十二指肠球部神经内分泌癌合并肝转移的诊断与治疗：一例报告及文献综述

摘要

本病例描述了一例罕见的伴肝转移的十二指肠球部神经内分泌癌，强调了其侵袭性强、诊断困难以及对标准化疗方案反应不佳的特点。

摘要

十二指肠球部神经内分泌癌（NEC）是神经内分泌肿瘤（NENs）的一种亚型，属于罕见的高级别恶性肿瘤，常在晚期才出现临床表现。本文报告一例40岁男性患者，因上腹痛和黑便就诊，接受了一套逐步的诊断与治疗方案。上消化道内镜检查发现十二指肠球部存在一个3.5 × 3.0 cm的溃疡性病灶，从中获取了多点深部活检组织，以最大限度降低误分类风险，这一操作凸显了临床实践中一个重要的教学要点。组织病理学检查显示为低分化NEC，并可见肿瘤血管内癌栓；免疫组织化学染色证实具有神经内分泌分化特征（CgA、Synaptophysin、CD56、CK7），Ki-67增殖指数约为70%。增强计算机断层扫描（CT）显示肝脏及淋巴结同步转移，提示疾病已处于晚期。经多学科评估后，患者接受了依托泊苷联合顺铂的全身化疗方案，共进行四个周期，并在治疗期间常规监测血液学和肝功能指标。尽管接受了治疗，复查CT仍显示肝内病灶进展，最终导致肝功能衰竭并死亡。本方案不仅展示了可重复的诊断流程——包括内镜活检、免疫组织化学分析和横断面影像学检查——同时也具有教学意义，提醒临床医生注意浅表取材固有的诊断陷阱，以及为实现准确分类而进行深部活检的必要性。该病例既阐明了准确分类十二指肠NEC所需的方法学步骤，也反映了当前治疗策略的局限性。本报告丰富了关于十二指肠球部NEC的稀少数据，强调了早期识别、系统化诊断流程和多学科管理的重要性，以指导未来的临床实践。

引言

神经内分泌肿瘤（NENs）是一类起源于分布于全身的神经内分泌细胞的异质性肿瘤，主要发生于胃肠道、胰腺和肺部¹。这类肿瘤起源于具有摄取胺前体并进行脱羧功能（APUD）的细胞，这些细胞兼具神经和内分泌特性，能够分泌具有生物活性的肽类和胺类物质²。在此谱系中，NENs被分为分化良好的神经内分泌肿瘤（NETs）和分化差的神经内分泌癌（NECs），后者属于高级别、侵袭性强的亚型，表现出侵袭性的生物学行为、高增殖指数以及较差的临床预后³。

在胃肠道神经内分泌肿瘤（NENs）中，发生于十二指肠球部的神经内分泌癌（NEC）极为罕见。大多数十二指肠NENs为高分化的神经内分泌瘤（NETs），流行病学数据显示，超过70–80%的十二指肠NETs发生于壶腹区域，而起源于十二指肠球部的病变仅占极少数³。位于十二指肠球部（一个更靠近近端的解剖区域）的NECs在文献中鲜有报道，因而具有重要的临床研究价值⁴。此类肿瘤通常在晚期才被发现，诊断时常常已出现肝转移或淋巴结转移²。因此，十二指肠NEC（D-NEC）患者的预后较差，尤其是起源于球部的病例，目前有效的治疗策略十分有限。

方案

本方案遵循《赫尔辛基宣言》中所述的伦理原则进行。伦理批准由河北省中医院伦理委员会获得。在诊断和治疗程序之前，已从患者处获得书面知情同意。所有操作均属于常规临床诊疗的一部分，未实施任何实验性干预。

1. 患者选择

1. 确认患者为成年人（≥18 岁），表现为上消化道出血（黑便），并伴有上腹部疼痛。
2. 在初步内镜检查中，确认存在可疑为恶性的十二指肠球部病变。
3. 确保患者的临床状况能够耐受内镜检查、影像学检查及全身化疗。
4. 排除存在内镜检查禁忌证的患者，例如无法纠正的严重凝血功能障碍、对含碘造影剂已知过敏，或东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 3 或更高，提示无法耐受化疗。

2. 术前评估与准备

1. 进行全血细胞计数，以评估基线血红蛋白、白细胞和血小板水平。
2. 进行生化检测以评估肝肾功能，包括丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、肌酐和血尿素氮。
3. 获取凝血功能谱，包括凝血酶原时间、国际标准化比值和活化部分凝血活酶时间。
4. 检测肿瘤标志物，包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（CA19-9）。
5. 使用多探测器扫描仪进行腹部增强CT扫描，设置参数为....

结果

成功的诊断性内镜检查显示，十二指肠球部后壁存在一个大小为 3.5 × 3.0 cm 的溃疡性病灶，伴有隆起、质脆的黏膜及活动性接触性出血（图 1A）。活检组织的组织学检查证实为低分化神经内分泌癌，伴有肿瘤血管内癌栓。免疫组织化学染色显示神经内分泌标志物呈阳性表达，包括突触素（Synaptophysin）、嗜铬粒蛋白 A（Chromogranin A）、CD56 和 CK7，Ki-67 增殖指数约为 70%，符合低分化神经内分泌癌（NEC）的诊断（见 图 1）。腹部增强 CT 显示肝脏多发低密度病灶（见 图 2A），以及累及胃窦和十二指肠球部的不规则软组织肿块，并伴有多个区域淋巴结肿大（见 图 2B），上述表现符合转移性疾病。患者接受了四周期依托泊苷联合顺铂的全身化疗。然而，随访 CT 影像显示肝转移灶进展，肝脏病灶进一步增大（见 图 3），与.......

讨论

十二指肠神经内分泌癌（NEC）较为罕见，占所有十二指肠肿瘤的不到2%，其中大多数发生于壶腹区域⁶。十二指肠球部的NEC极为少见，且常在晚期才被诊断。由于其进展迅速、异质性强且早期常无明显症状，给诊断和治疗带来了显著挑战。本例患者表现为黑便和模糊的上腹部不适，NEC的诊断是在靶向内镜活检及免疫组织化学检查后才得以确诊。本病例的鉴别诊断包括低分化腺癌、淋巴瘤和胃肠道间质瘤（GIST），这些疾病可能在内镜或组织学表现上存在重叠。然而，由于缺乏腺样结构，排除了腺癌；淋巴样标志物阴性排除了淋巴瘤；缺乏c-Kit（CD117）和DOG1表达则排除了GIST。相反，嗜铬粒蛋白A、突触素和CD56弥漫强阳性，加上较高的Ki-67指数，最终确诊为低分化NEC。

由于十二指肠球部神经内分泌癌（NEC）是一种罕见的神经内分泌肿瘤（NEN）高级别亚型，文献中仅报道了少数病例。通过在CNKI、万方、PubMed和MEDLINE数据库中以“"神经内分泌癌和十二指肠球部"”或“"非壶腹区十二指肠内分泌癌"”为关键词进行系统检索，仅发.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
10% 中性缓冲福尔马林	Solarbio Life Sciences	G2161	用于组织固定（室温下 12–24 小时，比例 1:10）。
阿瑞匹坦胶囊	Merck & Co., Inc.	NDC 0006-3069-32	口服 NK1 受体拮抗剂，用于预防恶心呕吐。
活检钳（一次性使用）	Olympus Co., Ltd.	FB-25K-1	适用于 2.8 mm 通道；用于从病灶基底部及边缘进行深部活检取样。
CD34 抗体	HUABIO	ET1606-11	内皮细胞标志物（血管密度对照）。
CD56 抗体	HUABIO	ET1702-43	神经细胞黏附分子标志物。
嗜铬粒蛋白 A 抗体（CgA）	HUABIO	HA600016	神经内分泌分化的标志物。
顺铂	Bristol Myers Squibb	4291401A1089_1_09	基于铂的化疗药物；与依托泊苷联合使用。
柠檬酸盐缓冲液（pH 6.0）	Beyotime Biotechnology	P0081	用于抗原修复（95 °C 下 20 分钟）。
II 级 B2 型生物安全柜	Thermo Fisher Scientific	1300 Series A2	用于细胞毒性药物的配制。
CT 扫描仪	Siemens Co., Ltd.	SOMATOM Force	用于腹部增强 CT 及分期；检出肝转移和淋巴结转移。
细胞角蛋白 7 抗体（CK7）	HUABIO	ET1611-59	上皮来源确认的标志物。
细胞毒性废物容器（黄色标签）	Medline	DYND30280H	根据 WHO/OSHA 指南用于危险药物的处置。
DAB 显色试剂盒	DAKO (Agilent Technologies)	K3468	用于免疫组化中的显色检测。
地塞米松注射液	天津金耀集团	H12092034	用于抗恶心及抗炎的预处理用药。
EnVision HRP 标记二抗	DAKO (Agilent Technologies)	K4007	用于免疫组化信号检测。
依托泊苷	Pfizer	21-321	拓扑异构酶 II 抑制剂；EP 化疗方案的组成部分。
胃镜	Olympus Co., Ltd.	GIF-H290	用于十二指肠球部的诊断性内镜检查，观察到一个 3.5 cm × 3.0 cm 的溃疡性病灶；获取多个深部活检样本。
苏木精-伊红染色试剂盒	Solarbio Life Sciences	G1120	用于常规组织病理学染色。
过氧化氢（3%）	国药集团化学试剂有限公司	10009218	用于阻断内源性过氧化物酶活性。
Ki-67 抗体	HUABIO	EM1705-40	用于测定肿瘤增殖指数。
MRI 扫描仪	GE Healthcare	Signa Explorer 1.5 T	通过扩散加权成像检测小的肝内病灶。
腈类手套（双层）	Ansell Healthcare	92-600	用于安全操作细胞毒性物质。
非离子碘造影剂（碘帕醇 300 mg I/mL）	Bracco Imaging S.p.A.	113410	静脉注射用于 CT 增强（3 mL/s 注射 100 mL）。
昂丹司琼注射液	葛兰素史克	57243-130-30	化疗前用于预防恶心呕吐。
多聚-L-赖氨酸包被载玻片	Thermo Fisher Scientific	P0425	用于免疫组化前组织切片的贴附。
轮转式切片机	Leica Biosystems	RM2235	用于将石蜡包埋组织切成 3–4 μm 厚切片。
氯化钠注射液（0.9%）	中国大冢制药有限公司	H20093895	用作顺铂和依托泊苷输注的稀释剂。
突触素抗体（Syn）	HUABIO	ET1606-56	神经内分泌分化的标志物。
二甲苯与梯度乙醇	国药集团化学试剂有限公司	10009217	用于切片的脱水与透明处理。