个性化3D打印头戴装置用于多电极经颅电刺激

摘要

我们已获专利的个性化3D打印头戴设备，可快速、可靠地用于诊所内及远程多电极经颅电刺激（ME-tES）治疗。

摘要

我们介绍一种新颖且已获专利的方法，用于创建个性化的3D打印头戴装置，可实现多电极经颅电刺激，甚至可在家庭环境中使用。该方法利用结构磁共振成像（MRI）扫描来优化电极布局，以靶向关键脑区或脑网络，并将数据上传至安全服务器，用于设计并最终3D打印定制化头戴装置。该装置可快速放置多个电极（每个电极<1分钟），其定位精度与手动10-10测量法相当。我们在63名患有神经系统损伤或疾病的老年人中完成了超过1,400次刺激会话。我们还描述了一项高效的培训计划，使研究伙伴（如配偶）能够成功操作，实现了100%的操作成功率，并完成了900多次远程施治会话。研究伙伴和参与者均对使用体验表现出高度的信心和满意度。由于电极位置基于个性化的计算建模，该头戴装置特别适用于对精度要求较高的技术（如时间干扰刺激、经颅聚焦超声、经颅磁刺激）。

引言

经颅电刺激（tES）在治疗由神经损伤和疾病引起的认知、情绪及运动功能障碍方面具有重要意义，尤其考虑到其良好的耐受性和安全性^1,2,3,4。具体而言，一项重要的安全性综述发现，在33,000次刺激会话中（涵盖不同人群），仅存在已知的不良反应（如刺痛、瘙痒、烧灼感），而未发现任何意外的严重不良事件²。同样，我们近期报告了在292名涵盖整个痴呆谱系的老年人中进行的3,046次主动与假性经颅直流电刺激（tDCS）会话中，未出现任何安全性事件，且两组的不良反应谱几乎完全相同³。此类优异的安全性和耐受性使得基于传统双电极布局的远程tES应用得以广泛开展^5,6，部分得益于一些辅助材料（如预裁剪头带、预湿润海绵）的使用，这些材料有助于快速、可靠地放置电极。上述因素的结合推动了远程监督式tES临床服务的发展，可用于治疗多种神经及精神疾病⁷，但目前主要仍依赖传统的较大面积（例如25 cm²-35 cm²）垫片式电极方法。

尽管有证据表明，远程高分辨率/多电极（ME）经颅电刺激（tES）^8,9相较于传统的基于电极垫的刺激方式，能够提供更聚焦的刺激^10,11,12，可实现个性化设置¹³，并产生更强且更持久的效果¹⁴，但针对其应用的研究仍相对较少。该领域研究匮乏的原因可能在于ME-tES对材料有更高要求（例如多个小型电极、使用导电凝胶而非盐水浸泡的海绵）、刺激蒙太奇可能更复杂，以及需要更精确的电极定位。本文介绍了一种已获专利的个性化3D打印头戴装置，可克服上述诸多挑战，实现快速、可靠的ME-tES设置与施加。该方法克服了现有方案（如氯丁橡胶帽）的潜在局限性，后者容易错位、贴合度差，且在移动头发以确保电极与头皮良好接触方面灵活性不足。我们还提供了支持该头戴装置用于中国台湾地区及其他地区老年痴呆谱系障碍老年人群远程多电极经颅直流电刺激（ME-tDCS）的实证依据。综上所述，我们的研究结果有力支持了该个性化头戴装置的优势，并为其他神经调控形式以及神经生理学评估方法的应用前景提供了依据。

方案

以下部分涉及 a) 研究团队成员，即接受过培训的研究人员，通常具有学士学位，在由一名获得临床神经心理学委员会认证的持证临床心理学家的监督下工作；以及 b) 研究伙伴，通常是参与者的配偶或成年子女，他们均无经颅电刺激（tES）的既往使用经验。目前对于 tES 操作的监督人员尚无明确界定的标准，但具备高级学位（例如 Ph.D.、M.D.），并接受过适当的方法学培训，且充分了解安全性与耐受性相关知识，是合理的要求，也与该领域研究实践所遵循的标准一致。

在所有实验环节（包括现场和远程）中，研究团队成员在每次实验结束时均会发放一份标准的耐受性问卷¹⁵。研究团队成员还全程监控所有实验环节是否存在任何安全问题，并在每次实验开始时询问受试者自上一次实验以来健康状况或用药情况是否有任何变化。

1. 头戴装置的制作（图1）

图1：在家实现个性化头戴设备制作及多电极经颅电刺激递送的流程。 缩写：ME-tES = 多电极经颅电刺激（multi-electrode transcranial electrical stimulation）；MRI = 磁共振成像（magnetic resonance imaging）。 请点击此处查看此图的放大版本。

1. 获取头部测量数据：
   注意：目前个性化头戴设备需要结构磁共振成像（MRI）扫描，因为该方法可提供高度精确的个体头部三维测量数据。
   1. 采用与多项国家级研究项目（例如 SCAN、ADNI）一致的参数，获取结构像（即 T1 加权像）扫描数据。使用稳态下的扰相梯度回波采集（SPGR）方法，采集全头、高分辨率的 T1 加权解剖图像（TR/TE = 6.95/2.92 ms，翻转角 = 8°，视野 = 256 × 256 mm²，矩阵大小 = 256 × 256；层厚 = 1 mm；208 层矢状面切片；体素大小 = 1 × 1 × 1 mm³）。
      1. 若无法获取此类高分辨率 MRI 扫描数据，而其他分辨率（有时较低）的 MRI 扫描数据较为普遍，可使用临床级 T1 MRI 扫描，其体素尺寸范围可包括（例如，0.98 mm³；0.94 × 0.94 × 3.00 mm³）。当 T1 图像质量不足时，使用临床 FLAIR 序列。
      2. 在组织分割效果差或 .STL 文件生成出错的情况下，可使用卷积神经网络软件（例如 SynthSR）或类似软件，将扫描图像转换为合成的、偏置校正后的 1 mm 各向同性 MP-RAGE T1 图像^16,17。当临床 T1 扫描的层厚超过准确制作头戴设备所需参数时，应尝试此步骤。
         注意：获取必要三维头部测量数据的替代方法（例如三维头部扫描）正在开发中，将在可用后实施。
2. 基于 MRI 的计算建模（可选）：
   1. 使用计算建模软件（例如 ROAST¹⁸），基于 T1 MRI 扫描数据建立个性化的电流流动计算模型。确保电极位置符合标准 10-10 或 10-5 系统。
3. 头戴设备开发
   1. 将受试者的 T1 MRI 扫描数据上传至安全服务器，用于头皮分割及最终头戴设备的生成。
   2. 使用标准 10-10（或 10-5）系统指定电极支架的数量和位置，以确保头戴设备与“真实情况”建模一致。等待软件自动完成以下操作：a）放置连接电极支架的横梁，形成刚性外壳，使用户可在支撑杆周围重新梳理头发；b）识别解剖标志点（例如鼻根点、枕外隆凸、耳部标志点），以放置覆盖这些区域的“定位标签”，帮助用户快速定位头戴设备。
      注意：大多数扫描无需手动校正。在耳朵、面部和颈部周围可能出现软组织形变，但这些区域位于头戴外壳下方，可通过垫片以及尼龙框架本身的轻微柔韧性来补偿几毫米范围内的微小偏差。在某些特殊情况（例如受试者体位偏移或低分辨率、噪声大、各向异性的 MRI 数据）下，可通过手动估计的旋转矩阵和/或超分辨率放大工具进行校正。
4. 3D 打印：
   1. 将 3D 模型文件（例如“.STL”）上传至合适的 3D 打印机（例如使用医用级尼龙-12（PA12）材料的选择性激光烧结（SLS）打印机，或使用树脂的立体光刻（SLA）打印机）。
   2. 打印完成后，必要时使用砂纸打磨以去除毛刺边缘。
5. 佩戴头戴设备：
   1. 将定位标签放置于头部相应位置。
   2. 使用魔术贴带在下巴下方固定双侧式头戴设备，或环绕头部固定单侧式头戴设备。
   3. 根据需要使用软垫片，以补偿电极支架与头皮之间的微小间隙。添加垫片后，检查所有其他电极支架是否仍与头皮保持接触。
   4. 在电极支架中填充导电凝胶。
   5. 将电极放入支架中，确保其与凝胶接触，并盖上帽盖以固定电极。

图2：ME-tES 头戴装置的个性化定制。（A）个性化 ME-tES 头戴装置的其他示例，展示了该方法的灵活性。（B）根据需要使用五种不同尺寸的柔性垫片，以确保与头皮表面完全贴合。（C）将垫片安装在电极支架末端的示例。缩写：ME-tES = 多电极经颅电刺激。 请点击此处查看该图的放大版本。

2. 头戴设备验证

注意：报告了使用头戴设备完成 ME-tDCS 的前 63 名参与者的不同数据。由于方案变更或实际因素（例如省略或缺乏时间完成可选问卷），并非所有参与者的全部数据均可获取。所有参与者均完成了计划数量的治疗次数。这些参与者均被诊断患有神经系统损伤或疾病，包括阿尔茨海默病型痴呆（n = 22）、遗忘型轻度认知障碍（n = 13）、原发性进行性失语（n = 12）、后部皮质萎缩（n = 11）、行为变异型额颞叶痴呆（n = 2）、缺氧性脑损伤（n = 2）以及路易体痴呆（n = 1）。平均年龄为 68.9 岁，其中 50.8% 为女性。

1. 验证头戴设备测量的准确性：
   1. 用手测量并标记参与者头部每个电极的位置。
   2. 按照步骤 1.5 的方式佩戴头戴设备，标记每个电极固定器的位置，然后取下头戴设备。
   3. 测量手测位置与头戴设备所标记位置之间的差异（单位：mm）。

3. 远程ME-tES的训练

注意：以下为针对研究伙伴的严格培训方案及相关疗效数据。培训最初需要5天，但由于前几位参与者成功率较高，后续调整为以技能掌握程度为导向的培训模式。每次培训结束后均需完成标准耐受性问卷调查¹⁵。

1. 第1天：安排一名经验丰富的研究团队成员向研究伙伴讲解头戴设备的各个组成部分（例如，定位标签；电极固定器），并演示正确的佩戴方法。
   1. 让团队成员确保每个电极固定器与头皮紧密贴合，无任何可能导致凝胶泄漏的缝隙。如果存在缝隙，应让团队成员在电极固定器底部安装柔性垫片（图2C），并重新检查所有其他电极固定器，根据需要添加额外的垫片。
   2. 让团队成员演示最佳操作实践，例如将电极固定器下方的头发拨开、正确填充凝胶（即避免或清除气泡）、放置电极以及安装相应的固定帽。
   3. 让团队成员演示如何操作ME-tES设备、检查电池电量以及评估电极阻抗。提供潜在问题的示例及相应的解决方法。
   4. 根据研究要求进行会话操作。
   5. 让团队成员演示正确的旋转、拆卸、清洗和干燥方法（有关电极护理，参见¹⁹）。
      注：信心数据来自部分研究伙伴（n=33）和参与者（n=34），他们在观察研究团队成员完成首次会话后，使用锚定式李克特量表评估其设置和执行刺激的能力（Table 1）。
2. 第2天：在研究团队成员的监督下，由研究伙伴执行所有操作步骤。
   1. 让研究伙伴标记鼻根点及双侧耳前点，以确保头戴设备的定位标签正确放置于参与者头部。
   2. 让研究团队成员标记每个电极固定器的位置，然后取下头戴设备。
   3. 让研究团队成员重新佩戴头戴设备，并标记每个电极固定器的位置，以评估研究伙伴相对于团队成员的操作准确性（图3B）。记录差异，并在必要时提供纠正性反馈。
   4. 让研究伙伴在团队成员的监督下完成整个设置过程（即确保与头皮紧密贴合、填充凝胶、放置电极）、启动设备、评估阻抗，并最终清洁设备。
3. 第3至5天：使用标准化检查清单，由研究团队成员在设置过程的每一步中对研究伙伴进行监督。在研究伙伴掌握全部设置和清洁流程之前，持续提供纠正性反馈和操作建议。
   注：在最后一天再次采集准确性数据，以评估研究伙伴与研究团队成员在头戴设备放置上的准确性差异（图3B）。
   1. 在会话结束时，向研究伙伴提供一个携带箱，内含所有必要用品（如头戴设备、凝胶、注射器、电极）、正确的护理与维护手册，以及另一个装有ME-tES设备的箱子。
      注：在最终培训会话结束时，研究伙伴（n=31）和参与者（n=30）提供了信心评分（Table 1）。
4. 远程（在家）ME-tES：
   1. 对于每次预定的会话，让研究伙伴登录与研究团队成员的安全视频通话，然后执行所有设置操作。
   2. 让研究伙伴报告阻抗值。一旦达到可接受水平，由研究团队成员提供一个代码，供研究伙伴输入ME-tDCS设备中。
      注：许多ME-tDCS设备需要单次使用的启动代码，以防止非计划性刺激会话，从而优化参与者安全。
   3. 研究团队成员通过视频通话执行必要的会话操作，包括安全性与耐受性（如副作用）报告。
   4. 会话完成后，让研究伙伴按照护理与维护检查清单进行操作，并为刺激器电池充电。
      ​注：在完成规定次数的远程会话后，研究伙伴（n=24）和参与者（n=24）提供了信心评分。

结果

刺激参数和总疗程次数：
我们成功制备了全部尝试制作的个性化头戴装置（63/63），表明该个性化头戴装置的制备流程具有可靠性和高效性。每个头戴装置包含5至22个电极，具体数量根据受试者和研究需求而定（需说明的是，电极数量也可少于5个或多于22个）。每个通道的刺激强度不超过4 mA，所有电极的总头皮电流低于16 mA。总体而言，我们共使用该头戴装置完成了1,449次实验会话。

验证结果：
在前54个头戴装置中，通过手工测量相同电极位置得到的结果与头戴装置电极位置之间的平均差异为8.6 mm（图3A）。该差异（即<1 cm）远在手工测量固有的预期误差范围之内，原因如下：1）手工测量本身具有变异性，尤其是在不同日期或由不同研究团队成员操作时；2）研究团队成员之间的测量技能和经验存在差异；3）个体间头型大小和头发状况的不同会引入测量误差；4）复杂的电极布局会与上述因素1–3相互作用，进一步增加变异性，并需要较长的准备时间。事实上，该过程帮助我们识别并纠正了研究团队在测量过程中存在的系统性偏差（即头戴装置提供了客观的基准真实值）。头戴装置具有刚体结构特性（尽管材料经过优化以平衡舒适性、柔韧性和刚性），并配有定向标记（如鼻根点），基本消除了电极位置的误差；并且如上所述，其电极位置基于与计算建模软件相同的方法确定。头戴装置的佩戴时间<1分钟；包含20个电极的完整设置时间约为10分钟（包括填充电极 holder、放置电极和测量阻抗），相较于传统的手工测量方法（通常约需45分钟，具体时间取决于电极位置）有显著缩短。

图 3：ME-tES 头戴设备的培训。（A）手动测量与头戴设备测量之间的平均差异（单位：mm）。注意：在比较过程中，我们发现手动测量存在若干不准确之处，导致对操作流程进行了修改（例如，卷尺放置位置、耳部参考点的选择）。（B）研究伙伴与经过培训的研究团队成员在首次和最后一次培训日佩戴头戴设备时的平均差异。黑色圆圈代表整个组的均值；灰色圆圈代表各个受试者。缩写：ME-tES = 多电极经颅电刺激。 请点击此处查看该图的放大版本。

培训结果：
研究伙伴首次尝试即可准确佩戴头戴设备，其位置与研究团队所放置位置的平均差异仅为 3 mm。在培训的最后一天，该差异进一步减小至 1.74 mm（图 3B）。重要的是，所有信息提供者均在可用的 5 天内成功完成了培训。

经过培训的研究伙伴在参与者的家中共进行了929次会话（每位参与者5-61次会话）。未出现任何安全问题。耐受性通过标准问卷进行评估，但由于我们先前的研究已发现主动ME-tDCS与假性ME-tDCS在感官体验方面具有可比性^3,15，因此此处未予报告。表1显示，参与者和研究伙伴在首次会话后即报告了较高的信心水平，并在最后一次培训会话时进一步提升至接近上限水平。此外，参与者和研究伙伴在最后一次会话后对远程ME-tDCS体验的满意度也达到了接近上限的水平。

表1：使用头戴设备进行远程多电极经颅直流电刺激（ME-tDCS）时，研究伙伴与参与者的体验。数据分别在首次会话、最后一次训练会话（约第5次）以及最后一次ME-tDCS会话后采集。缩写：ME-tDCS = 多电极经颅直流电刺激。请点击此处下载该表格。

讨论

我们设计的个性化头戴装置为远程经颅电刺激（ME-tES）的实施提供了一种用户友好的方法，即使在患有神经系统损伤和疾病的老年人群中也同样适用。我们的数据表明，该头戴装置的自动电极定位效果与手动测量相当。尤为重要的是，基于共享MRI的电极定位方式意味着使用该装置实施的经颅电刺激（tES）与计算模型所展示的刺激模式一致。个性化的定位标签可确保电极的准确放置，而横梁式设计则便于使用者接触电极位置并减少潜在干扰因素，尤其是在移动头发以确保充分接触头皮方面具有优势。相较于现有方法（例如氯丁橡胶帽、手动测量的头网），这些优势尤为显著，因为传统方法可能操作更慢、准确性较低，且在远程环境（如家庭）中更容易因头发干扰而导致接触不良。

我们的远程培训项目在培训研究伙伴实施ME-tDCS方面极为有效，所有表达参与意愿的研究伙伴均达到了操作性能标准。具体而言，研究伙伴在仅观察一次后即可准确佩戴头戴装置（偏差为3 mm；经过多次训练后偏差减小至1.74 mm），并迅速掌握了所有设置和清洁操作。研究伙伴与参与者在培训第一天后即报告了极高的操作信心，并在最终培训日达到了接近上限的信心水平。研究伙伴和参与者对整体体验高度满意，并表示有兴趣参与更多的tES研究（表1）。因此，我们的头戴装置通过使ME-tES能够在非门诊环境中使用，填补了一项关键的转化应用空白。需要注意的是，这些结论基于上述关键步骤，用户必须严格遵循。然而，研究团队可能需要针对其他人群调整培训方法。

我们正在积极努力克服若干潜在的局限性。例如，当前的磁共振成像（MRI）要求（如1 mm³体素）可能并非所有受试者均可获得。幸运的是，由于我们已初步成功利用临床质量的MRI扫描（包括T1和FLAIR序列）开发头戴装置，表明该方法具有一定的鲁棒性。随着我们进一步优化三维头部扫描技术，未来可能最终无需依赖MRI扫描，从而进一步缓解这一挑战。我们还制作了"通用型"头戴装置（例如头围56 cm），为手工测量或氯丁橡胶帽提供另一种替代选择。与现有类似方法一样，发型可能会影响头戴装置的准确定位；在此类情况下，研究团队需与受试者协作调整发型，或调整电极布局方案。与所有设备和干预措施一样，成本可能是一个重要考量因素，我们建议潜在使用者根据自身需求，综合评估各种现有方法的优势与局限。

头戴设备的个性化特性和灵活性意味着电极支架可以以多种方式轻松进行修改。例如，我们已有支持传统经颅电刺激（tES）电极片的模板。同样，一些新兴的神经调控技术结合了个性化的计算建模，以靶向特定脑区。我们的电极定位方法与这类建模技术相兼容，因此该头戴设备非常适用于基于精准定位的技术，如时间干扰刺激、经颅聚焦超声以及个性化的经颅磁刺激。最后，我们还开发了多种改进方案，可单独实现脑电图和功能近红外光谱检测，也可在同步进行神经调控的同时完成上述检测。总之，我们的头戴设备提供了一个高度灵活的平台，在提高可及性和可持续性的同时，最大限度地减轻了受试者和研究团队的负担。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
电极凝胶	Signagel	n/a
头戴装置	Soterix Medical Inc.	https://soterixmedical.com/research/remote
MxN 10 REMOTE	Soterix Medical Inc.	https://soterixmedical.com/research/remote