本病例描述了一例罕见的伴肝转移的十二指肠球部神经内分泌癌,强调了其侵袭性强、诊断困难以及对标准化疗方案反应不佳的特点。
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本病例描述了一例罕见的伴肝转移的十二指肠球部神经内分泌癌,强调了其侵袭性强、诊断困难以及对标准化疗方案反应不佳的特点。
十二指肠球部神经内分泌癌(NEC)是神经内分泌肿瘤(NENs)的一种亚型,属于罕见的高级别恶性肿瘤,常在晚期才出现临床表现。本文报告一例40岁男性患者,因上腹痛和黑便就诊,接受了一套逐步的诊断与治疗方案。上消化道内镜检查发现十二指肠球部存在一个3.5 × 3.0 cm的溃疡性病灶,从中获取了多点深部活检组织,以最大限度降低误分类风险,这一操作凸显了临床实践中一个重要的教学要点。组织病理学检查显示为低分化NEC,并可见肿瘤血管内癌栓;免疫组织化学染色证实具有神经内分泌分化特征(CgA、Synaptophysin、CD56、CK7),Ki-67增殖指数约为70%。增强计算机断层扫描(CT)显示肝脏及淋巴结同步转移,提示疾病已处于晚期。经多学科评估后,患者接受了依托泊苷联合顺铂的全身化疗方案,共进行四个周期,并在治疗期间常规监测血液学和肝功能指标。尽管接受了治疗,复查CT仍显示肝内病灶进展,最终导致肝功能衰竭并死亡。本方案不仅展示了可重复的诊断流程——包括内镜活检、免疫组织化学分析和横断面影像学检查——同时也具有教学意义,提醒临床医生注意浅表取材固有的诊断陷阱,以及为实现准确分类而进行深部活检的必要性。该病例既阐明了准确分类十二指肠NEC所需的方法学步骤,也反映了当前治疗策略的局限性。本报告丰富了关于十二指肠球部NEC的稀少数据,强调了早期识别、系统化诊断流程和多学科管理的重要性,以指导未来的临床实践。
神经内分泌肿瘤(NENs)是一类起源于分布于全身的神经内分泌细胞的异质性肿瘤,主要发生于胃肠道、胰腺和肺部1。这类肿瘤起源于具有摄取胺前体并进行脱羧功能(APUD)的细胞,这些细胞兼具神经和内分泌特性,能够分泌具有生物活性的肽类和胺类物质2。在此谱系中,NENs被分为分化良好的神经内分泌肿瘤(NETs)和分化差的神经内分泌癌(NECs),后者属于高级别、侵袭性强的亚型,表现出侵袭性的生物学行为、高增殖指数以及较差的临床预后3。
在胃肠道神经内分泌肿瘤(NENs)中,发生于十二指肠球部的神经内分泌癌(NEC)极为罕见。大多数十二指肠NENs为高分化的神经内分泌瘤(NETs),流行病学数据显示,超过70–80%的十二指肠NETs发生于壶腹区域,而起源于十二指肠球部的病变仅占极少数3。位于十二指肠球部(一个更靠近近端的解剖区域)的NECs在文献中鲜有报道,因而具有重要的临床研究价值4。此类肿瘤通常在晚期才被发现,诊断时常常已出现肝转移或淋巴结转移2。因此,十二指肠NEC(D-NEC)患者的预后较差,尤其是起源于球部的病例,目前有效的治疗策略十分有限。
过去几十年中,神经内分泌肿瘤(NENs)的发病率显著上升,这可能归因于内镜、影像学检查技术和免疫组织化学等诊断技术的进步。根据监测、流行病学和最终结果(SEER)项目的数据,NENs的发病率增加了六倍以上,达到每10万人年约7例5。然而,在这一不断增长的肿瘤群体中,神经内分泌癌(NECs)仅占所有NENs的约20%,其中原发性十二指肠球部NECs尤为罕见,属于极为少见的临床疾病。
从组织病理学角度来看,神经内分泌癌(NECs)作为分化程度较差的神经内分泌肿瘤(NENs),其特征是核分裂活性高,Ki-67增殖指数升高,通常超过20%4,5。免疫组织化学标志物如嗜铬粒蛋白A(chromogranin A, CgA)、突触素(synaptophysin, Syn)和CD56通常呈阳性,可证实其神经内分泌来源3,6。然而,由于其临床病程具有侵袭性,患者常表现为模糊且非特异性的胃肠道症状,如腹痛、黑便、恶心,甚至出现胃肠道出血的征象,这些均常导致诊断延迟。内镜诊断需要足够的组织取样。与浅表活检相比,深部活检能显著提高诊断率并实现可靠的免疫组织化学分析,因为浅表活检常遗漏黏膜下层成分,可能导致误诊为腺癌7。在分期方面,增强计算机断层扫描(contrast-enhanced computed tomography, CT)应用广泛且对检测肝转移灶高度有效;而磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)在软组织分辨率方面更优,对肝脏病灶(尤其是直径小于1 cm的病灶)具有更高的敏感性8,9。
诊断十二指肠球部神经内分泌癌(NEC)存在多重挑战。内镜检查可能发现溃疡性或肿块样病变,但其表现常缺乏特异性4。表浅活检易出现取样误差,常规苏木精-伊红染色可能将肿瘤误判为低分化腺癌。因此,免疫组织化学分析对于准确诊断和亚型分类至关重要。影像学检查(如增强计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI))对于分期及识别转移灶(尤其是肝脏和区域淋巴结转移)具有重要意义2,5。尽管诊断技术不断进步,目前尚无针对十二指肠NEC的标准化治疗方案,且铂类化疗的报道缓解率仍不理想10,11,12。为提高临床实践中的可重复性,建议采用最低限度的免疫组织化学检测组合(CgA、Syn、CD56和Ki-67),并辅以细胞角蛋白检测以进行鉴别诊断。典型的影像学检查流程包括以腹部CT作为初始检查手段,随后进行MRI以详细评估肝脏情况,若有条件,可进一步行功能成像(如68Ga-DOTATATE PET/CT)。目前已知的局限性包括难以将NEC与混合性腺神经内分泌癌相区分,以及缺乏可用于指导治疗的预测性生物标志物。
由于病例数量有限且缺乏大规模临床试验,目前尚无针对D-NECs的标准化治疗方案。由于D-NECs与小细胞肺癌具有相似的组织学特征,治疗策略通常借鉴小细胞肺癌的治疗指南。在晚期或转移性情况下,常采用依托泊苷联合顺铂(EP)等化疗方案。然而,总体缓解率仍不理想,长期生存极为罕见。对于局限性病变,手术切除可能实现治愈,但大多数患者因在确诊时已出现广泛转移而不适合手术。此外,存在混合性组织学亚型(如腺神经内分泌癌)的可能性,进一步增加了治疗决策和预后评估的复杂性。
十二指肠球部神经内分泌癌(NEC)的罕见性及其侵袭性行为凸显了提高临床认知以及更充分记录个案的重要性4。每一份报告的病例都为了解该疾病的自然病程、诊断误区及治疗反应提供了宝贵的数据。尤其应关注免疫组织化学特征、影像学表现、治疗方案及随访结果,以建立更为全面的知识体系。
本报告介绍了一例40岁男性患者,其十二指肠球部患有低分化神经内分泌癌,并伴有同步发生的肝转移和淋巴结转移。患者最初表现为非特异性的胃肠道症状,包括上腹痛和黑便,最终通过内镜活检诊断,并经免疫组化证实。尽管接受了四周期依托泊苷联合顺铂的全身化疗,患者的病情仍迅速恶化,短期内即进展为肝衰竭并导致死亡。这一悲剧性结局凸显了十二指肠球部神经内分泌癌(NEC)的高度恶性特征——这是一种罕见的神经内分泌肿瘤(NEN)亚型,同时也反映了当前治疗手段的局限性。
本病例报告的目的有三。首先,我们旨在通过记录该罕见疾病的临床病程、诊断过程及治疗反应,提高对该疾病的认识。其次,我们希望强调在准确诊断和管理十二指肠球部神经内分泌癌(NEC)方面所面临的挑战,尤其是在疾病进展期的情况下。最后,我们回顾了当前文献,为本病例提供一个背景框架,并探讨可能为未来患者带来希望的新兴诊断与治疗策略。
通过本项全面分析,我们希望提高临床医生对D-NECs早期征象的认识,倡导采用包括免疫组织化学和断层影像在内的多模式诊断方法,并强调亟需开展临床试验以建立有效、基于证据的治疗方案。随着我们对神经内分泌癌分子特征和临床特点的认识不断深入,我们为患者提供更个体化和更有效治疗的能力也将随之提升。
病例报告:
一名40岁男性于2023年4月入院,主诉间歇性上腹部疼痛持续2个月,黑便于入院前1周出现。疼痛无明显诱因,夜间加重,进食后可缓解。患者否认反酸、烧心、恶心、呕吐、黄疸、体重减轻或排便习惯改变等症状。入院前1个月,当地医院胃镜检查发现十二指肠球部存在一个1.5 cm的溃疡,但未进行活检,且无正式报告可供参考。患者通过14C-尿素呼气试验检测出幽门螺杆菌阳性,并接受了根除治疗及质子泵抑制剂治疗,但症状仍持续存在。患者既往无重大疾病史。不吸烟,偶尔饮酒,工作环境为办公室。家族史无特殊,无胃肠道恶性肿瘤或神经内分泌疾病史。体格检查显示患者意识清楚,血流动力学稳定。结膜无苍白,巩膜无黄染,浅表淋巴结未触及肿大。腹部检查示腹软,无压痛,未触及包块或脏器肿大。实验室检查包括全血细胞计数、肝肾功能及肿瘤标志物(甲胎蛋白[AFP]、癌胚抗原[CEA]和糖类抗原19-9[CA19-9])均在正常范围内。腹部增强计算机断层扫描(CT)横断面成像显示肝脏内多发低密度结节(最大直径约1.9 cm),提示转移灶,同时可见累及十二指肠球部及胰头区域的不规则软组织肿块,以及肿大的胰周淋巴结。进一步行上消化道内镜检查,发现十二指肠球部后壁有一大小为3.5 cm × 3.0 cm的溃疡性病变,表面覆有白色渗出物,边缘隆起且伴有水肿,触碰时有出血。共取3份活检标本。患者基线东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为1分,表明其可自由走动,能够从事轻体力工作,日常生活仅受轻微限制。
诊断、评估与治疗方案:
该患者被诊断为伴肝转移和淋巴结转移的十二指肠球部低分化神经内分泌癌(NEC)。
入院后,患者接受了全面的实验室检查和影像学检查。基线血液检查结果显示肝功能、肾功能、电解质及凝血功能均无明显异常。肿瘤标志物包括甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)和糖类抗原19-9(CA19-9)均处于正常范围,诊断价值有限。由于患者症状持续且有十二指肠溃疡病史,遂行增强腹部CT检查,结果显示肝脏内多发低密度病灶,边界模糊,最大者直径约1.9 cm,符合转移性病灶表现。此外,胃窦、十二指肠球部及胰头区域可见不规则、边界不清的软组织肿块,并伴有局部淋巴结肿大。上述发现促使进一步行内镜检查。上消化道内镜显示十二指肠球部后壁存在一个较大(3.5 × 3.0 cm)的溃疡性病变,病灶中央为坏死区,表面覆有厚层白色苔膜,边缘隆起、充血,触之易出血。从溃疡性肿块多点取活检标本。组织病理学检查显示肿瘤细胞分化差,呈巢状和片状排列,核异型性显著,核分裂活跃。免疫组化染色广泛阳性表达嗜铬粒蛋白A(CgA)、突触素(Syn)、CD56及细胞角蛋白标志物(CK7、CKpan),证实具有神经内分泌分化特征。Ki-67增殖指数约为70%,提示为分化差的高级别神经内分泌癌(NEC)11,12。同时可见血管侵犯及瘤栓形成。上述组织学特征确诊为十二指肠球部分化差的神经内分泌癌。结合影像学显示肝转移及淋巴结转移,该疾病在初诊时即被判定为晚期且不可手术切除。初步鉴别诊断包括分化差的腺癌、淋巴瘤及胃肠道间质瘤(GIST);但根据免疫组化结果及肿瘤形态学特征,已排除上述疾病。
鉴于肿瘤的高级别性质及存在转移性疾病,不建议进行手术切除。多学科肿瘤会诊团队建议启动全身性化疗。根据现有的肺外神经内分泌癌(NEC)治疗方案,并参照小细胞肺癌的管理策略,选择了一种由依托泊苷和顺铂(EP)组成的标准化疗方案。患者接受了四周期的EP化疗方案,期间密切监测血液学毒性及肝功能。尽管进行了治疗,随访影像学检查仍显示肝转移病灶进展,肿瘤负荷增加。肝功能进行性恶化,患者最终发展为肝功能衰竭。由于对一线化疗反应不佳且临床状况迅速恶化,虽曾考虑二线治疗方案,但最终认为患者因体能状态下降及肝功能障碍而不适合接受进一步治疗。在与患者及其家属充分沟通后,决定转为姑息治疗。患者出院回家接受支持性治疗,约一个月后去世。本病例凸显了即使早期启动化疗,十二指肠球部神经内分泌癌仍具有高度侵袭性及预后不良的特点。疾病的快速进展提示需要探索新的治疗策略,同时也强调了在胃肠道神经内分泌恶性肿瘤的管理中,早期识别和准确的组织病理学分类的重要性。
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本方案遵循《赫尔辛基宣言》中所述的伦理原则进行。伦理批准由河北省中医院伦理委员会获得。在诊断和治疗程序之前,已从患者处获得书面知情同意。所有操作均属于常规临床诊疗的一部分,未实施任何实验性干预。
1. 患者选择
2. 术前评估与准备
3. E内窥镜检查与活检操作
4. 组织病理学与免疫组织化学(IHC)
5. 成像工作流程
6. 化疗给药
7. 治疗后监测与随访
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成功的诊断性内镜检查显示,十二指肠球部后壁存在一个大小为 3.5 × 3.0 cm 的溃疡性病灶,伴有隆起、质脆的黏膜及活动性接触性出血(图 1A)。活检组织的组织学检查证实为低分化神经内分泌癌,伴有肿瘤血管内癌栓。免疫组织化学染色显示神经内分泌标志物呈阳性表达,包括突触素(Synaptophysin)、嗜铬粒蛋白 A(Chromogranin A)、CD56 和 CK7,Ki-67 增殖指数约为 70%,符合低分化神经内分泌癌(NEC)的诊断(见 图 1)。腹部增强 CT 显示肝脏多发低密度病灶(见 图 2A),以及累及胃窦和十二指肠球部的不规则软组织肿块,并伴有多个区域淋巴结肿大(见 图 2B),上述表现符合转移性疾病。患者接受了四周期依托泊苷联合顺铂的全身化疗。然而,随访 CT 影像显示肝转移灶进展,肝脏病灶进一步增大(见 图 3),与...
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十二指肠神经内分泌癌(NEC)较为罕见,占所有十二指肠肿瘤的不到2%,其中大多数发生于壶腹区域6。十二指肠球部的NEC极为少见,且常在晚期才被诊断。由于其进展迅速、异质性强且早期常无明显症状,给诊断和治疗带来了显著挑战。本例患者表现为黑便和模糊的上腹部不适,NEC的诊断是在靶向内镜活检及免疫组织化学检查后才得以确诊。本病例的鉴别诊断包括低分化腺癌、淋巴瘤和胃肠道间质瘤(GIST),这些疾病可能在内镜或组织学表现上存在重叠。然而,由于缺乏腺样结构,排除了腺癌;淋巴样标志物阴性排除了淋巴瘤;缺乏c-Kit(CD117)和DOG1表达则排除了GIST。相反,嗜铬粒蛋白A、突触素和CD56弥漫强阳性,加上较高的Ki-67指数,最终确诊为低分化NEC。
由于十二指肠球部神经内分泌癌(NEC)是一种罕见的神经内分泌肿瘤(NEN)高级别亚型,文献中仅报道了少数病例。通过在CNKI、万方、PubMed和MEDLINE数据库中以“"神经内分泌癌和十二指肠球部"”或“"非壶腹区十二指肠内分泌癌"”为关键词进行系统检索,仅发...
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作者无任何利益冲突需要披露。
本工作得到国家中医药管理局(项目编号:GZY-KJS-2023-025)、河北省中央引导地方科技发展专项(项目编号:246Z7708G)、河北省自然科学基金(项目编号:H2023423001)以及河北省科学技术计划项目(项目编号:246W7701D)的资助。
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| CD56 抗体 | HUABIO | ET1702-43 | 神经细胞黏附分子标志物。 |
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