一种针对双相情感障碍个体化脑网络的机器人辅助神经导航经颅磁刺激操作方案

摘要

本研究提出一种通过机器人导航经颅磁刺激改善双相情感障碍缓解期认知功能障碍的方法。

摘要

经颅磁刺激（TMS）是一种非侵入性神经调控技术，能够调节皮层可塑性，近年来在精神障碍治疗中的应用日益广泛。然而，传统的TMS通常仅针对单一脑区，且可能存在线圈定位不精确的问题，从而可能限制其治疗效果。机器人导航经颅磁刺激（RNNMS）是一种精确的TMS干预方式，该方法基于人脑结构磁共振成像（MRI）数据，制定个体化的刺激靶点，并借助机械臂引导提高刺激的准确性。通过脑影像分析，我们根据双相情感障碍（BD）患者功能连接异常的脑区选定刺激靶点，结合每位患者的结构磁共振成像数据定制干预靶点，并采用机器人导航TMS对患者相应靶点进行精准干预，以降低整个干预过程中因线圈偏移导致无效刺激的可能性，从而改善BD患者的认知功能损害。本方案详细描述了我们基于患者脑网络影像确定靶点的方法，并详尽展示了对患者实施机器人导航经颅磁刺激干预的操作流程。

引言

重复经颅磁刺激（rTMS）是目前最广泛使用的非侵入性神经调控技术，主要通过短暂的磁场脉冲来刺激大脑皮层区域。目前，rTMS 已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗重度抑郁障碍（MDD）。在对药物无反应的 MDD 患者中，rTMS 的有效率和缓解率分别低于< 50% 和 < 20%¹。关于双相情感障碍（BD）中抑郁症状的 TMS 治疗，已有若干研究显示出积极疗效，但针对 BD 认知功能损害的研究数量较少，仍需进一步探索²。

尽管重复经颅磁刺激（rTMS）的参数可以调整，例如刺激部位、模式、频率、强度和脉冲数量，但以往研究及当前临床应用中普遍采用的参数模式相对固定，例如通常选择左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）的10 Hz刺激、theta节律爆发性刺激（TBS）以及右侧DLPFC的1 Hz刺激³。皮层刺激靶点的选择是经颅磁刺激（TMS）中的一个重要因素，有效的皮层靶点可能因疾病类型及个体差异而有所不同。已有研究表明，基于神经导航技术对DLPFC实施个体化刺激，可显著提高rTMS治疗难治性抑郁症的疗效⁴，这也提示了个体化靶点对TMS疗效的重要性。

随着功能性神经影像学的发展，研究和分析多种精神症状发现，与幻觉、焦虑和抑郁等症状相关的大脑特定区域活动的变化，可能成为这些症状的潜在治疗靶点⁵。此外，经颅磁刺激（TMS）的刺激效应不仅局限于被刺激区域，还可通过调节脑区间功能连接，影响远离刺激位点的脑区⁶。相反，在神经精神疾病状态下，大脑静息态网络内部及网络之间的功能连接也可能发生改变⁷，而这些异常的脑网络在病情改善后可能部分恢复正常^8,9。将背外侧前额叶皮层（DLPFC）作为传统TMS靶向技术的目标区域，且DLPFC内不同区域映射到不同的分布式脑网络¹⁰，这一事实也可能揭示传统TMS治疗中不同患者间治疗反应的差异性。基于不同脑区之间连接性来确定重复经颅磁刺激（rTMS）靶点，可能提供一种更具个体化的治疗策略¹¹。例如，有研究通过定位与扣带下回皮层（SGC）功能上负相关最强的DLPFC坐标，并利用神经导航技术优化抗抑郁疗效¹²。一方面，目前对双相情感障碍（BD）患者的临床干预仍主要沿用重度抑郁障碍（MDD）的传统靶点；另一方面，现有治疗方案更多聚焦于BD患者的情绪症状，对认知功能损害相关靶点的探索较少，因此仍需进一步探索相应的治疗靶点。

除了靶点位置的选择外，经颅磁刺激（TMS）能否达到预期刺激强度也与其是否偏离靶点密切相关；研究发现，使用弹性帽固定线圈时，到达皮层靶点的刺激强度显著降低，某些个体实际接收到的电场强度仅为预期靶点电场的48.6%，而采用神经导航引导的靶向刺激则能更准确、更精确地将TMS定位至目标皮层区域，从而实现预期的刺激强度¹³。在治疗过程中，患者头部位置有时可能发生移动¹⁴，这也可能导致实际刺激靶点与预期靶点位置之间出现偏差，从而无法达到预期的刺激强度¹³。在TMS干预期间，机器人神经导航系统可进行校准，以尽可能保持刺激位置的准确性，但该模式在双相抑郁治疗中的干预效果仍需进一步探索。

本文介绍了一种基于功能连接网络、利用机器人神经导航结合经颅磁刺激来确定干预靶点的经颅磁疗新方法。该方法安全、前景广阔且更为精确，可用于改善双相情感障碍患者的认知功能损害。

方案

本研究经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会审查批准，符合《赫尔辛基宣言》的规定，并已在中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org.cn/enIndex.aspx）注册，注册编号为ChiCTR2000030675。本研究的受试者均来自浙江大学医学院附属第一医院精神科门诊。所有参与者均被充分告知研究的目的、流程、潜在风险和获益，且在参与研究前均签署了书面知情同意书。

1 参与者、纳入标准与随机化

1. 纳入标准：符合以下条件的患者可被纳入：
   1. 年龄在16至65岁之间的患者。
   2. 由精神科医生根据《简明国际神经精神病学访谈》（Mini-International Neuropsychiatry Interview, MINI）诊断为双相情感障碍（BD）的患者。
   3. 正在接受稳定药物治疗的患者。
   4. 杨氏躁狂评定量表（Young Mania Rating Scale, YMRS）评分 ≤ 6¹⁵ 且17项汉密尔顿抑郁量表（17-item Hamilton Depression Rating Scale, HDRS-17）评分 ≤ 7的患者。
   5. 临床缓解期持续超过三个月的患者¹⁶。
   6. 自述存在认知功能障碍和感知缺陷，且《自评认知障碍与感知缺陷问卷-抑郁版》（Self-reported Cognitive Disorders and Perceptual Deficits Questionnaire-Depression, PDQ-D）评分 ≥ 17的患者^17,18。
   7. 右利手患者。
   8. 受教育年限不少于9年的患者。
2. 排除标准：具有以下任一情况的患者应予以排除：
   1. 根据《精神障碍诊断与统计手册第五版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5）定义，合并其他任何精神疾病的患者。
   2. 有严重神经系统疾病病史的患者，例如癫痫或创伤性脑损伤。
   3. 存在显著且不稳定的内科疾病的患者。
   4. 有药物或酒精滥用史的患者。
   5. 妊娠期或哺乳期女性。
   6. 患有全色盲、低色素性视觉障碍或听力障碍的患者。
   7. 目前正在使用抗抑郁药、抗胆碱能药物或其他药物治疗的患者。
   8. 患有其他医学状况的患者。
   9. 无法接受磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检查或存在重复经颅磁刺激（rTMS）禁忌证的患者。
3. 随机化与分配隐藏
   1. 使用计算机程序生成随机数字序列，将患者分配至主动rTMS组或假刺激rTMS组。
   2. 准备随机化序列，并由一名不参与受试者招募、评估或治疗的独立研究人员保管。
   3. 采用密封不透明信封隐藏分组信息，仅在干预实施时打开信封。
   4. 在整个研究过程中维持盲法，确保患者以及实施治疗和进行评估的研究人员均不知晓分组情况。
   5. 指导患者不得与其他参与者讨论其接受的治疗内容。

2 磁共振图像的获取

注意：入选后，需采集结构和功能磁共振成像数据，以用于后续步骤中的个体化靶点选择。影像学检查在浙江大学医学院附属第一医院进行，使用配备标准全头线圈的3.0 T磁共振扫描仪。

1. 要求受试者仰卧，闭上双眼。放置泡沫垫以尽量减少运动，并提供耳塞以降低噪音。
2. 采用磁化准备快速梯度回波序列（MPRAGE）获取高分辨率三维解剖图像，使用T1加权对比。
3. 设置采集参数如下：TR = 7.1 ms；TE = 2.9 ms；视野（FOV）= 260 x 260 mm²；矩阵 = 256 × 256；切片数量 = 146；层厚 = 1 mm；翻转角 = 8°
4. 获取静息态回波平面成像（EPI），参数设置为：TR 1800 ms；TE 30 ms；视野（FOV）240 x 240 mm²；层间距 0.8 mm；矩阵 64 × 64；28 层；层厚 4 mm；指定扫描时长（时间点）。

基于 MRI 的个体化靶点选择

注意：利用获取的 MRI 数据，对 fMRI 进行预处理，并通过基于种子点的功能连接分析确定刺激靶点坐标，随后生成个体化的结构模型用于神经导航。

1. fMRI 数据预处理：
   1. 使用 DPABI 平台（版本 8.2）对 fMRI 数据进行预处理。
   2. 执行 DICOM 至 NIfTI 格式转换。
   3. 舍弃前 10 个时间点，并对头动进行重对齐，排除在任意方向（x、y 或 z）上位移 > 1.5 mm 或旋转 > 1.5° 的受试者。
   4. 将 T1 加权图像和功能图像重新定向至前连合，并将 T1 图像与功能图像进行配准。
   5. 对 T1 图像进行分割，并使用 DARTEL 将分割后的图像归一化至蒙特利尔神经学研究所（MNI）标准空间。
   6. 将变换参数应用于功能图像，并回归 24 个头动协变量（Friston-24）。
   7. 将功能图像重采样至体素尺寸为 3 mm × 3 mm × 3 mm。
   8. 使用半高全宽（FWHM）为 4 mm 的高斯核对重采样后的图像进行空间平滑，该参数的选择旨在保留相对较小感兴趣区（如 ACC 和 V1）的空间特异性，同时提高信噪比。
   9. 通过回归分析去除脑脊液和白质信号，对时间序列进行 0.01–0.1 Hz 的带通滤波。
   10. 根据预定义阈值剔除存在过度运动的时间点。
2. 根据功能连接确定靶点坐标：
   1. 以前期双相情感障碍研究中报道的坐标为基础，将前扣带皮层（ACC）感兴趣区（ROI）定义为以 MNI 坐标 (−4, 50, 4) 为中心、半径为 9 mm 的球体¹⁹。
   2. 提取 ACC ROI 的时间序列，并基于 ACC 的时间进程构建基于种子点的功能连接（FC）图谱（体素水平）。
   3. 利用计算得到的基于种子点的 FC，在初级视皮层（V1）内识别优化的经颅磁刺激（TMS）靶向坐标；同时，在包含 30 名健康受试者的参考队列中预先定义相同的 ACC ROI。
   4. 基于上述定义的 ACC ROI，识别与 ACC 存在显著功能连接的 V1 体素（体素水平 p < 0.001；聚类 FWE 校正后 p < 0.05）。
   5. 选择 MNI 坐标 (−3, −66, 18) 处的 V1 峰值坐标作为主动刺激组的重复经颅磁刺激（rTMS）靶点，该位置与 ACC 显示出显著连接性（r = 0.269）（图 1）。
3. 治疗前的结构 MRI 预处理及个体化模型生成：
   1. 对患者的结构图像数据进行匿名化处理，去除所有个人身份信息，以确保数据传输安全。
   2. 通过调整分辨率、体素间距、方向和信号强度对原始图像进行标准化。
   3. 将标准化图像分割为不同的组织类别，包括灰质、白质、脑脊液、颅骨和内部核团。
   4. 根据刺激方案要求，将分割后的图像注册至标准图像坐标系（MNI152），并提取相应的脑区、标准化坐标及其他相关参数。
   5. 分别重建脑区和颅骨的三维模型，并在模型空间内确定刺激靶点坐标。

4 静息运动阈值（RMT）的测量

1. 确定个体化靶点并准备好头部模型后，测定每位受试者M1区的静息运动阈值，以调整后续干预的刺激强度。
   1. 让受试者舒适地坐在治疗椅上。
   2. 为受试者佩戴带有传感器的头带。确保头带牢固固定，且传感器与追踪摄像头之间无任何物体遮挡视线。
   3. 在神经导航系统中输入受试者的识别编号，核对信息，并进入相应界面。
   4. 在屏幕上显示受试者的头部模型，显示前额中心、双侧耳尖、鼻尖和头顶的标记点。使用鼠标调整标记点位置，使其准确定位。
   5. 使用神经导航指针标记受试者头部的解剖标志点（眉间、双侧耳尖、鼻尖和头顶）。踩下脚踏开关确认每个位置。确认每个成功标记的点在屏幕上显示为绿色圆点。
   6. 移动神经导航指针在受试者头皮上扫描。观察屏幕上以绿色圆点投影显示的移动轨迹，确认受试者头部位置与上传的MRI模型对齐。完成空间配准。
   7. 使用配备8字形线圈的机器人辅助神经导航系统，将线圈定位在系统推荐的左侧M1靶点位置。
   8. 对左侧M1区施加单脉冲经颅磁刺激（TMS）。通过表面肌电图记录完全放松状态下右侧第一背侧骨间肌（FDI）的运动诱发电位（MEPs）。
   9. 将静息运动阈值（RMT）定义为：在连续10次刺激中，至少有5次能诱发出振幅不低于50 µV的MEP的最低刺激强度²⁰。

5 机器人神经导航重复经颅磁刺激干预

1. 根据测得的RMT设定刺激强度，并在神经导航系统中注册V1靶区目标，按照预定的治疗疗程进行机器人辅助的rTMS操作。
   1. 对所有受试者连续10天每天进行一次机器人辅助、神经导航引导的rTMS治疗。
   2. 每次治疗包含60个训练区块，每个区块施加5秒、10 Hz、强度为RMT的110%的刺激，区块间间隔20秒，每疗程共3000次脉冲，总时长25分钟。对于假刺激组，采用相同方案，但使用假TMS线圈，产生类似声音，但不施加磁场。
   3. 输入对应于患者V1区域刺激靶点的MNI坐标。
   4. 调整座椅的角度和高度，确保患者头部位置位于屏幕上的绿色框内，并允许机器人根据神经导航系统将线圈移至患者头部对应的靶点位置。通过机器人导航调整实际刺激靶点（屏幕上显示为红球）与患者头部模型上的目标位置（屏幕上显示为绿球）重合。屏幕左下角显示两点之间的距离。当距离小于1 mm时，开始rTMS刺激。
   5. 在整个治疗过程中，持续在屏幕上显示线圈与靶点之间的距离；当患者头部发生移动时进行校准，确保头皮始终紧贴线圈（图 2）。
   6. 每次每日治疗结束后，指导患者完成一份自评不良反应问卷，内容包括头晕、头痛及其他可能症状。

6 临床数据收集

1. 使用THINC整合工具（THINC-it）在基线水平和治疗后2周评估参与者的认知功能。
2. 分别施用抑郁感知缺陷量表、识别任务（IDN）、一阶任务（1-BACK）、数字符号替换测试（DSST）和连线测试B部分（TMT-B），以评估自我报告的认知缺陷、注意力、处理速度、工作记忆和执行功能。

结果

本研究采用 THINC-it 工具评估患者在治疗前后的认知变化。表1显示了两组患者的基线情况，其中在与认知功能相关的六项指标中，两组在基线时均无差异。尽管在符号核对（准确性）这一指标中发现了显著的交互作用，但在其他多个指标中未发现显著的交互作用（表2）。虽然在分别对主动刺激组和假刺激组进行配对t检验时，干预前后两组在符号核对（准确性）指标上均无显著差异（图3），但该指标在主动刺激组中的上升趋势更为明显。

干预期间及干预后，少数患者报告出现轻微且短暂的不良反应，主要表现为轻度头痛、轻微头晕、恶心、嗜睡、一过性耳痛以及刺激部位疼痛。

每次会话开始前，均进行位点校准，以确保屏幕上的实际刺激位点与患者模型上的干预靶点相重合，且两者之间的距离小于1 mm。

这些结果表明，基于脑网络的方法用于确定靶点，结合机器人神经导航对这些靶点进行重复经颅磁刺激（rTMS...

讨论

本方案旨在基于V1-ACC功能连接性确定靶点，并在机器人神经导航下采用10 Hz重复经颅磁刺激（rTMS）改善双相情感障碍患者的认知功能障碍。使用THINC-it工具对干预前后患者认知功能进行评估的结果显示，在接受主动TMS刺激的患者中，认知功能改善的趋势更为明显。

该方案的关键步骤主要包括靶点定制和重复经颅磁刺激（rTMS）干预。既往的rTMS治疗与研究常以背外侧前额叶皮层（DLPFC）为靶点，这是治疗重度抑郁障碍（MDD）的经典靶区，但针对双相情感障碍（BD）认知功能损害的rTMS靶点研究极为有限²¹。与传统采用DLPFC作为刺激位点的方法不同²²，本方案选择初级视觉皮层（V1）中与前扣带皮层（ACC）具有显著功能连接的坐标作为干预靶点。初级视觉皮层的神经元不仅具有处理视觉信息的能力，还可能与工作记忆等高级认知过程密切相关²³，且注意过程也涉及V1区域²⁴。在健康人群中针对视觉皮层开展的r...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
黑海豚导航经颅磁刺激机器人	Xi’一种固态脑部调控技术	SmarPhin S-50	集成系统，包含主动/伪刺激线圈、经颅磁刺激机器人、光学追踪装置、追踪头带、神经导航系统及耳塞；支持磁共振成像引导下的靶点定位与线圈实时追踪–目标距离监测
GE Signa Premier 3.0T MRI 扫描仪	GE Healthcare	https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanners
THINC-it 认知评估工具	Lundbeck	1.26 1	包含四项认知任务和一项自评量表，用于评估注意力/集中力/警觉性、工作记忆和执行功能。