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方法文章

适用于小鼠口腔鳞状细胞癌临床前模型的转化相关性肿瘤切除模型

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DOI：

10.3791/68621

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2026年4月3日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Katz Department of Oral and Maxillofacial Surgery, The University of Texas Health Science Center at Houston, School of Dentistry, 2Department of Head and Neck Surgery, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, 3Department of Bioengineering, Rice University

本文内容

摘要

本文展示了一种针对口腔内建立的口腔鳞状细胞癌肿瘤进行外科切除的独特方法。

摘要

目前，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中最常见类型——口腔鳞状细胞癌（OSCC）的一线治疗方案是手术切除，随后根据风险调整治疗，例如化疗放疗联合治疗。 然而，尽管现有标准治疗手段不断进步，甚至出现了检查点阻断等新型疗法，晚期和复发性疾病的总体生存率仍然较低，且预计未来几年头颈部癌症的发病率将持续上升。因此，除了开发新型治疗手段外，还需深入研究当前的标准治疗模式，以将具有潜力且前景良好的治疗方案转化为HNSCC患者的临床获益。临床前模型被用于评估潜在治疗干预措施的安全性和有效性。遗憾的是，现有的临床前 模型未能充分模拟大多数患者接受的手术治疗过程，因为它们主要采用非手术治疗方式，如放疗、化疗或免疫治疗。此外，现有的手术模型受限于需要额外试剂以支持原位肿瘤的建立，以及肿瘤切除过程中对显微外科技术的要求。这促使人们亟需建立更优化且简化的临床前模型，以研究治疗手段，并深入了解局部区域肿瘤复发及治疗耐药机制。本文介绍了一种新型的同源性、临床相关的原位小鼠部分切除模型，该模型可重现OSCC的标准治疗流程。该模型简化了现有模型，并在颊黏膜肿瘤手术切除后可产生可测量的复发。使用此模型可能为OSCC患者肿瘤复发和治疗耐药机制提供有价值的见解。该临床前模型的建立为进一步研究OSCC对术后辅助治疗的反应奠定了基础，能够捕捉到患者通常开始后续治疗时具有临床相关性的肿瘤状态窗口期。

引言

起源于喉部、咽部、下咽部、鼻腔、唾液腺和口腔的恶性肿瘤被归类为头颈部癌症。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）占此类病例的90%以上，起源于覆盖这些解剖部位的鳞状上皮细胞1。更具体而言，口腔鳞状细胞癌（OSCC）是一种局限于口腔区域的恶性肿瘤。2022年，头颈部癌症在全球范围内是第六大常见癌症，全球约有94.7万例新发病例，每年导致48.2万人死亡2。

外科手术切除通常是头颈部癌症（包括口腔鳞状细胞癌）的一线治疗方式，术后常辅以化疗放疗1,3,4。尽管这些标准治疗手段在局部局限性或早期病例中可能具有治愈潜力，但口腔鳞状细胞癌患者仍存在较高的局部区域复发和远处转移率。事实上，不到三分之二的口腔鳞状细胞癌患者生存期能超过五年，且常伴有显著的不良反应5,6,7。越来越多的证据表明，手术过程中产生的创伤性应激会触发与组织损伤和伤口愈合相关的生理过程8,9。此外，已有研究报道，手术切除可导致免疫功能障碍，进而可能增加复发风险10。

尽管大多数口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者接受手术切除作为一线治疗，但目前仍缺乏相关的OSCC临床前原位切除模型，这些模型需能标准化肿瘤的建立和次全切除过程，并保留与肿瘤复发相关的免疫学机制，从而为该领域的研究提供关键的实验背景11,12,13。既往报道的动物切除模型包括用于研究手术免疫抑制效应的4T1乳腺肿瘤切除模型14。在OSCC研究中，已有报道在小鼠 flank 区建立异位MOC1-OVA肿瘤并进行次全切除的模型15。在原位模型方面，已有研究使用HPV相关的口咽鳞状细胞癌细胞系mEERL95建立颏下肿瘤，用于切除及复发建模，并通过手术将引流淋巴结转移至未处理小鼠以进一步研究16。此外，也有使用免疫缺陷小鼠开展的与原位复发相关的研究报道13。

本文建立了一种新的免疫健全、同系、原位口腔鳞状细胞癌（OSCC）临床前模型，用于标准化治疗下的肿瘤切除生存手术及术后复发研究，可在切除后一周内观察到肿瘤复发。该方法通过无需显微手术即可完成肿瘤切除，并使用小鼠口腔癌肿瘤细胞系（MOC2）——该细胞系建模时无需添加细胞或基底膜基质——进一步简化了现有模型。

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方案

以下操作步骤以及动物饲养与维护工作均在休斯顿德克萨斯大学健康科学中心（UTHealth）实验动物医学与护理中心进行，并与机构动物福利委员会协调实施。相关实验方案已获得机构动物护理与使用委员会（IACUC）批准，符合美国公共卫生署关于实验动物人道护理与使用的政策中所列的原则和伦理准则。在开展以下各节操作前，请确保遵守本地IACUC制定的所有规定，并已具备经IACUC批准的动物使用方案（或同等文件）。所用试剂与设备列于下文 材料表.

1. 建立颊黏膜原位口腔肿瘤

注意：本特定方案中使用 MOC2 细胞建立肿瘤17。然而，也可使用其他细胞系或细胞类型。体内成瘤所需的肿瘤细胞数量取决于细胞系，应在接种手术前进行优化。

  1. 当肿瘤细胞培养物达到约80%融合度时，通过吸除并弃去培养基来收获细胞。
  2. 为去除残留血清，用不含镁和钙的磷酸盐缓冲液（PBS）洗涤细胞，加入足够体积的PBS以完全覆盖培养容器（如培养瓶）表面的贴壁细胞。
  3. 向培养瓶中加入0.05%胰蛋白酶，使其充分覆盖瓶底。在37 °C、5% CO2条件下孵育约5分钟，以使细胞脱落。
    注意：细胞脱落所需的孵育时间（2–15分钟）可能因所用细胞（即细胞系）不同而有所差异。然而，长时间暴露于胰蛋白酶可能对细胞造成损伤。若需要更长时间以实现充分的细胞脱落，应定期并密切观察细胞状态。
  4. 观察到细胞脱落后，使用至少两倍于胰蛋白酶体积的完全培养基进行中和（例如，使用5 mL胰蛋白酶时，加入至少10 mL完全培养基）。
  5. 将细胞悬液在室温下以350 × g 离心5分钟，并吸除上清液。
  6. 用预冷的PBS重悬细胞，取部分用于计数。重复步骤1.5–1.6，再进行一次洗涤以去除任何残留的培养基。
  7. 使用额外的PBS将细胞调整至最佳接种浓度（即每30 µL体积含3 × 104 MOC2细胞）。将细胞悬液置于冰上，直至使用前。
  8. 使用1%–3%异氟烷麻醉小鼠，同时在小型动物麻醉舱中补充1.5 L/min氧气。
    注意：此阶段无需脱毛，但建议进行脱毛以帮助观察接种部位并提高接种的一致性。若选择在此阶段脱毛，请遵循步骤3.3–3.5中的说明。
  9. 充分混匀细胞悬液以确保细胞均匀分布，并用0.3 mL胰岛素注射器吸取。
  10. 用一只手抓住小鼠后颈部皮肤固定其身体，使小鼠腹侧朝向操作者，头部向上，以便口腔张开且易于接触。
  11. 小心地将注射器插入张开的口中，以向下的角度对准左侧下颌前庭。继续将针头穿过下颊黏膜。
  12. 向该区域注入30 µL细胞悬液，然后小心拔出注射器，保持该位置5秒，再缓慢退出注射器，以避免拔出时带出额外的细胞悬液。
  13. 确保小鼠在接种后处于正常的生理和行为状态。
  14. 分别使用天平和数字卡尺监测小鼠体重和肿瘤生长情况。定期监测肿瘤发育，每周2次或按照指定方案进行。

2. 手术材料准备

注意：强烈建议至少另有一名外科医生或手术助手在场，协助整个手术过程中的准备工作和组织协调，以帮助确保无菌状态的维持。

  1. 选择一个干净的手术室，房间应有可关闭的门，并限制人员进出。
  2. 将一个装有清洁、干燥垫料和纸巾窝巢的新笼子部分放置在电加热器上，进行预热。
  3. 将玻璃珠灭菌器加热至工作温度（250–265 °C）。
  4. 设置异氟烷诱导室和便携式麻醉装置，配备合适的鼻罩，并连接异氟烷、氧气及相应的废气清除系统。
    注意：使用诱导室时，以约 3% 异氟烷浓度麻醉小鼠；使用鼻罩时，以 1%–2% 异氟烷浓度麻醉小鼠。
  5. 打开水循环加热手术垫，设定温度为 38.9 °C，并将异氟烷气源固定在手术垫头部位置。
  6. 使用消毒剂清洁操作台面和手术垫，并在工作区域覆盖清洁的实验台垫。

包含手套、纱布、手术刀、镊子和缝合针等用于医疗操作的外科器械套装。
图1：肿瘤切除手术选用的外科器械与材料。 (1) 外科手套，(2) 手术洞巾，(3) 纱布垫，(4) 0.3 mL 胰岛素注射器，(5) 毛巾洞巾，(6) 异丙醇消毒棉片，(7) 手术刀片，(8) 无刀片的手术刀柄，(9) 哈特曼止血钳，(10) 蚊式止血钳，(11) 显微解剖剪，(12) 显微解剖镊，(13) 布朗-艾德森镊，(14) 显微解剖镊，(15) 棉签，(16) 修剪器，(17) 4-0 涂层薇乔缝线，(18) 0.25% 布比卡因，以及 (19) 眼科润滑软膏。请点击此处查看该图的放大版本。

3. 手术前动物的准备

  1. 根据指定方案，在手术前 24 小时称量小鼠体重，以确定合适的麻醉剂和镇痛药物剂量。
  2. 将小鼠置于诱导麻醉室中麻醉约 2 分钟，然后在手术前至少 30 分钟皮下注射镇痛药，注射部位为小鼠颈背部。
  3. 若此前未在接种时进行脱毛，或之前清除的毛发已开始再生，则使用棉签蘸取少量脱毛膏，直接涂抹于肿瘤切除部位的毛发上，脱毛范围应足够宽，以确保手术过程中毛发不会进入切口区域。
  4. 让脱毛膏停留约 10 秒，然后用干燥洁净的纱布擦去毛发。
  5. 用生理盐水或水浸湿的纱布擦净残留的脱毛膏，再用干燥洁净的纱布将该区域擦干。
    注意：使用电子剃毛器脱毛是可接受但较不推荐的替代方法，因为头颈部周围的皮肤可能较薄且敏感。若使用剃毛器，应避免接触眼睛等敏感区域，并拉紧松弛的皮肤，以防止对小鼠造成意外损伤。
  6. 皮下注射全身性镇痛药，并在切口部位给予局部镇痛药。
  7. 将麻醉后的小鼠仰卧于加热垫上，腹部朝上，鼻部应刚好位于鼻罩内。
  8. 用无菌润滑眼膏在每只小鼠眼睛上涂抹少量（即足以覆盖眼球），以防止手术过程中角膜干燥。
  9. 使用洁净的棉签，先用 70% 异丙醇对切除部位擦拭，再用 10% 碘液擦拭，重复三次，并确保最后一次用 70% 异丙醇将碘液彻底清除。
  10. 穿戴无菌手套及适当的个人防护装备（手术服、头帽），准备至少 18 英寸宽 × 26 英寸长的无菌操作区域，并摆放所有必要的无菌器械和材料（无菌纱布、无菌棉签、无菌生理盐水、异丙醇棉签、手术器械）（图 1）。
  11. 用无菌手术巾覆盖小鼠，并使用无菌剪刀在切除部位正上方剪开一个通路孔。

4. 已建立口腔肿瘤的手术切除

注意：在整个操作过程中，外科医生或助手应持续监测小鼠的呼吸和反射，以确保小鼠在麻醉状态下维持适当的氧合。根据兽医指导和机构规定，按需调整异氟烷浓度。

  1. 使用新的手术刀，在肿瘤下方沿左侧下颌线做一个颏下切口，切口长度与肿瘤相当（图2A，B）。
  2. 小心使用哈特曼止血钳扩大朝向肿瘤的切口。如有需要，用无菌纱布轻拭血液。
  3. 定位肿瘤，并用镊子固定其位置（图2B）。
    注意：此时可由助手协助使用镊子以保持对肿瘤部位的暴露（例如，将皮肤拉开）。
  4. 使用手术剪在肿瘤基底部周围剪切，切除所有可见的肿瘤组织（图2C）。将皮肤复位覆盖于切除后的肿瘤部位，并使用4-0长效薇乔缝线进行4至6针间断缝合关闭切口（图2D）。
    注意：缝合时应注意不要过紧，以免进一步损伤小鼠皮肤，同时避免日后拆线时造成潜在损伤。
  5. 若需继续进行其他手术，每次额外使用前，需用70%异丙醇清洁手术器械表面，并将其置于加热珠灭菌器中灭菌10-15秒。同一套器械可用于最多5只小鼠的手术操作，或根据机构指南和规范执行。
    注意：切除的肿瘤组织可丢弃，或保留用于后续处理与进一步分析（例如，固定用于组织学和成像；组织解离及免疫染色用于流式细胞术表型分析，具体依据研究实验计划18,19（图2E）。

Surgical procedure on mouse tumor, experimental setup for tumor injection diagram.
图2通过下颊黏膜经口建立的口腔肿瘤可进行切除 通过 一种无愈合并发症的下颌下入路方法。 (A口腔内已形成的肿瘤（红色箭头）。B下颌下切口暴露肿瘤。C) 切除的肿瘤。 (D使用多根间断薇乔缝线进行伤口缝合。E切除的肿瘤。F经口接种的示意图总结。图片使用 BioRender 制作。 请点击此处以查看此图的放大版本。

5. 切除术后护理

  1. 缝合切口后，将麻醉气体流量调至0%，仅维持氧气供应2 以1.5 L/min的流速持续通入，直至小鼠开始恢复意识（通常少于5分钟）。若数分钟后小鼠仍保持静止且无反应，请参照机构关于兽医干预的相关规定。
  2. 将小鼠轻轻转移至预热的笼子中。继续监测小鼠术后意识和活动能力。小鼠应在10分钟内恢复完全意识和正常活动能力。
  3. 根据批准的方案和机构政策进行每日术后监测。
  4. 手术后立即为小鼠提供“软质”食物，将浸过水的饲料颗粒放入便于取用的容器（如塑料称量皿）中，并直接置于笼内。若无并发症发生，小鼠可在下一次常规喂食时恢复食用正常的固体食物。
  5. 术后前48小时（2天）内每天监测小鼠两次，之后至少96小时（4天）内每天监测一次。此后恢复正常的监测频率（即每周两次）。
  6. 术后第7天，在麻醉下拆除缝线，注意避免切割或损伤小鼠。
  7. 继续监测小鼠，一旦达到人道终点，应根据批准的实验方案中的安乐死标准及美国兽医协会（AVMA）指南，对动物实施人道安乐死。
    注意：肿瘤生长动力学和动物生存率的统计分析是本方法学中的相关评估指标。对于Kaplan-Meier生存曲线，采用log-rank/Mantel-Cox检验进行统计分析。 通过 统计分析软件。对于肿瘤生长曲线，采用双向方差分析（two-way ANOVA）结合Šídák多重比较检验来比较未切除组与切除组之间的肿瘤大小。P值小于0.05被认为具有统计学意义。

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结果

MOC2 小鼠颊黏膜的观察结果
使用 MOC2 细胞系，在小鼠口腔颊黏膜处建立了肿瘤（图 2A-F）。当肿瘤大小达到 25–36 mm2 时，进行原发肿瘤的切除。切除术后，小鼠通常在 5–10 分钟内恢复完全活动能力。术后对小鼠进行监测，以确认伤口愈合与恢复情况，并观察肿瘤是否复发。在此期间，小鼠表现出搔抓缝线及切口周围轻微发红的现象。然而，在术后恢复期间，没有任何小鼠达到根据安乐死标准设定的体重减轻终点（即体重下降 20%）。尽管存在搔抓缝线的情况，但所有切口均保持闭合，所有小鼠外观健康，未见其他伤口或感染迹象。术后 7 天拆除缝线时发现，结扎过紧的缝线难以拆除，增加了拆线过程中对动物造成损伤的风险。切口部位观察到的轻微发红在恢复过程中逐渐消退，可能源于手术操作本身，因为未发现任何感染迹象。

MOC2 小鼠颊黏膜肿瘤的生长动力学及小鼠生存情况
在肿瘤...

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讨论

本文介绍了一种在小鼠口腔颊黏膜中建立肿瘤并进行次全切除的简单操作步骤。以往的研究已证实，可通过小鼠舌部、颊黏膜或口底建立肿瘤模型，用于对切除后的肿瘤进行下游分析，并研究术后局部复发以及区域性和远处转移，但这些方法均存在一定局限性12,13。然而，本新建立的方法提供了一种高度可转化的口腔原位肿瘤切除模型，简化了手术建模过程。本模型通过一种无需额外使用Matrigel或类似基底膜基质的口腔癌细胞系（MOC2），在口腔内稳定地建立肿瘤。此外，先前研究已通过观察肿瘤浸润深度，对这些接种部位形成的口腔肿瘤进行了建立和有效性验证。根据已建立的口腔原位接种操作流程，该模型基于一个前提：这些真正具有侵袭性的口腔肿瘤会从口腔内的接种点向外浸润生长11,13。在本操作中，仅切除肉眼可见的肿瘤，未采用显微外科技术。基于此前已证实的此类肿瘤的浸润深度，本研究的前提是：仅切除可见肿瘤意味着部分切除，仍残留病灶。值得注意的是，在实际...

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致谢

本工作由1R21DE034543（NIH-NIDCR）资助。我们还感谢德克萨斯大学健康科学中心实验室动物医学与护理中心的行政、兽医和维护人员所提供的支持与照护。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
0.05% 胰蛋白酶Corning25-052-Cl0.53 mM EDTA，1 × [-] 碳酸氢钠 
0.25% 盐酸布比卡因注射液McKesson10772802.5mg/kg–1mg/kg，皮内/皮下注射 20–30μL
0.9% 氯化钠，USPMcKesson1617365 mL/kg，皮下注射，静脉注射 1.5 mL
23 G 针头Becton, Dickinson and Company [McKesson]402
4-0 涂层薇乔缝线McKesson100700
50 mL 锥形管Thermo Scientific33965
吸水实验台垫VWR115-0684
70% 异丙醇酒精棉片Becton, Dickinson and Company [VWR]326895
自封式高压灭菌袋 5 ¼” × 10” McKesson960944
天平Ohaus [VWR]30253019
Bioclave MiniBenchmark ScientificB4000-M
Brown-Adson 镊子ROBOZ [VWR]RS-5231
无菌棉签 6 英寸McKesson999736
杜氏磷酸盐缓冲液 / 改良型CytivaSH30028.02[-] 钙，[-] 镁
Ethiqa XRÒ*Fidelis Animal HealthNDC 86084-100-303.25 mg/kg 皮下注射
通用手术铺巾McKesson68107
玻璃珠灭菌器VWR75999-324
玻璃珠VWR75999-332
Hartman 止血钳Fine Science Tools [VWR]13003-10
高品质便携式麻醉设备Patterson Veterinary07-8915662
异氟烷，USPMcKesson8032504–5% 诱导，1–3% 维持
MedLEDÒ Chrome（头灯）KLS MartinML-MC7-HT-HK-X21
显微解剖镊ROBOZ [VWR]RS-5174
显微解剖剪ROBOZ [VWR]RS-5914
Monoject 胰岛素注射器Cardinal Health [McKesson]8881600145
蚊式止血钳ROBOZ [VWR]RS-7100
Nair 身体脱毛乳霜Church & Dwight Co., Inc.
持针器ROBOZ [VWR]RS-7154
PVP 消毒液 10% 聚维酮碘McKesson911740
手术刀ROBOZ [VWR]RS-9843
碳钢手术刀片 10 号McKesson862685
小型动物加热垫K&H Pet Products [Amazon]9 × 12 英寸 20 W
小型小鼠麻醉舱Patterson Veterinary07-893338
小型鼻罩Patterson Veterinary78909681
Steri-DrapeMcKesson5713
无菌纱布垫 2”×2” – 12 层Dukal Corporation [Amazon]REF: 1212
无菌润滑眼膏McKesson730979
外科手套McKesson20-2070N
1 cc 注射器McKesson1065984
Traceable 数字碳纤维卡尺Fischer Brand15-077-957
修剪工具包WAHL [Amazon]BravMini

参考文献

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