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通过双侧颈静脉结扎建立小鼠脑静脉回流阻塞模型

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DOI：

10.3791/68626

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2025年9月12日

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1Institut du Cerveau-Paris Brain Institute-ICM, Hôpital de la Salpêtrière, INSERM, CNRS, Sorbonne Université, 2Inserm, UMRS-1144, Optimisation Thérapeutique en Neuropsychopharmacologie, Université Paris Cité, 3Department of Neurology, AP-HP, Hôpital Lariboisière, FHU NeuroVasc, 4Department of Neurology, Yale University School of Medicine, 5Department of Neuroradiology, AP-HP, Pitié-Salpêtrière Hospital

本文内容

摘要

本方案详细描述了一种通过双侧结扎颈内静脉和颈外静脉在小鼠中诱导脑静脉回流阻塞的手术方法。

摘要

淋巴管在维持组织液稳态和免疫监视中发挥关键作用。在脑部边界，硬脑膜含有与静脉窦相邻近的淋巴管。在人类中，特发性颅内高压（IIH）与硬脑膜静脉窦狭窄相关，提示静脉回流障碍可能影响脑脊液调节及脑膜淋巴引流。为了在受控条件下探索这种关系，我们建立了一种通过双侧结扎颈内静脉和颈外静脉（JVL）来实现脑静脉回流阻塞的小鼠模型。该手术方案可重复性强、非侵入性，且成功率高（98.4%），术后典型表现包括面部和脑组织肿胀以及颅外血管重塑。二维时间飞跃法（2D-TOF）磁共振静脉成像结合三维（3D）重建证实了上游静脉淤血。该模型可用于纵向研究脑静脉回流受损对脑血管结构、淋巴系统重塑以及脑内液体清除功能的影响。通过操作颈部血管，JVL可在不损伤颅内结构的前提下研究上述过程。尽管存在物种间的解剖学差异，JVL仍为解析脑部静脉回流、淋巴引流与液体稳态之间相互作用提供了一种可靠且易于实施的研究方法。

引言

硬脑膜是脑膜的最外层，可保护大脑和脊髓。硬脑膜提供结构支持，并作为免疫平台发挥作用，其特征是具有特化的血管网络和多种免疫细胞群体1,2。硬脑膜静脉窦收集来自所有脑静脉的血液，并将其导入颈静脉3,4,5。硬脑膜静脉窦与脑膜淋巴管（MLVs）相邻，在小鼠和人类之间具有保守的分布模式6,7,8,9,10。脑膜淋巴管有助于脑脊液的引流，并确保抗原、大分子以及免疫细胞从脑膜迁移至颈部淋巴结2,7,9,11,12。

硬脑膜静脉窦狭窄（stenosis）会导致脑静脉回流受阻，并与多种神经系统疾病相关，例如特发性颅内高压（idiopathic intracranial hypertension, IIH）——一种主要影响年轻超重女性的疾病，其特征是颅内压升高但无明确病因13,14。IIH 患者可通过血管内支架植入术进行治疗，该方法可恢复生理性的脑静脉回流并使颅内压恢复正常15。

为了更好地理解静脉回流在脑脊液稳态中的作用以及脑膜淋巴管（MLVs）在这一过程中的参与，我们建立了一种通过双侧结扎颈外静脉和颈内静脉来阻断小鼠脑静脉回流的动物模型。目前尚未有报道描述硬脑膜静脉窦狭窄的小鼠模型，而已有的导致颅内脑静脉回流阻塞的模型均会损伤目标硬脑膜结构16,17,18。此外，用于研究颅内压调节、脑脊液引流及硬脑膜血管重塑的颈静脉结扎（JVL）模型主要聚焦于单独结扎颈外静脉，但该方法仅产生轻微表型，缺乏显著效应19,20。既往研究已证明同时结扎颈外静脉和颈内静脉的可行性；然而，所描述的方案在结扎后还包括对血管的完全切断，这一操作增加了局部侵入性，可能干扰生理结果的解读，尤其是与淋巴通路相关的结果，因为颈内静脉与颈部颈淋巴管在解剖位置上非常接近21,22。

本文介绍了一种改进的手术方案，用于对6至8周龄的雌性C57Bl6/J小鼠进行颈静脉结扎（JVL），以诱导脑静脉回流阻塞。本方法的创新之处在于，将颈内静脉和颈外静脉结扎相结合，并在术后多个时间点进行系统性分析，从而能够精确界定静脉性高血压对血管重塑和脑脊液清除功能的影响。

方案

所有体内实验均遵循法国国家健康与医学研究院（INSERM）及巴黎脑研究所动物护理与使用委员会的指南和机构政策（APAFIS#34974-2022012017455126）。

1. 动物的转移与预处理

  1. 将6至8周龄、体重约20 g的雌性C57Bl6/J小鼠转移至实验室内。
    1. 使用胰岛素针头（30-31 G）为每只小鼠进行以下皮下注射：
      布托啡诺 0.1 mg/kg（12.5 µg/mL；200 µL）。
      卡洛芬 20 mg/kg（50 mg/mL，用无菌0.9 % NaCl稀释1:20；200 µL）。
      ​氯化钠 0.9 %（200 µL）用于麻醉前水化。
  2. 麻醉诱导与维持
    1. 将小鼠放入异氟烷麻醉舱中，以400-500 mL/min的气流速率，使用3-4%异氟烷开始麻醉。
    2. 以1.5%异氟烷维持麻醉，气流速率为140-250 mL/min，根据小鼠呼吸频率进行调整。
  3. 使用脱毛膏去除小鼠手术部位颈部的毛发（推荐方法）。
  4. 开启异氟烷至麻醉鼻罩（设置见1.2.2）。
  5. 在小鼠眼部涂抹眼用凝胶以防止干燥。
  6. 将小鼠置于仰卧位，背部平放在加热垫上的无菌铺巾上。
  7. 确保小鼠头部完全处于麻醉鼻罩下方。
  8. 将四肢外展至与身体轴线成约90°，以便充分暴露颈部血管。
  9. 用胶带将后肢沿身体轴线固定，以确保操作过程中体位正确且稳定。
  10. 使用手术胶带固定四肢。
  11. 确保头部保持后仰状态；如有必要，可轻柔地将一对镊子插入小鼠口腔以帮助维持该体位。
  12. 通过夹捏尾部或足爪来确认麻醉深度。
  13. 使用直肠探头监测体温，并调节加热垫以在整个操作过程中维持体温在37 °C。
  14. 对手术区域进行消毒。
    1. 使用无菌布蘸取聚维酮碘清洗液擦拭手术区域。
    2. 用浸有NaCl的棉签擦拭三次进行冲洗。
    3. 擦干区域后涂抹聚维酮碘溶液。

2. 手术阶段

注意：整个操作过程均在双目放大镜和照明灯下进行。本操作所需的所有设备、手术器械以及所用试剂均列于材料表中，并在图1中展示。

  1. 颈静脉暴露
    1. 使用小型手术剪在胸骨柄上方约5 mm处的颈腹侧中线位置，做一条长约1.5 cm的纵行皮肤切口。
    2. 用两把精细镊子沿中线轻轻分离下颌下腺，以暴露其下方的血管，随后进行钝性分离，松解颈部筋膜的浅层和气管前层。
    3. 为改善手术视野的可见度，使用小型钝性拉钩小心地牵开周围组织。
      注意：请按照下述方案，先解剖并结扎颈外静脉，再处理颈内静脉。先结扎颈外静脉可增加颈内静脉的血流，使其扩张，从而便于后续解剖。
    4. 颈外静脉解剖
      1. 在胸腔上方外侧浅表位置识别颈外静脉。
      2. 从靠近胸腔上方的尾侧开始，向头侧方向小心解剖每条静脉，长度约1 cm。
        注意：操作时可用钝头镊子夹住周围脂肪组织轻轻提起静脉，再用超细尖镊子在其周围进行分离。
    5. 颈内静脉解剖
      1. 使用精细镊子解剖连接气管上方肌肉与胸锁乳突肌及肩胛舌骨肌之间的筋膜。
      2. 使用拉钩将胸锁乳突肌向外侧牵拉，同时将气管前肌群向内侧牵拉。
        注意：此时可在筋膜鞘内看到颈内静脉，该鞘还包含颈内动脉、迷走神经和颈部淋巴管。颈内静脉位于筋膜鞘内其他结构的前方。
      3. 通过轻轻夹捏并提起筋膜，小心地将其与周围结构分离，以暴露颈内静脉，同时尽量减少对组织的操作。
        注意：避免直接夹持静脉，因其极为脆弱；应通过周围筋膜将其提起。建议使用超细尖镊子进行解剖，用半钝头镊子固定静脉位置。
  2. 颈静脉结扎
    注意：以下步骤适用于全部四条静脉，操作顺序为先处理颈外静脉。在整个手术过程中，应通过向手术部位滴加氯化钠溶液来确保器官充分水化，尤其是在缝合皮肤切口前。
    1. 静脉解剖完成后，将超细镊子轻轻滑入静脉下方，小心将其游离，并清除残留的结缔组织。
    2. 用镊子夹住6.0编织缝线（无针）的末端，小心地将缝线从颈静脉后方穿过，同时用半钝头镊子轻轻提起静脉。
    3. 将缝线两端交叉打外科结，并收紧以牢固结扎血管。
    4. 再打两到三个结，确保结扎牢固。
      注意：若对初次结扎是否完全存在疑虑，可作为预防措施在同一静脉上加做第二道结扎。第二道结扎应位于第一结的上方或下方数毫米处，沿同一轴线放置。两结之间的距离无需严格标准化，因其对结果无显著影响。仅在必要时执行此步骤，以确保血管完全闭塞，如图2所示。
  3. 组织闭合
    1. 将已解剖的组织复位至原始位置。
    2. 用镊子轻轻夹住皮肤切口边缘，使其清晰暴露。
    3. 确保切口两侧边缘清洁、无异物，并尽可能对齐。
    4. 用持针器夹住缝针的压接部位，持非吸收性5.0聚丙烯缝线（带针）。
    5. 从切口一端进针，距离边缘约3–5 mm，以与组织表面呈90°角平稳进针。
    6. 推动针穿过组织，确保其均匀穿过切口两侧。
    7. 打第一个结并轻柔收紧，避免压迫组织。
    8. 再打两个结，确保结扎牢固。
    9. 收紧后剪断缝线，留线头约1–2 mm超出结外。
    10. 重复上述操作，共放置六针独立缝线，间距均匀，约为0.25 cm，以完全闭合皮肤切口。
      注意：为在实验设计中建立适当的对照组，可纳入假手术小鼠。这些动物接受与静脉暴露相同的手术操作，但不进行结扎（即省略步骤2.2）。

3. 术后护理

  1. 手术后，将动物放入加热的恢复室中。
  2. 通过肉眼观察动物呼吸情况，每5分钟监测2分钟，直至意识完全恢复。
  3. 确保动物保持足够的体温。
  4. 检查是否存在疼痛迹象，例如：弓背、嗜睡、打开笼子时无活动等。
  5. 术后2天内，每8–12小时皮下注射一次丁丙诺啡（0.1 mg/kg；12.5 µg/mL；200 µL）。
    注意：若丁丙诺啡镇痛效果不足，可从术后第一天起，每12小时加用一次皮下注射卡洛芬（5 mg/kg，稀释1:80，200 µL）。
  6. 仅当动物清醒并完全恢复后，将其与其同窝幼崽一同放回饲养笼中。
    注意：在此阶段及之后48小时内，将标准食物和水以凝胶形式直接放置于笼内，而非置于笼架上，以便小鼠无需伸颈即可舒适地进食饮水。
  7. 术后前48小时内每日监测动物福利状况，随后每2天监测一次至第7天，之后每周监测一次。
    注意：监测内容包括外观、自然行为及诱发行为、体重以及手术部位，以发现疼痛、应激或临床状况恶化的迹象。根据观察结果，应采取适当措施，包括给予镇痛、支持性护理，或在必要时实施安乐死。

结果

结扎静脉后，结扎部位近端的血管段明显扩张，而远端血管段则塌陷，因血流中断而呈现扁平且苍白的外观（图2）。首次结扎后血流重新定向，导致其余三条颈静脉以脉动方式轻微扩张。

由经过培训的操作人员进行手术时，手术过程大约需要20分钟，术后存活率为98.4%（128/130只小鼠）。然而，在初次实施过程中，成功率可能较低，约为93.8%（122/130），主要原因包括迷走神经受压（5/130）或血管出血（3/130）。

在成功接受JVL手术并被长期监测的小鼠中，77.5%（86/111）出现面部和头部弥漫性肿胀，术后一天即可察觉（图3）。水肿逐渐消退，至术后第七天，15.3%的小鼠（17/111）出现部分缓解，至第十四天时所有小鼠的水肿均完全消退（0/111）。

术前及手术后两天进行二维飞行时间法（2D-TOF）磁共振静脉成像，并经三维后处理重建，两者对比显示结扎部位上游的颅外面部静脉出现扩张，提示手术成功（图4）。完整的实验方法、详细结果及定量分析见El Kamouh等人的研究23。

手术设置，包括纱布、缝线、胶带、聚维酮碘、用于医疗操作的工具 A-G。
图 1：手术中使用的器械和试剂。 （A）诺伊斯剪刀（直型），（B）虹膜剪刀（直型），（C）蚊式止血钳（直型），（D）弯头镊子，（E）精细弯头镊子，（F）精细直头镊子，（G）牵开器。 请点击此处查看此图的放大版本。

EJV 结扎过程；手术前后；血管研究的实验装置。
图 2：直接手术结果：颈静脉的形态学变化。（A，B）外部颈静脉（EJV）在结扎前（A）和结扎后（B）的代表性图像，血管以黑框标出。结扎后，结扎部位上游的血管段充血扩张（白色箭头），而由于血流流出受阻，下游血管段呈现无色并塌陷（黑色箭头）。比例尺 = 2 mm。请点击此处查看该图的放大版本。

小鼠术后面部肿胀比较；肿胀发生率图表；手术影响研究。
图3：JVL手术后面部肿胀的时间进程。（A）代表性图像显示JVL小鼠术后的面部肿胀情况（左图），红箭头所示肿胀范围超过白箭头指示的正常面部宽度。（B）在JVL手术后多个时间点对弥漫性面部肿胀的发生率进行了纵向评估。术后2小时肿胀发生率即达峰值，为77.5%，随后显著下降，至术后第7天（dps 7）降至15.3%，并在术后第14天（dps 14）完全消退。数据来自111只成功接受JVL手术的小鼠的纵向观察结果。比例尺 = 1 cm。请点击此处查看该图的放大版本。

三维脑静脉结构可视化；术前与术后对比；解剖学变化。
图4：小鼠MRI显示结扎术后颅外面部静脉扩张。（A、B）术前（A）及颈静脉结扎（JVL）术后2天（B）脑部及颅内/颅外静脉的侧视图。三维重建通过使用11.7 T磁共振扫描仪获取的多梯度回波（MGE）和飞行时间（TOF）序列图像，经3D-Slicer软件（https://www.slicer.org）进行三维后处理生成。注意术后颅外静脉的扩张，包括后面部静脉（pfv）、前面部静脉（afv）以及汇入总面部静脉（cfv）的上颌静脉（mv）。脑膜静脉窦：乙状窦（SVS）。比例尺 = 2 mm。请点击此处查看该图的放大版本。

讨论

本方法学论文描述了通过双侧结扎颈内静脉和颈外静脉在小鼠中诱导脑静脉回流阻塞的手术操作。选择雌性小鼠以反映特发性颅内高压（IIH）典型患者的性别和年龄特征。该模型能有效诱导IIH的关键临床特征，如颅内高压和脑部液体潴留，突显脑静脉回流障碍作为该疾病核心病理生理机制的重要性，并支持此模型的相关性23。然而，由于存在代偿性血管重塑，这些特征仅为暂时性表现。因此，颈静脉结扎（JVL）小鼠并不能完全模拟IIH的病理生理过程，也无法再现慢性静脉疾病长期发展的后果。但该模型为研究血液和淋巴管系统在脑静脉回流受阻后为恢复正常血流和脑脊液引流所引发的重塑过程提供了有价值的实验平台。术后数周内观察到的血管表型动态变化，使JVL小鼠成为研究脑血管重塑机制及其对液体清除和免疫监视影响的合适模型23。本逐步操作方案确保了实验间高度的一致性，尤其在经验丰富的操作者实施时更为可靠，因而成为研究静脉回流障碍病理生理机制的有效方法。此外，该模型支持纵向研究，使研究人员能够评估静脉淤血的发生、发展及消退过程。

JVL 手术方法的主要优势和创新之处在于其能够在保持硬脑膜血管结构完整性的前提下，诱导脑静脉回流阻塞。与颅内入路方法16,17,18不同，该技术避免了对硬脑膜及相关脑膜血管的直接损伤，从而能够可靠地分析下游血管变化及脑脊液清除功能的改变。与其他涉及凝固或双重结扎后切断血管的颈部手术技术相比21,22，该方法侵入性更小，且最大限度减少了对组织的操作。由于避免了电灼或对血管的过度操作，该技术降低了损伤邻近颈部淋巴管的风险——这些结构在脑脊液引流和免疫监视中的重要作用正日益受到重视。

然而，该手术在技术上仍具有较高难度，且需要密切的术后监测，尤其是在术后前48小时内。主要挑战之一是需要极高的手术精度。该操作涉及对颈内静脉和颈外静脉进行精细的分离与结扎，同时避免损伤邻近的重要结构。动物体位的正确摆放至关重要：小鼠必须被稳定固定，前肢与身体呈直角伸展，头部保持后仰，以充分暴露颈部区域。由于颈内静脉紧邻颈总动脉、迷走神经及颈部淋巴管，其分离过程尤为精细且困难。必须进行细致的解剖操作，以避免造成危及生命的损伤。迷走神经若受到压迫或损伤，可能因严重的自主神经功能紊乱而导致动物突然死亡；而明显的出血——尤其是血管穿孔所致——若未能及时控制，也可能迅速导致病情恶化甚至死亡。整个手术过程中必须严密监测麻醉状态，根据呼吸频率调整异氟烷浓度，并通过加热垫维持体温。充分的水化同样至关重要，特别是在术中发生出血的情况下。不建议使用氯胺酮，因其麻醉效果不稳定，且作用持续时间难以满足该手术在时长和操作要求上的需要。

此外，还应承认该模型存在若干局限性。该模型仅在年轻的雌性C57BL/6J小鼠中得到验证，其结果可能因性别、年龄或遗传背景的不同而有所差异。此外，该模型中的静脉阻塞位于颅外，而人类特发性颅内高压（IIH）则涉及颅内硬脑膜窦狭窄。该模型中观察到的面部肿胀由颅外静脉高压引起，在IIH患者中并不存在，这可能限制某些外周特征的转化相关性。物种间的解剖学差异进一步制约了对人类生理状况的直接外推。例如，在小鼠中，外颈静脉对脑静脉回流的贡献远大于人类的内颈静脉23。此外，椎静脉在小鼠中的作用也比在人类中更为显著24,25。最后，人类在直立状态下脑静脉回流在很大程度上依赖于重力，这影响了静脉血的回流。而在小鼠中，由于脑体积较小且呈水平体位，重力的作用减弱，对脑静脉血液回流效率及机制的影响较小26。

尽管如此，该模型为研究脑静脉回流受损如何随时间推移驱动脑膜血管和脑膜淋巴管的重塑，以及脑内液体动力学的改变，提供了一个可靠且独特的平台。尽管该模型在模拟人类静脉疾病慢性病程和解剖学特征方面存在局限性，但JVL模型易于实施且具有高度可重复性，因此是研究脑血流调节和脑内液体清除关键机制的有力工具。

披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本工作得到了以下项目的支持：Venolymphatic（BBT.1300）、NEIMO（FRN，神经科学基金会）、BrainWash（ANR-17-CE14-0005）、Lymbrain（ANR-20-CE16-0027-01）。作者的经费来源如下：M.-R. El Kamouh，ANR-Lymbrain；M. Spajer，BBT.1300 Venolymphatic 和 INCA（法国国家癌症研究所）；Anne-Laure Joly Marolany：NEIMO（FRN）和 ANR-11-INBS-0006；R. Singabahu：BBT.1300 Venolymphatic、INCA（法国国家癌症研究所）；S. Lenck：法国国家健康与医学研究院和巴黎公立医院集团 CIHU-2021。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
1 mL 注射器 Omnifix 100 SoloB.BraunRef 91611708V用于水合/稀释
KERN 400-45N 天平KERN &和 SOHN400-45N用于追踪动物体重
双目立体定位显微镜（Leica S6E）Leica BIOSYSTEMS Leica S6E
编织线FST18020-60用于静脉结扎
布托啡诺（Buprecare），0.3 mg/mLCentravetBUP002用于镇痛
用于Inventor 2010清除剂（麻醉）的滤芯PHYMEP8438025用于麻醉
Cloth MedicompHartmann411029用于维持无菌条件
棉签CentravetCOT010用于维持无菌条件
弯头镊子（窄型弯齿状）PHYMEPNo. 11003-20
Euthasol，400 mg/mLCentravetEUT003用于安乐死
精细弯头镊（McPherson 镊子） PHYMEPNo. 11063-07
精细虹膜剪（直型） PHYMEPNo. 22002-10 或 No. 14094-11
精细直头镊子（Dumont Inox Medbio Forceps）PHYMEPNo. 11254-20
加热舱 VET-TECHPHYMEPHE011用于维持体温在37 °C
恒温监测系统 Thermostar RWD PHYMEP69027用于监测体温
胰岛素注射器 0.5 mL U-100（0.33 mm（29 G）× 12.7 mm）BD Microfine TM+参考编号 324892 用于镇痛
异氟烷（Iso-vet），1000 mg/gCentravetISO005用于麻醉
直型蚊式钳PHYMEP13010-12号
不可吸收5.0聚丙烯缝线（Dafilon 5.0）CentravetDAF003用于皮肤缝合
诺伊斯直剪 PHYMEPNo. 15012-12
眼科凝胶（Ocrygel）CentravetOCR002用于保护眼睛免受刺激和干燥
聚维酮碘溶液（Vetedine），75 mg/mLCentravetVET001用于维持无菌条件
聚维酮碘擦洗液 4%（皂剂）CentravetPOV008用于维持无菌条件
牵开器（Guthrie）PHYMEPNo. 17021-13
Rimadyl（卡洛芬），50 mg/mLCentravetRIM012用于镇痛
Shaver MOSER 德国 BiosebBIO-1556用于毛发剃除
小型麻醉箱诱导PHYMEP无éfé参考文献
0.9% 氯化钠溶液 B.BRAUNCentravetCHL050用于水合/稀释
立体定位仪 KOPF PHYMEP963076A用于固定动物位置
手术灯（réf：KL 1500 LEDLEICA BIOSYSTEMS KL 1500 LED
手术胶带CentravetCOL427用于固定上肢和下肢
TERUMO AGANI 针头 26 G × (0.45 × 13 mm) 普通斜面 11°Terumo AN*2613R1用于镇痛
赛拉嗪（Paxman），20 mg/mLCentravet221631用于镇痛

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