肉毒毒素在眼睑相关眼表疾病中的神经调节作用

摘要

眼表疾病（OSD）包括干眼症和与眼睑相关的疾病。肉毒杆菌毒素通过降低眼睑肌肉张力，调节眼睑张力和功能，从而缓解眼睑相关性眼表疾病（EAOSD）的症状，例如异常眨眼模式和眼睑闭合不全。本文探讨了肉毒杆菌毒素在治疗EAOSD中的作用。

摘要

眼表疾病（OSD）涵盖多种病症，不仅包括已有明确描述的干眼病（DED）组分——如高渗性、炎症、眼表损伤和神经感觉功能障碍——还包括与眼睑相关的疾病。这些疾病可源于解剖结构异常，或由干眼病继发而来，导致多种机械性和炎症性问题。可能的表现包括眼睑与眼球之间的摩擦、异常的眨眼机制、以及眼表保护不全甚至明显暴露。与眼睑相关的眼表疾病（EAOSD）包括上方 limbic 角结膜炎、眼轮匝肌痉挛（跳跃性眼轮匝肌征）、睑缘擦拭器上皮病变和紧眼睑综合征。肉毒杆菌毒素由Clostridium botulinum细菌产生，其作用机制是阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，从而引起暂时性肌肉松弛。当谨慎地注射至眼轮匝肌、额肌或睑板时，肉毒杆菌毒素可减轻眼睑周围肌肉张力，改善眼睑张力以及眼睑与眼表组织之间的解剖贴合。肉毒杆菌毒素还可用于纠正异常眨眼模式、不完全眨眼、夜间眼睑闭合不全及兔眼。此类干预措施可能缓解与EAOSD相关的症状。本文探讨了肉毒杆菌毒素在治疗EAOSD中的应用。其他应用，如针对畏光和三叉神经张力过高问题的治疗，属于可单独讨论的主题。

引言

尽管许多临床医生和患者对干眼病（DED）及其相关的病理生理学机制（如高渗性、炎症和神经感觉功能障碍）较为熟悉，但关于眼睑异常如何导致眼表疾病（OSD）的关注却相对较少¹。与眼睑相关的眼表疾病（EAOSD）涉及解剖结构、机械因素和炎症因子之间的复杂相互作用，这些因素可引发或加重眼表疾病^2,3。

眼睑的病变，无论是解剖结构异常所致，还是干眼病（DED）的继发表现，均可通过引起眼睑与眼表之间的摩擦、异常的眨眼动力学以及眼睑闭合不全，从而加重眼表疾病（OSD）的症状，这些因素均可能导致或加剧眼表损伤^4,5,6。眼表相关眼睑疾病（EAOSD）的常见病症可能包括上方 limbic 角结膜炎（SLK）、眼轮匝肌痉挛、睑缘擦拭器上皮病变（LWE）和紧眼睑综合征（TES），每种疾病在诊断和治疗方面均带来独特的挑战^2,3,4,7。

肉毒杆菌毒素（Botox）因其在美容领域的广泛应用而广为人知，近年来在眼科领域也受到关注，因其可能针对某些眼睑相关疾病的根本机制发挥作用。在眼表疾病（OSD）的背景下，眼睑或眶周注射Botox已显示出多种益处，包括减轻难治性干眼症（DED）的炎症反应、提高泪膜高度、降低泪液渗透压，并改善与睑痉挛相关的体征和症状^8,9,10。Botox注射还被证明可增强严重干眼症患者的泪液滞留能力，可能作为泪点塞的替代方案，并缓解与DED相关的畏光症状^11,12,13。

通过暂时麻痹眼轮匝肌、额肌或睑板，肉毒杆菌毒素可能改变眨眼模式，减少与痉挛相关的 eyelid 运动，改善泪液滞留，并增强眼表保护^{13,14,15,16,17}。越来越多的证据支持肉毒杆菌毒素（Botox）在治疗 EAOSD 中的有效性，凸显其作为传统干眼症药物和手术之外的一种替代方案的潜力，为患者提供了有前景的治疗选择，也为临床实践的整合带来了机遇^{13,14,15,16,17}。

本文探讨了肉毒杆菌毒素（Botox）在多种类型眼睑和眼眶周围运动障碍（EAOSD）中的治疗应用。我们详细介绍了针对睑痉挛（SLK）、眼轮匝肌痉挛、下眼睑震颤（LWE）和特发性眼睑痉挛（TES）等疾病的治疗技术，包括剂量选择、注射位点及患者筛选。本文旨在为干眼症临床医师在EAOSD管理中使用Botox提供实用指导。

EAOSD 的诊断
EAOSD 的诊断依赖于识别关键的眼部体征，其中许多体征直接与眼睑和眼表之间的机械摩擦效应相关。在与摩擦相关的疾病（如 SLK）中，裂隙灯检查可能显示异常的眼睑-眼球相互作用证据，表现为角膜上方区的荧光素染色以及球结膜上方区的丽丝胺红染色³。摩擦相关性疾病也可能在翻转上眼睑后，于睑缘上方区域出现染色，尤其靠近睑缘及睑刷区域 Marx 线附近²。在 SLK 等摩擦相关情况下，角膜上可形成由黏蛋白、上皮碎屑、脂质和蛋白质组成的黏液斑块，反映泪膜不稳定及黏液过度积聚¹⁸。当上眼睑与眼球之间摩擦增加时，患者还可能表现出泪膜破裂时间（TBUT）缩短且快速，这通常与睑板腺功能障碍（MGD）、睑脂分泌减少以及脂质层稳定性下降相关⁴。此类发现是 EAOSD 的典型体征。这些临床特征是 EAOSD 的标志性表现。当睑缘错位导致摩擦时，可将木质棉签置于眼睑皱褶中，轻柔旋转睑缘至更符合解剖位置的方向，使其垂直于眼球表面。若此操作可缓解症状，则支持摩擦相关性 EAOSD 的诊断。尽管 EAOSD 的症状常与干眼相似，但其根本机制不同，主要由眨眼过程中眼睑与眼表之间摩擦引起的微创伤所驱动^3,6,19。

手术的知情同意
在为眼睑痉挛相关眼表疾病（EAOSD）患者注射肉毒杆菌毒素前，须获得知情同意。应告知患者该操作的目的、肉毒杆菌毒素的作用机制，以及其如何通过减少机械摩擦来促进眼表愈合。应强调该治疗的暂时性，包括通常每3至4个月需重复注射以维持疗效。知情同意过程应包含以下内容：

全面回顾患者的病史，包括过敏史、用药史、既往肉毒毒素治疗史以及相关健康状况（如神经系统疾病）。
讨论治疗目标及预期效果。
说明潜在风险和不良反应，例如局部瘀斑、眼睑下垂、注射部位轻度不适或面部不对称等。
告知患者由经验丰富的操作者实施治疗时，严重并发症极为罕见。
提供其他可选治疗方案，以确保患者做出知情决策。
给予患者提问和表达疑虑的机会。
完成签署知情同意书，以记录患者对治疗过程的理解和同意。

方案

该研究获得了科罗拉多州多个机构审查委员会的批准，符合《赫尔辛基宣言》的原则，并且已从所有参与者处获得知情同意。

1. 清洁程序设置

1. 准备必要的器械和材料，包括已预装稀释至 4 单位/0.1 mL 的无菌胰岛素注射器（用抑菌生理盐水稀释的肉毒毒素）。准备市售的眼睑擦拭巾用于初步清洁，酒精棉片用于进一步皮肤准备，以及 4 英寸 × 4 英寸的美容纱布用于注射后按压。确保所有材料均处于无菌状态且在有效期内。
2. 在开始操作前，确认患者已签署知情同意书。

2. 患者指导

1. 指导患者在治疗当天保持面部清洁，眼部周围不得涂抹化妆品、乳液或面霜。若患者正在服用阿司匹林或非甾体抗炎药（NSAIDs）等抗凝药物，应建议其咨询医师是否可暂时停用此类药物，以降低瘀伤风险。
2. 治疗后，建议患者在24至48小时内避免使用化妆品、眼睑乳霜或佩戴隐形眼镜，以尽量减少刺激和感染风险。嘱患者可使用冷敷以减轻轻度肿胀或瘀伤，但避免对治疗区域施加直接压力。
3. 指导患者在注射后至少24小时内避免剧烈运动、桑拿及高温环境暴露。告知患者应密切观察是否出现异常症状，如明显肿胀、眼睑下垂或视力改变，并在出现此类情况时立即联系医疗保健提供者。
4. 说明肉毒毒素的作用通常在3至7天内开始显现，14天时达到最佳效果。为维持疗效，建议每3至4个月重复注射一次，并安排随访就诊，以评估治疗效果并处理任何相关问题。

3. 注射步骤

1. 使用商用级眼睑湿巾彻底清洁眼睑及眼周区域，轻柔但全面地擦拭皮肤表面。随后使用酒精棉片轻轻擦拭，进一步对皮肤进行消毒，降低感染风险。
2. 在裂隙灯下以16倍放大倍率检查眼睑区域，确定注射位点。根据丽丝胺绿和荧光素染色所显示的摩擦最显著区域，定位与此区域对齐的睑缘擦拭区。以此位置为指导，精确定位注射点。避免在上眼睑的内侧三分之一或外侧三分之一区域注射，以防出现眼睑闭合不全。
3. 采用无菌技术，将稀释至4单位/0.1 mL的肉毒杆菌毒素用抑菌生理盐水配制后，装入无菌胰岛素注射器中。在预定位置仅注射1单位（0.025 mL），将针头刺入上眼睑前层板内的眼轮匝肌内。
4. 注射后立即使用一块4英寸×4英寸的纱布轻轻按压，以减少出血并确保患者舒适。
5. 根据临床需要对其他位点重复注射操作，注意注射位点总数不得超过三个，以避免发生眼睑闭合不全或上睑下垂的风险。

4. 安全与废物处理

1. 整个操作过程中须严格保持无菌技术，以防止感染。谨慎操作肉毒毒素，避免皮肤接触和吸入。注意将毒素精确注射至已确定部位的真皮层下方眼轮匝肌内，并按指定体积注射，以最大限度减少扩散。避免在提上睑肌附近注射，以防出现上睑下垂。保持稳定的针头控制，采用缓慢注射技术，以减少毒素向周围肌肉的扩散。
2. 根据机构和监管机构关于神经毒性废弃物的处理指南，妥善处置使用过的注射器、针头、纱布以及任何剩余的肉毒毒素。针头和注射器应放入指定的锐器容器中，并确保未使用的毒素得到安全处置，以防止环境污染或意外暴露。

5. 术后护理

1. 注射后立即监测患者是否出现红肿、肿胀或过度瘀青等不良反应。
2. 口头及书面重复说明术后护理注意事项，强调24小时内避免化妆、体力消耗以及暴露于高温环境。安排患者于7至14天内复诊，以评估治疗效果，并处理任何并发症或患者关切问题。

6. 术后检查

1. 肉毒杆菌毒素注射治疗EAOSD后，应进行详细的术后检查，以评估治疗效果并监测潜在并发症。注射后立即检查治疗区域是否存在肿胀、发红或瘀青等迹象。虽然轻微的点状出血属正常现象，但若出现大量出血，需及时处理。
2. 随访时应重新检查眼表，评估治疗反应。通过泪膜破裂时间（TBUT）检测判断泪膜稳定性的改善情况，并使用荧光素和丽丝胺绿染色监测组织反应。滴入丽丝胺绿后应立即翻转眼睑，检查上睑板结膜的改善情况，操作方法同文献²⁰所述。
3. 患者报告的结局是随访中的重要组成部分。应询问患者症状是否有所变化，例如眨眼时疼痛减轻、异物感减少以及视力改善等情况。

结果

图1 展示了接受肉毒杆菌毒素注射治疗的上眼睑区域示例。在我们收治的三例因眼表摩擦综合征（EAOSD）接受肉毒杆菌毒素注射的患者中（表1、图2、图3 和 图4），所有患者在未改变原有眼表疾病（OSD）治疗方案的情况下，均表现出眼表健康状况的临床改善。注射后的发现包括：上方角膜和结膜染色减轻、泪膜稳定性提高、一例患者的丝状角膜炎消失，以及乳头状增生和睑缘擦拭器炎症减轻。值得注意的是，所有患者在操作后均未报告任何不良反应、不适或并发症。这些结果支持了该技术在经过谨慎选择的摩擦相关性眼表疾病患者中具有有效性和安全性。

EAOSD 的传统治疗方法通常仅通过缓解眼表不适提供暂时性缓解，而未能解决根本原因：持续造成组织损伤的机械性摩擦^13,

讨论

肉毒神经毒素是已知对人类毒性最强的毒素，也是肉毒中毒的致病因子，由厌氧、产芽孢、革兰氏阳性的Clostridium botulinum²¹菌产生。该毒素通过阻断胆碱能突触前神经末梢和神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，导致受累组织出现暂时性麻痹²¹。A型是毒性最强的外毒素，也是商业应用中最常用的肉毒毒素类型²²。美国食品药品监督管理局（FDA）于1989年批准A型肉毒毒素（Botox）用于治疗斜视、眼睑痉挛和半侧面肌痉挛，随后于2002年批准其用于美容目的²³。Botox在治疗多种以肌肉过度活动为特征的神经系统疾病方面也显示出良好疗效²⁴。

正常的眨眼机制和眼睑位置在眼表疾病（OSD）中至关重要。人类每分钟眨眼10-20次 ，每天眨眼3,000-15,000次 ²⁵。...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
4x4 美容纱布	Graham Spa Essentials	52509	非织造美容擦拭巾，4"x4"，每包200片
酒精消毒片	Curad	CUR090737RB	中号，双层，每盒100片
商用级清洁擦拭巾	MYZE	—	用于眼睑卫生的日常眼睑清洁巾
美容用肉毒杆菌毒素	AbbVie	NDC 0023-923201	注射用保妥适（Botox），每瓶100单位
胰岛素注射器	Brandzig	CMP2602	1 mL 31G x 8mm 带固定针头胰岛素注射器