。RStudio 将在左上角显示脚本文件，位于控制台选项卡的上方。
- 在脚本文件中执行以下命令以安装软件包：
install.packages("survival")
install.packages("MASS")
install.packages("pspline") - 运行以下命令加载软件包：
library(survival)
library(MASS)
library(pspline) - 执行以下命令导入数据集。#Dataset 将是数据的名称。此处文件 急性心力衰竭数据为示例。
Dataset <-read.csv("…/Acute heart failure data.csv")
3. 模型构建
- 确定已针对潜在混杂变量进行调整的Cox比例风险回归模型，并通过以下命令计算95%置信区间（95% CI）。
Model_1 <- coxph (Surv (Survival_days, Outcome) ~ factor (Diabetes_mellitus) + Systolic_blood_pressure + Serum_sodium + Phase_angle, method="breslow")
exp(confint(Model_1)) - 运行以下命令，计算赤池信息准则（AIC）、贝叶斯信息准则（BIC）、C统计量及其95%置信区间（95% CI）。
#赤池信息准则
AIC(Model_1)
#贝叶斯信息准则
BIC(Model_1)
C统计量
summary(Model_1)$concordance[1]
#C统计量的下限区间
summary(Model_1)$concordance[1]-(1.96*summary(Model_1)$concordance[2])
#C统计量的上限区间
summary(Model_1)$concordance[1]+(1.96*summary(Model_1)$concordance[2])
4. 图形表示
- 使用 Surv() 函数创建生存对象。
surv_1 <- Surv(Survival_days, Outcome) - 拟合步骤 3.1 中建立的 Cox 比例风险回归模型，并通过执行以下命令预测样条拟合值。
fit_model_1 <- coxph(surv_1 ~ pspline(Phase_angle, df=2)+factor(Diabetes_mellitus)+ Systolic_blood_pressure + Serum_sodium)
predicted_1 <- predict(fit_model_1, type="terms", se.fit=TRUE ,terms=1) - 执行以下命令绘制拟合模型及其对应的曲线。确定 HR 校正后（样条回归）大于 1 的截断点，该点表明较低的 PhA 值可预测院内死亡以及 90 天再入院或死亡风险增加。
plot(Phase_angle, exp(predicted_1$fit), type="n", xlab="相位角", ylab="校正后 HR（95% 置信区间）", xlim=c(1.2,12), ylim= c(0,2.5), main="所有临床结局")
lines(sm.spline(Phase_angle , exp(predicted_1$fit)) , col = "#b23500" , lty = 1, lwd=2 )
lines(sm.spline(Phase_angle , exp(predicted_1$fit + 1.96 * predicted_1$se)) , col = "#b23500" , lty = 2,lwd=1.2)
lines(sm.spline(Phase_angle , exp(predicted_1$fit - 1.96 * predicted_1$se)) , col = "#b23500" , lty = 2, lwd=1.2)
abline(h=1.0,col="#050505", lty= 2, lwd= 0.00001 )
text(4.27,1.12, "4.0°")
abline(v=4.0,col="black", lty= 2, lwd= 0.00001)
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结果
本研究纳入了219例急性心力衰竭（AHF）患者，包括 从头合成 以及急性失代偿性心力衰竭。患者的中位年龄为71岁（第25百分位数60岁－第75百分位数81岁），女性占63%。最常见的合并症为糖尿病和高血压，分别占患者总数的41.6%和69.9%。在中位79天的随访期间，共发生115例事件（52.5%），其中32.2%在住院期间死亡，67.8%在出院后90天内再入院或死亡。
入院时的患者特征见表1。在生物电阻抗（BIA）参数比较方面，发生事件组患者的相位角（PhA）、血红蛋白和血清钠水平显著较低。相反，未发生事件组患者的总体液量（TBW）、细胞外液量（ECW）和脑钠肽（BNP）水平显著较低。此外，院内死亡患者较存活患者的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和PhA显著降低，而BNP水平显著升高
表 1：患者入院时的临床特征。特征根据事件进行分类。数值以中位数（第25–75百分位数...
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讨论
本研究显示，急性心力衰竭（AHF）患者在急诊科（ED）入院后前24小时内相角（PhA）值较低者，在出院后90天内发生不良预后（如死亡或再住院）的风险更高；当PhA值低于4.0°时，该风险进一步增加，且与血清钠水平、收缩压（SBP）、是否患有糖尿病或性别无关。同样，在校正性别、SBP、血清钾水平及心力衰竭（HF）类型后，较低的PhA值仍可预测住院期间死亡风险。目前已有证据表明，低PhA值与多种疾病不良结局之间存在关联7。此外，一些研究已确定了不同的截断值，范围从4.2°至5.0°10,11,12 ，用于识别慢性心力衰竭及急性心力衰竭中预后不良的高危患者。
根据以往的研究，院内死亡率大多介于4%至8%之间；然而，本研究中的死亡率较高（16.83%）13,
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披露
作者声明不存在利益冲突。
致谢
作者谨此感谢意大利帕多瓦大学医学与外科科学系的Piccoli和Pastori教授提供BIVA软件。本研究未从公共、商业或非营利机构的资助机构获得任何专项资助。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| BIVA 耐受性 R-Xc 软件 | 与 BIA 设备连接 | ||
| 计算机系统 | Microsoft | Windows 10 | Windows 10 或更高版本 |
| Quadscan 4000 设备 | BodyStat | BS-4000 | 阻抗测量范围：20 - 1300 Ω 欧姆 测试电流：620 μA 频率：5, 50, 100, 200 kHz 准确度：5 kHz 阻抗：± 2 Ω 50 kHz 阻抗：± 2 Ω 100 kHz 阻抗：± 3 Ω 200 kHz 阻抗：± 3 Ω 50 kHz 电阻：± 2 Ω 50 kHz 电抗：± 1 Ω 50 kHz 相位角：± 0.2° 校准：配备一个电阻器，用于定期独立验证。阻抗读数应在 496 至 503 Ω 之间。 |
| R 软件 | 无 | 不适用 | 版本 3.6.2 或更高 |
| RStudio | 无 | 不适用 | 版本 2022.07.2+576 |
参考文献
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