方法文章

超锐利聚合物微针的制备 通过 计算机数控（CNC）微加工与微成型

DOI：

10.3791/68660

⸱

2025年7月8日

 ,  ,  , 
1School of Biomedical Engineering, International University, Ho Chi Minh City, Vietnam, 2Vietnam National University, Ho Chi Minh City, Vietnam

本文内容

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本文介绍了一种简单、直接且创新的制备方法，通过使用由母模制成的微模进行微模塑，制备具有极尖锐针尖的聚合物微针。 通过 计算机数控（CNC）铣削。该系统成本低廉、易于构建，能够制备出具有优异尖锐度的微针，从而增强穿透能力，提高递送性能。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

微针近年来因其微创、无痛的特性，以及可通过几何结构的灵活设计来满足特定治疗需求，已被公认为经皮药物递送的一种有前景的方法。因此，本研究旨在利用计算机数控（CNC）铣削技术开发微针母模，以制备具有不同尖锐程度的聚合物微针，从而提高治疗效果。此前，我们的团队已成功优化了两个关键加工参数——进给速率和斜坡角度，并分析了这些参数对所获得微针的影响。因此，本文提供了一套完整的实验方案，用于制备和评估基于聚合物的模型微针的性能。此外，本研究还提供了代表性结果，以展示样品微针的可重复性及治疗效能。我们的研究团队预计，这一简便的方案将使研究人员能够制备出成本低廉、高精度的微针，从而推动微针技术在生物医学领域，特别是在大流行期间的进一步应用。

引言

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

近年来，微针因其无痛、可自行给药的特性，并能避免肝脏的首过代谢1，已成为一种极具前景的药物递送方式。微针在多种生物医学应用（如疫苗接种、癌症治疗、诊断、化妆品）中受到广泛关注，这些应用需要将治疗剂或其他物质精确、微创地递送至皮肤或皮下组织，从而在减少不良反应的同时提高治疗效果2。

根据预期的应用，微针可以制成多种形式（即实心、包衣、中空、多孔、可溶胀和可溶解），有望用于穿透角质层的诊断和透皮药物递送应用3。从工程角度来看，目前已有多种微针制备技术。其中，CNC微加工是一种精确且多功能的方法，广泛用于高精度、高适应性的复杂三维结构制造，特别适用于微针主模具的制备4。针对这一需求，我们的研究团队此前已提出一种优化的、低成本、简单且创新的方法，利用CNC微加工技术制备具有超锐尖端的微针主模具5。此外，微针还可由多种材料（如金属、陶瓷、聚合物）制成。在这些材料中，聚合物微针因其良好的生物相容性、可生物降解性和无毒性而展现出广阔前景，可能在生物医学领域具有重要应用价值6。

本研究介绍了一种优化的微针母模制备方案，该方案通过数控微加工和微模塑技术，旨在制备具有高锐度的微针。该方法的灵感源自我们先前关于母模制备的研究。 通过 数控铣削。建议读者参考先前发表的文献，以查阅与优化制备参数（如进给速率、斜坡角度）相关的支持性数据和图表5此外，本研究还通过展示一种新开发的聚合物基微针模型的制备过程，评估了该方案的有效性。为最大限度发挥该方案的优势，建议读者充分考虑其工程设计要求。例如，关键因素包括选择合适的材料、铣削工具以及优化的工艺参数（如进给速率、主轴转速）。7鉴于微针制备对精度和准确性的高要求，数控铣削工艺必须能够加工出符合特定设计标准（如针尖直径和多种几何形状）的结构，同时相较于光刻技术具有更高的灵活性。8此外，该方法中的PDMS阴模复制品表现出高度的可重复性，可耐受多次浇铸循环而不发生降解，因此有望成为一种简单且成本效益高的微针制备方案，适用于制备不同尖锐程度的微针9.

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方案

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本研究所用的试剂、设备和软件列于材料表中。

1. 聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）基微针母模的制备

  1. 微针母模设计
    注意：微针母模设计使用 Fusion 360 软件（Autodesk，美国，教育许可）完成（参见材料表）。
    1. 在设计环境中打开软件，并创建一个新的草图。
    2. 使用拉伸功能绘制一个方块。
    3. 使用拉伸切除工具生成阶梯状型腔。
    4. 将单个微针本体创建为圆柱体。
    5. 使用倒角功能将圆柱体加工成锥形微针。
    6. 使用阵列命令生成一个 10 × 10 的微针母模。
      注意：根据预期应用，微针的尺寸可能有所不同。在本方案中，所展示的微针尺寸如下：锥形结构，针高：600 µm，底面直径：400 µm，针间距：1400 µm。
    7. 检查并最终确定设计的准确性和一致性。
    8. 将最终设计保存为兼容格式（例如 .f3d），以便进一步处理。
  2. 计算机辅助制造（CAM）设置
    1. 在 CAM 环境中打开模具设计。
    2. 在模具上方设置一块带有余料的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）工件。
    3. 使用平端铣刀进行面铣，以去除顶面10。
      注意：设置平端铣刀的参数，包括刀具直径（3 mm）、进给速度（300 mm/min）、主轴转速（3000 rpm）、切削深度（1 mm）和步距（1 mm）。
    4. 使用平端铣刀通过型腔铣加工阶梯状型腔5。
      注意：设置平端铣刀的参数，包括刀具直径（1 mm）、进给速度（300 mm/min）、主轴转速（4000 rpm）、切削深度（0.5 mm）和步距（0.3 mm）。
    5. 再次应用型腔铣以形成圆柱结构。
      注意：设置平端铣刀的参数，包括刀具直径（0.8 mm）、进给速度（200 mm/min）、主轴转速（4000 rpm）、切削深度（0.2 mm）和步距（0.2 mm）。
    6. 使用镗铣加工在 PMMA 上创建锥形微针结构5。
      注意：设置镗铣参数，包括刀具直径（0.4 mm）、进给速度（100 mm/min）、主轴转速（4500 rpm）和斜坡角度（1.5°）。
    7. 为后续处理生成 G 代码，右键单击设置 > 创建 NC 程序。在机床与后处理选项卡中，选择Tormach PathPilot作为所需的后处理器。最后，点击对话框中的后处理按钮以生成 G 代码。
  3. 数控（CNC）微加工设置
    1. 聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）工件准备
      1. 获取一块尺寸为：宽度 30 mm、长度 30 mm、高度 5 mm 的 PMMA 工件块。
      2. 使用夹具将 PMMA 块固定在加工台上，防止铣削过程中发生移动。
    2. CNC 加工设置
      1. 使用最大主轴转速为 5140 rpm 的三轴加工中心。
      2. 选择合适的铣刀并将其插入 ER20 弹簧夹头中，确保其牢固固定在主轴上。
    3. 切削过程
      1. 将 PMMA 工件夹紧在 CNC 机床的虎钳上。
      2. 通过 x、y 和 z 轴设置零点，以确保端铣刀与工件之间的精确定位。
      3. 根据 G 代码程序和切削参数，开始按预定刀具路径进行加工。
      4. 启动自动切削以制造 PMMA 母模。
        ​注意：建议在整个切削过程中持续向工件施加润滑油。更换铣刀后需重新设定零点（z 轴）。
      5. 定期监控加工过程的精度和刀具稳定性。
        注意：铣削完成后，小心地从 CNC 机床上取下所获得的微针母模。
      6. 使用超声波清洗加工表面，以去除多余的润滑油和碎屑。
  4. 负模复制
    1. 聚二甲基硅氧烷（PDMS）浇铸溶液制备
      1. 按 10:1（质量比）混合弹性体基料与固化剂。
      2. 将混合物抽真空 5 分钟以去除气泡。
    2. 基于 PDMS 的负模制备过程
      1. 将脱气后的 PDMS 混合物浇注到 PMMA 母模上，厚度约为 1 mm。
      2. 将含混合物的模具再抽真空 5 分钟以进一步去除气泡。
    3. 固化过程
      1. 将 PDMS 模具置于 90 °C 的烘箱中固化 45 分钟，使结构固化成型。
    4. 模具脱模与复制
      1. 使用镊子小心地将固化的 PDMS 模具从 PMMA 母模上剥离。
      2. 重复复制过程，从单个 PMMA 母模制备多个 PDMS 负模。
        注意：PDMS 负模可用于微针贴片的重复制造，展现出高通量且高效的制备方法。

2. 聚合物微针贴片的制备

注意：为了评估所提出系统的有效性，我们演示了一个样品制备过程，以制备基于聚合物的模型微针，该微针由聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和水溶性壳聚糖（WCS）组成，此材料体系此前由本实验室开发。

  1. 聚合物溶液的制备
    1. WCS 溶液的制备
      1. 通过将 WCS 粉末直接溶解于蒸馏水中，配制 3% (w/v) 的 WCS 溶液。
        注意：使用磁力搅拌器以加快溶解速度。
    2. PVA/PVP 溶液的制备
      注意：PVA/PVP 溶液作为微针贴片的支撑基底材料，可增强其结构完整性。
      1. 分别配制浓度为 7.5% (w/v) 的 PVA/PVP 溶液。
      2. 将计算量的蒸馏水加入粉末混合物中。
      3. 在 70 °C 下持续加热搅拌 4 小时，直至溶液均匀。
      4. 用薄膜覆盖盛有溶液的烧杯，以防止蒸发。
  2. 微针贴片的制备
    注意：采用溶剂浇铸法，利用已制备的 PDMS 模具制备 PVA/PVP/WCS 微针贴片。
    1. 使用微量移液器将 400 µL 已制备的 WCS 溶液滴加至负 PDMS 模具上。
    2. 将模具置于真空干燥箱中，抽真空 15 分钟，以去除气泡并确保溶液充分填充模具孔腔。
    3. 在模具表面再涂覆一层 PVA/PVP 溶液作为基底材料。
    4. 将模具转移至烘箱中，在 65 °C 下干燥 4 小时，使微针贴片完全固化。
    5. 干燥后，使用镊子小心地将所得贴片从 PDMS 模具上剥离。

3. 微针贴片的评估

  1. 机械强度评估
    1. 微针结构完整性测量的实验装置
      注：本实验使用自行开发的系统进行。简而言之，该装置包括（1）力测试站，（2）软件界面，（3）USB显微镜，以及（4）10 N的载荷传感器。
    2. 测量软件安装
      1. 从“自动针头注射配置”软件包中下载三个操作文件，文件类型分别为 <.exe>、<config.> 和 <pdb>，分别位于 补充文件1、补充文件2 和 补充文件3 中。这些文件对应于该机械测量软件的安装。
        注：用户只需打开 <.exe> 文件即可运行系统，其余文件为配置文件，无需直接操作。
    3. 测量步骤
      1. 将单根微针放置在用双面胶固定的微型载物台表面。
      2. 将移动速度调节至 40 mm/h。
      3. 调节传感器与微针尖端之间的距离，直至传感器与针尖直接接触。
      4. 记录测量软件生成的力-位移曲线图。
      5. 对每个样品重复实验三次。
  2. 穿透性评估
    1. 微针穿透性测量的实验装置
      1. 准备由八层石蜡膜（PF）片组成的叠层，每层厚度为 125 µm。
      2. 将PF叠层放置并固定在微型载物台表面，以确保实验过程中的稳定性。
    2. 微针安装
      1. 将单根微针安装在机械载荷传感器上，以实现正确的垂直插入。
    3. 插入步骤
      1. 设置安装有微针的载荷传感器以 40 mm/h 的恒定速度向下插入PF叠层中。
    4. 数据采集与分析
      1. 将微针从PF叠层中取出。
      2. 小心展开PF各层，使每一片膜暴露出来。
      3. 在显微镜下观察展开的PF叠层，统计每一层中的穿透孔数量。
      4. 对每个样品重复实验三次。

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结果

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本研究介绍了一种用于制备微针母模的方案，该母模通过数控微铣削技术加工，可制得极为尖锐的微针。欲了解针尖锐度的相关数据，建议读者参考此前发表的文献5. 图1 显示了微针主模具设计及其尺寸的示意图。 图2 展示了将示意图设计转化为铣削指令的过程 通过 CAM。在完成CAM设置后，采用数控微加工技术进行母模的微铣削制备，如图所示。 图3母模制备完成后，可作为模板用于一系列复制过程，以制备微针贴片，如图所示。 图4为确保成功制备，本文展示了从PDMS主模具复制PVA/PVP/WCS微针贴片过程中各阶段的可视化检查点（如模具填充完成、气泡去除等）。 图5最后，对所获得的微针进行力学性能和穿透能力评估，以考察其结构完整性（图6）为...

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讨论

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究开发了一种独特的实验方案，通过数控微加工和微模塑技术制备主模具，用于制造具有优异尖锐度的聚合物微针。该方法主要包括将 schematic 设计与主模具的制备过程相结合 通过 数控铣削，随后通过一系列微模塑工艺制备微针贴片。长期以来，微模塑因其能够高精度地制造复杂且可重复的微结构而被广泛应用，适用于大规模生产，同时保持成本效益。11.

为确保所提出制备方案的可重复性，图5A展示了模具填充过程不同阶段的可视化检查点。在施加真空之前，PDMS模具中的未填充微腔清晰可见（红色箭头）。在真空处理过程中，PDMS模具逐渐被载有聚合物的溶液填充，直至微腔消失（蓝色箭头），表明模具填充完成。载有聚合物的模具在65 °C的烘箱中干燥4小时。干燥完成后，可通过小心弯曲PDMS模具进行判断；固化后的微针贴片会自动脱模。Smith等人提出了用于制备微针的“真空-填充”微模塑技术，该方法已被证明可有效消除气泡，突显了真空过程的作用11

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披露

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

作者声明无任何利益冲突。

致谢

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究由胡志明市越南国立大学（VNU-HCM）资助，项目编号为 DN2023-28-01。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
三轴加工中心Tormach PCNC 1100用于切割材料的数控铣床
自动针头注射装置自主开发机械测量软件
蒸馏水Cole-Parmer WS-200 系列 Stuart 水蒸馏器
Fusion 360 软件（教育版）Autodesk, USA设计软件 (https://www.autodesk.com/asean/products/fusion-360/overview?term=1-YEAR&tab=subscription)
ImageJ 软件美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, USA）图像分析
聚二甲基硅氧烷SYLGARD 184 硅橡胶弹性体试剂盒1330-20-7用于制作负模
聚甲基丙烯酸甲酯用于制作母模
聚乙烯醇 Sigma Aldrich, USA9003-39-8 微针材料
聚乙烯吡咯烷酮Sigma Aldrich, USA9002-89-5微针材料
罗丹明 BSigma Aldrich, USA83689-1G模型药物
水溶性壳聚糖 微针材料

参考文献

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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