一名57岁男性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者伴有心脏受累，通过剂量调整的免疫化疗（包括利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸多柔比星脂质体、长春新碱和泼尼松）治疗，获得了30个月的缓解期。
本文内容
摘要
摘要
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）累及心脏的情况罕见，且在诊断与治疗上均具挑战性。本文报告一例57岁男性患者，表现为吞咽困难、右侧扁桃体肿大及夜间咳嗽。影像学检查显示双侧颈部淋巴结肿大、右侧扁桃体占位性病变，以及超声心动图发现心脏占位。活检确诊为DLBCL（Lugano分期IV期，IPI评分4分）。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET-CT）显示心肌、睾丸及多处淋巴结存在高代谢病灶。遂启动含利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸阿霉素脂质体、长春新碱和泼尼松的免疫化疗方案（R-CDOP），并根据心脏毒性风险调整药物剂量。完成3个疗程后，患者达到部分缓解。后续改用利妥昔单抗、长春新碱、环磷酰胺、泼尼松（R-CVP）方案继续治疗，PET-CT显示实现完全代谢缓解。然而，患者持续存在心房扑动，需使用β受体阻滞剂控制。随访至24个月时，患者仍维持缓解状态。本病例表明，尽管DLBCL累及心脏，经强化但个体化调整的化疗仍可获得应答。密切监测并有效管理心脏并发症对于改善预后至关重要。个体化治疗策略，包括剂量调整及对心脏并发症的针对性处理，在该患者的成功治疗中发挥了关键作用。
引言
淋巴瘤是最常见的血液系统恶性肿瘤之一。根据2017年世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类，淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），其中NHL约占70%1。大多数患者以淋巴结肿大为表现，约40%在发病时即存在结外受累。胃肠道是最常见的结外受累部位，而心脏受累则相对罕见2。累及心脏的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床表现缺乏特异性，极易造成误诊或漏诊，且预后较差3。常规阿霉素是治疗DLBCL的核心药物，但其具有显著的心脏毒性，尤其在老年患者或已有心脏基础疾病的患者中更为明显。脂质体阿霉素旨在减少药物在正常组织中的暴露，特别有助于降低阿霉素相关的心脏毒性风险。通过靶向递送，脂质体包封系统可减少心脏组织的药物暴露，从而可能降低心脏事件（如心肌损伤或心力衰竭）的发生风险4。本病例报告旨在通过详细描述一例采用剂量调整化疗联合心率控制治疗的独特病例，为现有有限的医学知识提供补充。
病例报告：
一名57岁男性于2022年11月21日就诊，主诉咽痛1个月，右侧III度扁桃体肿大，吞咽困难，夜间咳嗽但无咳痰，无恶心、呕吐、低热、盗汗、头晕、头痛、乏力及体重减轻。患者既往体健，此前未在其他医院接受过治疗。体格检查显示右侧咽壁充血、肿胀，右侧扁桃体弥漫性III度肿大，表面呈分叶状并伴有局部糜烂，双侧颈部淋巴结肿大。其余体格检查未见明显异常。舌根部可见一表面光滑的肿块。肺部听诊呼吸音清晰，未闻及明显干湿啰音或哮鸣音。心率80次/分钟，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部柔软，无压痛及反跳痛，脾脏未触及。
诊断、评估与治疗方案：
右侧扁桃体的病理学检查证实为侵袭性B细胞淋巴瘤，表达Bcl2但不表达c-myc蛋白。免疫组织化学结果显示：Bcl-2（约100%+）、Bcl-6（约95%+）、CD10（约100%+）、CD20（+）、CD3（散在细胞+）、CD30（约4%散在+）、CD5（-）、Cyclin-D1（-）、Ki67（热点区域>95%+）、Mum-1（约40%+）、C-MYC（约20%+）。MYC、Bcl-2和Bcl-6的FISH检测均为阴性。EB病毒抗体定量检测为阴性。2022年11月24日的PET/CT显示膈肌上下多发代谢增高且肿大的淋巴结，右侧扁桃体和睾丸显著增大并伴代谢增高，提示淋巴瘤累及心包和心脏（图1A）。超声心动图显示右心房占位性病变，可能为转移性肿瘤，以及心包和心肌转移（图2A）。骨髓活检未发现淋巴瘤细胞。淋巴瘤基因检测发现KDM6A、PRDM1和SETD1B基因突变（表1）。
诊断：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），Lugano分期IV期，IPI评分4分（高危）。
由于累及心脏，患者接受了改良的R-CDOP方案治疗：利妥昔单抗 375 mg/m² 第0天，长春新碱 2 mg 第1天，环磷酰胺 375 mg/m² 第2–3天，多柔比星 20 mg 第4天，泼尼松 100 mg 第1–5天，每3周一次，共两个疗程。两个疗程后，超声心动图显示右心房病变缩小，达到部分缓解。随后方案调整为R-CDOP：利妥昔单抗 375 mg/m² 第0天，长春新碱 2 mg 第1天，环磷酰胺 750 mg/m² 第1天，多柔比星 20 mg/m² 第1天，泼尼松 100 mg 第1–5天，每3周一次，共三个疗程。2023年4月21日的PET-CT显示无明显淋巴结肿大或代谢增高，扁桃体、睾丸及纵隔淋巴结代谢恢复正常，提示完全缓解。心电图显示2022年11月21日为交界性心律，2023年1月9日至3月21日为窦性心动过速，2023年4月20日为心房扑动。治疗方案随后改为R-CVP：利妥昔单抗 375 mg/m² 第0天，长春新碱 2 mg 第1天，环磷酰胺 750 mg/m² 第1天，泼尼松 100 mg 第1–5天，共三个疗程，间隔约4周。超声心动图显示右心房病变略有缩小，但心房扑动持续存在。经心内科会诊后，加用富马酸比索洛尔 2.5 mg 每日一次，患者未再诉心悸或胸闷症状。标准R-CVP化疗方案继续应用四个疗程，间隔约5.5个月，病情保持稳定。目前患者仍处于缓解状态，无任何不适。
方案
本研究经汕头大学医学院第二附属医院伦理委员会批准（批准号：2022-086）。在进行所有操作前，均已从患者处获得书面知情同意书。
1. 诱导治疗
- 给予患者改良的R-CDOP方案（1个周期）（由于存在心脏受累），具体如下：
Rituximab：第0天静脉输注（IV），375 mg/m2 ，持续输注2小时
Vincristine：第1天静脉推注，2 mg，用0.9%生理盐水（NS）稀释至浓度为20 mg/mL，30分钟内输注完毕
盐酸多柔比星脂质体：第4天静脉输注，20 mg，用5%葡萄糖注射液稀释至浓度为1 mg/mL，60分钟内输注完毕
Prednisone：第1至5天每日口服1次，每次100 mg。 - 每3周重复一次该方案，共进行2个周期。
- 每个周期前检查全血细胞计数（CBC）、肝功能（ALT、AST）、肾功能（肌酐、尿素）及左心室射血分数（LVEF，通过超声心动图评估）。在药物输注期间，每15分钟监测一次心率（HR）和血压（BP）。
注：若出现≥3级血液学毒性（中性粒细胞计数<1.0 × 109/L）或LVEF<50%，需调整剂量。 - 完成上述方案2个周期后，行超声心动图检查以评估心脏肿块大小及LVEF。
- 若达到部分缓解（定义为心脏肿块大小减少≥50%），则转换为标准R-CDOP方案（1个周期），具体如下：
Rituximab：第0天静脉输注（IV），375 mg/m2 ，持续输注2小时
Vincristine：第1天静脉推注，2 mg
Cyclophosphamide：第1天静脉输注，750 mg/m2 ，用0.9%生理盐水稀释至20 mg/mL，30分钟内输注完毕
盐酸多柔比星脂质体：第1天静脉输注，20 mg/m2 ，用5%葡萄糖稀释至1 mg/mL，60分钟内输注完毕
Prednisone：第1至5天每日口服1次，每次100 mg。 - 每3周重复一次，共进行3个周期。监测方法同步骤1.3–1.4所述。
2. 巩固治疗
- 经5个周期的诱导治疗（2个周期改良R-CDOP方案和3个周期标准R-CDOP方案）后，若PET-CT确认达到完全代谢缓解（CMR）（无高代谢病灶）且出现心脏心律失常（如心房扑动），则转换为R-CVP方案：
Rituximab：375 mg/m2 ，第0天静脉输注，持续2小时
Vincristine：2 mg，第1天静脉推注
Cyclophosphamide：750 mg/m2 ，第1天静脉输注，用生理盐水稀释至20 mg/mL，30分钟内输注完毕
Prednisone：100 mg，第1至5天每日1次口服 - 每4周重复一次，共3个周期。每个周期前需进行心电图和超声心动图检查；输注期间每15分钟监测一次心率/血压。
3. 维持治疗
- 巩固治疗后，每5.5个月给予标准R-CVP化疗（同步骤2.1）共4个周期。
- 每6个月进行一次PET-CT检查，每3个月进行一次心电图/超声心动图检查，以评估疾病状态和心脏功能。若出现疾病进展或≥3级心脏毒性（如左心室射血分数 LVEF <45%），则停止治疗。
4. 心脏管理
- 心电图监测：每次化疗周期前均应进行心电图检查（包括基线期和治疗期间）。若出现心律异常（如交界性心律、窦性心动过速、心房扑动），需记录心律类型及心率。请心内科医生会诊以进一步处理。
- 心律失常管理：若心房扑动持续存在（心率） >100次/分钟），尽管已进行心律监测，仍应处方口服富马酸比索洛尔2.5 mg，每日1次。指导患者每日记录心率，并立即报告症状（心悸、胸闷）。
- 每2周复查一次心电图以调整剂量（若心率持续低于50次/分钟，最大剂量不超过10 mg/天） >80 次/分钟）。在第1周内每周监测心率和血压st 使用比索洛尔的月份
- 若发生药物外渗（如长春新碱），应立即停止输注，抽吸残留药物，并局部给予解毒剂（长春新碱使用透明质酸酶）。
警告：所有化疗药物（利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸多柔比星脂质体、长春新碱）均具有细胞毒性。操作时须在II级生物安全柜中进行。配制和给药过程中应穿戴个人防护装备（PPE）：丁腈手套、护目镜、一次性防护服和口罩。未使用的药物、注射器及输液装置应按照当地法规作为危险医疗废物处理。
结果
治疗反应
淋巴瘤具有多灶性特点，治疗后常表现为病灶缩小但仍有活性，或病灶大小无变化但伴有坏死。传统的CT仅能根据病灶的最大直径来评估治疗反应，常导致对残留病灶或复发的误判。相比之下，18F-FDG PET-CT 将代谢活性（反映肿瘤细胞增殖能力的指标）与CT的结构特征相结合，能够准确区分治疗后纤维化（无代谢活性）与有活性的残留肿瘤（呈现代谢活性增高）。这一优势使其成为目前淋巴瘤治疗后反应评估的首选影像学方法。
经过2个周期的改良R-CDOP方案和3个周期的标准R-CDOP方案治疗后，2023年4月21日的PET-CT显示无明显淋巴结肿大或代谢活性增高；扁桃体、睾丸及纵隔淋巴结的代谢恢复正常，提示达到完全代谢缓解（CMR） (图1B）。超声心动图显示右心房肿块减小（图2B).
经过7个周期的R-CVP巩固治疗（步骤2.1）后，2025年6月30日的随访PET-CT确认持续完全代谢缓解（CMR）（图1C）。
心脏结局
心律异常：2022年11月21日，心电图显示交界性心律（图3A）；2023年1月9日至3月21日转为窦性心动过速（图3B）。2023年4月20日至2024年11月25日，心电图显示持续性心房扑动，在开始使用富马酸比索洛尔2.5 mg/天后转为无症状。2025年6月30日，心电图显示心动过缓（图3C）；超声心动图显示右心房肿块较2023年4月进一步缩小（图2C）。心脏功能：左心室射血分数（LVEF）在治疗期间保持稳定。
图 1：PET-CT。（A）2022 年 11 月 24 日治疗前 PET-CT 的横断面图像（NM 横断面），显示心脏、扁桃体、睾丸及多组淋巴结存在高代谢病灶，提示弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）广泛侵犯。（B）经 2 个周期改良 R-CDOP 方案和 3 个周期标准 R-CDOP 方案治疗后，2023 年 4 月 20 日 PET-CT 显示原心脏、扁桃体、睾丸及多组淋巴结的高代谢病灶完全消失，代谢水平恢复正常，提示疾病达到完全缓解。（C）完成 7 个周期 R-CVP 巩固治疗后，2025 年 6 月 30 日 PET-CT 确认持续完全缓解。请点击此处查看该图的放大版本。
图2：超声心动图。（A）2022年11月24日治疗前，超声心动图显示右心房肿块以及心包和心肌转移灶。（B）2023年4月20日，超声心动图显示右心房肿块缩小。（C）2025年6月30日，超声心动图显示右心房肿块较2023年4月进一步缩小。请点击此处查看该图的放大版本。
图3：心电图。（A）2022年11月21日，心电图显示交界性心律。（B）2023年4月20日，心电图显示窦性心动过速。（C）2025年6月30日，心电图显示心动过缓。请点击此处查看该图的放大版本。
| 基因 | 变异内容 | 变异比例 |
| KDM6A | 第17外显子 NM_02114:c.2578G>T (p.E860) | 69.7% (1750X) |
| PRDM1 | 第17外显子 NM_001198:c.2173C>T (p.R725*) | 56.3% (1904X) |
| SETD1B | 第2外显子 NM_001353345:c.22dupC (p.H8fs) | 53.3% (1989X) |
表1：淋巴瘤基因检测发现了KDM6A, PRDM1和SETD1B突变。
讨论
确保成功的关键实验步骤
本病例的成功管理依赖于三个关键步骤：
剂量调整的脂质体多柔比星方案：以脂质体多柔比星（20 mg/m²）替代常规多柔比星，在维持疗效的同时降低了心脏毒性，这对于已有心脏受累的患者至关重要。剂量调整（例如，环磷酰胺初始剂量从 750 mg/m² 减至 375 mg/m²）可减少早期心脏负担，而在部分缓解后逐步增加剂量则在疗效与安全性之间实现了平衡。该患者表现为心脏转移，因此需要个体化的治疗策略，以平衡心脏毒性的风险与有效控制淋巴瘤的需求5,6。
严密的心脏监测：连续进行超声心动图和心电图检查，能够及时发现心脏变化。例如，心房扑动得以早期识别，并使用比索洛尔进行管理，从而防止进展为更严重的心律失常。对心脏功能的严密监测有助于在控制疾病的同时，最大限度地减少不良反应7,8。
多学科协作：血液科医生、心脏科医生和放射科医生共同协作以制定个体化治疗方案：心脏科医生指导β受体阻滞剂的使用，放射科医生通过多模态影像学（PET-CT/超声心动图）评估治疗反应，血液科医生则根据疾病状态和心脏状况调整化疗方案。多学科联合诊断与治疗可提高患者的生存率和生活质量9。
该方法的局限性
诊断局限性：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）累及心脏的情况虽罕见，但日益受到关注，常表现为心律失常或心脏扩大。由于心脏活检难度大且风险高，心脏肿瘤的诊断面临临床挑战10,11,12。由于操作风险较高，未进行心脏活检，因此心脏占位的诊断依赖影像学与临床表现的相关性判断——这可能导致轻微心脏受累被漏诊。多模态影像（PET-CT + 超声心动图）在一定程度上弥补了这一局限，但组织学确诊仍是诊断的金标准。
治疗局限性：本报告为单病例报告，因此剂量调整方案的疗效不能推广至所有伴有心脏受累的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。
数据空白：缺乏连续的肌钙蛋白I和脑钠肽（BNP）检测（心脏损伤的生物标志物），限制了对亚临床心脏毒性的评估。未来的研究应纳入这些生物标志物，以优化剂量调整策略。
未来研究方向
临床试验：未来的研究应开展一项多中心、回顾性研究，比较基于脂质体阿霉素的治疗方案（R-CDOP）与传统R-CHOP方案在中国台湾DLBCL伴心脏受累患者中的应用，重点关注心脏毒性和缓解持续时间。
生物标志物研究：研究还应探讨本病例中发现的KDM6A/PRDM1/SETD1B突变在治疗反应中的作用——初步数据显示KDM6A突变与蒽环类药物敏感性相关，因此这些突变可能作为脂质体多柔比星疗效的预测性生物标志物。
指南制定：未来应制定基于左心室射血分数（LVEF）和心脏生物标志物（肌钙蛋白I/BNP）的脂质体阿霉素剂量调整共识指南，以规范高危患者的治疗。
脂质体阿霉素的作用
在本病例中，脂质体阿霉素是成功治疗的核心，其应用具有两个关键依据。
靶向递送：其脂质体基质（由胆固醇和蔗糖组成，材料表）可通过增强的通透性和滞留效应（EPR效应）实现向肿瘤组织的被动靶向，从而减少药物在心脏中的蓄积4。这对于有心脏受累风险的患者至关重要，因为传统的阿霉素会在心肌细胞中蓄积，引发氧化应激并导致细胞死亡3。
疗效与安全性平衡：尽管剂量降低（20 mg/m2 对比常规阿霉素 50 mg/m2 ），脂质体阿霉素仍保持了抗淋巴瘤疗效（达到完全代谢缓解，CMR），因其脂质体剂型可增加肿瘤内药物浓度4。而常规阿霉素无法实现此种平衡，对于累及心脏的患者需将剂量减至<30 mg/m2，常导致疗效受损。
总之，基于脂质体阿霉素的剂量调整化疗方案，结合严密的心脏监测和多学科综合治疗，为伴有心脏受累的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者提供了一种有前景的治疗策略，有助于满足当前对有效且具有心脏保护作用的疗法的未尽需求。
披露
作者声明无利益冲突。
致谢
作者感谢患者及其家属的配合。
本工作由广东省汕头市科学技术计划项目（项目编号 221122176494996）资助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 富马酸比索洛尔 | Merk KGaA | B202202A02 | 富马酸比索洛尔 |
| 环磷酰胺 | 通化茂祥制药有限公司 | MH20220203 | 环磷酰胺 |
| 盐酸多柔比星脂质体 | 石药集团欧意药业有限公司 | SHPL202202A | 盐酸多柔比星脂质体基质、胆固醇、蔗糖、组氨酸 |
| 泼尼松 | 河南利华制药有限公司 | LH202201A21 | 醋酸泼尼松 |
| 利妥昔单抗 | 上海复宏汉霖生物制药有限公司 | HLX202201A04 | 利妥昔单抗 |
| 长春新碱 | 东北制药集团有限公司 | DB202202A03 | 硫酸长春新碱 |
参考文献
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