玻璃体内注射康柏西普后出现急性弥漫性视网膜出血：一例病例报告及机制分析

摘要

本病例报告描述了一名患有多种合并症的患者在接受一系列抗VEGF治疗后出现急性弥漫性视网膜出血这一罕见不良事件的情况。报告探讨了该不良事件的可能机制、临床表现、处理措施及最终转归。

摘要

急性弥漫性视网膜出血是一种罕见但可能严重的并发症，可发生于玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor [VEGF]）治疗后。康柏西普是一种重组融合蛋白，已广泛用于治疗多种视网膜血管性疾病，并显示出良好的临床疗效和安全性。尽管其应用广泛，但个别关于注射后发生急性视网膜出血的报道已引起关注。本文报告一例在第12次注射后24小时发生的急性弥漫性视网膜出血事件。^th 玻璃体内注射康柏西普（IVC）治疗一例患者。该患者存在多种显著危险因素，包括长期血糖控制不佳的糖尿病、慢性高血压以及进展期增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）。该患者双眼既往已接受全视网膜光凝治疗，并在12个月内累计接受了11次双侧IVC注射（每次0.5 mg/0.05 mL/眼）。本报告探讨了该病例的潜在发病机制、临床经过及治疗管理，强调针对复杂病例实施个体化治疗策略的重要性。

引言

本病例报告详细描述了一例难治性增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者在接受第12次玻璃体内注射康柏西普（IVC）后24小时发生急性弥漫性视网膜出血的事件。尽管抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物是治疗PDR的核心手段，但了解罕见出血性不良事件的背景对于风险评估和患者管理至关重要^1，2。现有文献综述表明，虽然所有抗VEGF药物均常见轻微的注射部位出血，但严重的眼内出血较为罕见。对于雷珠单抗和阿柏西普等广泛应用的药物，PDR患者在注射后发生玻璃体出血是一种公认的并发症，通常与基础疾病进展、持续性新生血管形成或牵拉力有关。研究表明，这些药物可有效治疗已有的玻璃体出血，从而减少对玻璃体切除术的需求。

康柏西普是一种新型重组融合蛋白，在治疗包括增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）在内的多种视网膜疾病方面，已显示出相当的疗效和安全性^3,4。大规模研究和真实世界数据普遍报告其严重不良事件发生率较低，其中结膜下出血是较常见的并发症之一，但程度轻微。针对伴有玻璃体积血的PDR患者使用康柏西普的研究表明，该药物是一种安全有效的治疗方法，通常与全视网膜光凝联合应用⁴。一项比较康柏西普与雷珠单抗作为PDR患者玻璃体切除术前预处理的前瞻性随机对照试验发现，两组在术中和术后出血性并发症方面均无显著差异⁴。

此病例具有多个值得关注的特点。首先，该事件表现为弥漫性视网膜出血，而非更为常见的玻璃体出血。其次，该事件发生在第12次注射之后，提示可能存在累积效应，或长期治疗眼内发生的慢性血管改变。最后，该患者具有多种高危因素，包括血糖控制不佳的糖尿病、高血压以及新生血管性青光眼，构成了复杂的临床情况，其中全身性因素可能发挥了重要作用。这一罕见事件的呈现为探讨潜在机制、优化管理策略以及为接受长期抗VEGF治疗的高危患者提供知情同意讨论提供了宝贵的机会。

病例报告

一名56岁女性因右眼视力（VA）下降，前来接受第12次玻璃体内注射康柏西普治疗。既往病史包括26年2型糖尿病史，就诊前1个月糖化血红蛋白为8.9%，5年未控制的高血压（最高达160/95 mmHg），慢性肾功能不全以及冠状动脉疾病。眼部病史包括增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）。该患者双眼既往已接受全视网膜光凝治疗，并在12个月内接受了11次双侧玻璃体内康柏西普（IVC）注射（每次每眼0.5 mg/0.05 mL）。

诊断、评估与方案

初诊时，右眼最佳矫正视力（BCVA）为20/25，左眼为手动视力。右眼眼内压（IOP）为36.3 mmHg，左眼为18.1 mmHg。裂隙灯检查显示右眼轻度结膜充血，角膜透明，前房深且安静，瞳孔直径约3 mm，对光反射迟钝。可见虹膜新生血管（NVI），人工晶状体（IOL）位置良好，玻璃体混浊。左眼无结膜充血，角膜透明，前房深，瞳孔直径约6 mm，对光反射消失，人工晶状体位置良好，玻璃体混浊。

右眼眼底检查显示散在的视网膜出血、硬性渗出及微动脉瘤（图1A）。左眼可见广泛的新生血管膜覆盖视盘及黄斑区，导致牵拉性视网膜脱离。光学相干断层扫描（OCT）显示右眼存在多个伴遮蔽效应的视网膜内高反射病灶（图1B）。

该患者被诊断为双侧增殖性糖尿病视网膜病变（PDR），并伴有新生血管性青光眼（NVG）。治疗方案包括对右眼进行第十二次玻璃体内注射康柏西普。

方案

​本研究遵循既定的医学伦理规范，并在重庆大学附属三峡医院伦理委员会批准的标准临床方案（批准号：2025046）下进行。在患者参与研究前，已获得其签署的知情同意书。

1. 术前步骤

1. 术前，患者右眼眼内压升高，为 36.3 mmHg。经局部（噻吗洛尔-多佐胺）和全身（口服乙酰唑胺）降压药物治疗后，眼压成功降至 19.2 mmHg。
2. 注射时，患者血压维持在 138/86 mmHg。
3. 手术操作前即刻，通过向结膜囊内滴入 5% 聚维酮碘进行眼部消毒。
4. 铺无菌巾，并置入眼睑撑开器，以充分暴露术野并维持无菌条件。

2. 手术步骤

1. 患者取仰卧位。
2. 在局部麻醉下，使用30 G针头于右眼颞下方象限、角膜缘后3.5 mm处，注射康柏西普（0.5 mg/0.05 mL）玻璃体内注射液。
3. 注射过程缓慢进行，持续约5秒，以尽量减少眼内压（IOP）短暂升高及机械性损伤的风险。
4. 注射后立即进行检眼镜检查，以确认视网膜中央动脉灌注情况，并排除视网膜裂孔或脱离。
5. 手术过程未出现即刻并发症。

3. 术后管理

1. 术后，患者被要求监测视觉症状，并在24小时内复诊。根据更新的临床指南，未开具抗生素。
2. 最初，患者无症状，报告右眼无眼部不适。
3. 术后第1天复诊时，患者主诉视力明显下降。
4. 检查证实右眼最佳矫正视力（BCVA）已下降至20/200。眼底检查显示从后极部延伸至中周部视网膜的融合性环形出血（图2A）。
5. 此外，光学相干断层扫描（OCT）显示视网膜水肿伴视网膜内液体积聚，以右眼中央次区域厚度达613 µm为标志（图2B）。
6. 立即启动经验性治疗方案，包括以下干预措施：每日静脉注射60 mg注射用卡巴克洛钠，以降低毛细血管通透性。
7. 处方中成药血瘀明目片，以促进眼底出血的吸收。
8. 继续严格控制血压，目标收缩压低于130 mmHg；同时维持使用布林佐胺滴眼液进行降眼压治疗。

结果

随访1个月时，患者报告视力主观改善。这与客观检查结果一致，最佳矫正视力（BCVA）已提高至20/40。眼底检查显示出血性病灶部分消退，黄斑水肿减轻（图3A）。相应地，光学相干断层扫描（OCT）显示黄斑区结构改善，中心凹下区厚度减少至452 µm（图3B）。

随访至3个月时，患者仍无症状，最佳矫正视力（BCVA）稳定在20/25。眼底照相证实所有出血性病灶已完全消退，且未见残留的新生血管活动迹象（图4A）。相应地，光学相干断层扫描（OCT）显示黄斑区结构健康，中心亚区厚度为404 µm（图4B）。

若认为必要，后续的玻璃体内抗VEGF注射将根据修改后的方案进行，以降低再次出血的风险。该策略要求在血管稳定后方可实施，血管稳定的依据是出血完全吸收，并且光学相干断层扫描血管成像（OCTA）显示新生血...

讨论

玻璃体内注射康柏西普后出现的急性弥漫性视网膜出血是一种罕见但可能威胁视力的并发症，常发生于患有进展期增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）及全身合并症的眼部^5,6,7,8,9。此类弥漫性视网膜出血的发病机制可能为多因素所致，源于康柏西普在长期受损的血管床中产生的强烈药效学作用。该事件在注射后24小时发生，强烈提示其为生物学级联反应所致，而非直接的操作性损伤。在进展期PDR中，视网膜血管结构病理性脆弱¹⁰。已有明确证据表明，这些新生血管具有显著的周细胞缺失、内皮细胞连接紊乱以及基底膜断裂等特点，使其本身结构薄弱且易于破裂¹¹。VEGF作为一种关键的生存信号，在这种异常的血管环境中维持着脆弱的稳定性

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
布林佐胺滴眼液	Alcon-Couvreur	HJ20140976
注射用卡巴克洛钠磺酸盐	江苏吴中医药集团	H20044326
康柏西普眼用注射液	成都康弘药业集团	202204b11
眼底照相机	CarlZeiss Meditec,Inc	CLARAS 500
hevue 明目片	西安碑林药业股份有限公司	Z20025067
非接触式眼压计	TOPCON	CT-800A
光学相干断层扫描仪	Heidelberg Engineering	SpectraLisOCT
屈光度计	TOPCON	KR-800