本研究旨在评估氨氯地平-贝那普利联合治疗对老年高血压合并餐后低血压患者血压变异性、血管和肾功能以及临床结局的影响。
需要JoVE订阅才能观看此内容。 请登录或开始免费试用
本研究旨在评估氨氯地平-贝那普利联合治疗对老年高血压合并餐后低血压患者血压变异性、血管和肾功能以及临床结局的影响。
餐后低血压（PPH）在老年高血压患者中较为常见，但常被漏诊，且与心血管风险及死亡率升高相关。血压变异性（BPV）是另一个独立的预后因素，由于自主神经功能受损，该人群中的血压变异性常更为显著。本项单中心回顾性研究评估了氨氯地平-贝那普利联合治疗与单药治疗在150例年龄≥65岁、诊断为高血压合并PPH的患者中的疗效。患者被分为三组（氨氯地平-贝那普利组、氨氯地平组或贝那普利组），观察指标包括治疗4周后PPH的发生率、6个月时的24小时动态血压变异性、颈动脉内膜中层厚度（cIMT）变化、Crouse斑块评分、肾功能、左心室质量指数（LVMI）以及12个月内主要不良心血管事件（MACE）的发生情况。联合治疗组在PPH发生率、血压变异性降低幅度、血管和肾功能参数改善以及MACE发生数量方面均优于任一单药治疗组。未报告严重不良事件。这些结果初步表明，氨氯地平-贝那普利联合治疗可能有助于提高合并PPH老年患者的血流动力学稳定性并提供器官保护。然而，由于本研究为回顾性、单中心设计，结果应谨慎解读，尚需更大规模的前瞻性研究加以验证。
高血压仍然是全球主要的公共卫生负担，也是心血管疾病和死亡的重要原因，尤其在老年人群中更为突出1。随着年龄增长，高血压的患病率不断上升，常与餐后低血压（PPH）等年龄相关综合征共存2。PPH 的定义为进餐后两小时内收缩压（SBP）下降 ≥20 mmHg，或在餐前 SBP ≥100 mmHg 的个体中下降至 <90 mmHg，常伴有头晕、晕厥或视觉障碍等症状3。PPH 具有重要的临床后果，包括增加跌倒、认知功能障碍和心血管事件的风险。近期流行病学证据表明，PPH 在中国人群中患病率较高，影响约 20–30% 的社区居住老年人，而在合并高血压或糖尿病的个体中患病率更高2,3。一项来自中国的大型基于人群的研究进一步证实，高血压是 PPH 的主要预测因素，凸显了该疾病带来的负担以及针对性降压管理的重要性4。尽管 PPH 发生频繁且具有重要的预后意义，但在常规临床实践中仍常被忽视且管理不足。
餐后低血压（PPH）的病理生理机制是多因素的。与年龄相关的自主神经功能障碍以及压力感受器反射敏感性降低，会限制餐后内脏血管扩张所引发的代偿性血管收缩2,5。其他影响因素包括动脉顺应性下降、血浆容量减少，以及由营养物质介导的激素反应，例如胰岛素或GLP-1引起的血管扩张4,6。重要的是，餐后血压下降由进食行为驱动，营养物质与肠道之间的相互作用起着核心作用。胃排空速率7,8、摄入营养物质的组成9，以及宏量营养素在小肠不同节段的后续消化与吸收过程，共同决定血流动力学反应的幅度和时间。此外，不同肠段对营养物质的暴露可刺激肠道激素分泌，从而调节血管张力和内脏血流量10。新兴研究还表明，肠道与营养物质的相互作用具有重要意义：膳食宏量营养素的组成以及肠道微生物群产生的代谢物（尤其是短链脂肪酸）可调节血管张力，并可能影响餐后血流动力学及24小时血压变异性（BPV）11。此外，观察性研究显示，与PPH相关的血压波动在早餐后最为显著，并在时间上与心血管事件（包括心肌梗死和脑卒中）的发生增加相关2,12。这些发现凸显了血管、神经和代谢因素在PPH中的复杂相互作用。
血压变异性（BPV）本身已被认为是独立于平均血压水平之外的预后标志物13。过高的血压变异性与左心室肥厚、肾功能损害、认知功能下降以及主要不良心血管事件（MACE）相关14,15。合并高血压和餐后低血压（PPH）的老年患者尤其表现出显著的血压变异性，这归因于自主调节功能受损、昼夜节律改变以及多重用药16,17。因此，有效的治疗策略应同时针对餐后血流动力学的稳定和血压变异性的降低。
已探索多种用于治疗餐后低血压（PPH）的药理学方法，包括阿卡波糖、咖啡因、氟氢可的松和米多君18,19。然而，这些药物常导致效果不一致，在老年群体中的证据有限，或存在耐受性问题，例如液体潴留或卧位高血压。在降压策略中，噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂可能通过减少血浆容量或抑制代偿性心率反应而加重餐后低血压20,21,22。相比之下，肾素-血管紧张素系统阻滞剂（ACE抑制剂、ARBs）和钙通道阻滞剂（CCBs）在改善动脉顺应性和血压变异性（BPV）的同时，具有血管保护作用23,24。CCB与ACE抑制剂的联合治疗方案在血压控制和靶器官保护方面始终优于单药治疗25。氨氯地平-贝那普利是一种成熟的固定剂量复方制剂，可同时作用于钙介导的血管收缩和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活这两条互补机制25,26。临床试验表明，该方案在高血压人群中可实现更稳定的血压降低，减少血压变异性，并降低心血管风险。然而，其在餐后低血压老年患者中的具体作用尚未得到充分研究27,28。
老年患者是此类干预措施的特别适宜人群，因为他们常伴有压力感受器反射敏感性降低、血管硬化以及多种共病，这些因素会加剧血压变异性并增加餐后低血压的易感性。在这一高风险人群中，一种能够同时稳定基础血压并减轻餐后血压下降的治疗策略，可能带来显著的临床获益。
基于这一理论依据，我们开展了一项回顾性队列研究，旨在评估氨氯地平-贝那普利联合治疗与单药治疗相比，对中国老年高血压患者妊娠期高血压（PPH）发病率、血压变异性、血管和肾功能参数以及心血管结局的影响。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
本研究为回顾性、非干预性分析，未涉及前瞻性患者入组或生物样本采集。根据机构关于回顾性医疗记录研究的指南，北仑区人民医院伦理委员会正式豁免了伦理审查批准及知情同意的要求。所有操作均遵循《赫尔辛基宣言》（2013年版本）的规定进行。
研究设计概述
本研究是一项单中心、回顾性队列研究，旨在评估氨氯地平-贝那普利联合治疗与单药治疗在老年高血压合并原发性肺动脉高压（PPH）患者中的疗效。通过回顾2022年11月1日至2023年10月31日期间在心内科接受治疗患者的电子病历（EMRs），根据患者出院或门诊随访时记录的降压治疗方案将其分配至不同治疗组。在治疗开始后4周、6个月和12个月时收集随访数据。
患者识别与纳入标准
通过ICD-10编码I10（原发性高血压）和R55.1（餐后低血压）查询医院电子病历（EMR）系统。仅纳入年龄≥65岁且早餐后2小时内至少有一次记录在案的血压读数的患者。餐后低血压（PPH）的诊断依据至少符合以下一项：（1）餐后120分钟内收缩压（SBP）下降≥20 mmHg；（2）餐前SBP≥100 mmHg时，餐后SBP <90 mmHg；或（3）餐后2小时内出现典型症状，包括头晕、视力模糊或接近晕厥。为确保准确性，血压值必须使用经过验证的自动示波法血压计测量，并定期校准。
如果患者具有以下任一情况，则被排除：（1）已知对氨氯地平或贝那普利过敏或不耐受；（2）严重肾功能不全，定义为采用CKD-EPI公式计算的eGFR ≤ 30 mL∙min-1∙1.73 m-2；（3）经多普勒超声或CT血管造影证实的双侧肾动脉狭窄；或（4）基线血清钾水平超过5.4 mmol/L。
治疗分组与药物给药
符合条件的患者被回顾性地分为三组治疗组（每组 n = 50）。所有药物均由医院药房发放。A组（联合治疗组）每日口服一次氨氯地平5 mg联合贝那普利10 mg。B组每日口服一次氨氯地平10 mg，C组每日口服一次贝那普利20 mg。要求患者在早餐后30分钟内用150–200 mL温水服药。由注册护士或临床药师指导患者服药时间及依从性要求。通过审查药物补药记录及护理随访访谈记录来监测药物依从性。
临床数据收集与监测
基线数据包括人口统计学特征、吸烟史以及合并症（如冠状动脉疾病、糖尿病、血脂异常）。血压、心率和人体测量数据（体重、身高、体重指数）由经过培训的护士采用标准化方案进行测量。
采用7.5 MHz线性阵列探头进行血管超声检查。对颈总动脉远端进行纵向扫描，测量三个预设部位的内膜-中膜厚度（cIMT），并通过累加各独立斑块厚度记录Crouse斑块评分。
采用相控阵探头经胸超声心动图进行心脏超声检查。记录胸骨旁长轴和心尖四腔心切面，以评估左心室质量指数（LVMI）、左心室后壁厚度（LVPWT）和室间隔厚度（IVST）。所有参数均测量三次，取平均值用于分析。为尽量减少观察者间变异，由两名独立的超声技师（每人均有>5年工作经验）对随机选取的15%研究样本进行分析。颈动脉内中膜厚度（cIMT）和左心室质量指数（LVMI）的观察者间组内相关系数（ICC）均超过0.90，表明可重复性高。分歧通过共识讨论解决。超声图像需清晰显示内膜-中膜界面，并在三个连续测量部位间变异小于<0.1 mm；超声心动图切面需实现心内膜边界的最佳显示，以用于LVMI计算。未达到上述标准的研究将被重复检查或排除。
在禁食8-12小时后，通过标准真空采血管从肘前静脉采集血液样本。血清在4 °C条件下以1,000 × g离心10分钟分离，分装后使用全自动临床化学分析仪进行分析。血清肌酐采用酶法测定。尿液采集首次晨尿中段样本，分别采用免疫比浊法和比色法检测微量白蛋白和肌酐。计算尿白蛋白与肌酐比值（ACR）。
餐后血压监测
在第4周，在标准化条件下评估餐后血压（BP）。患者食用医院提供的餐食（约450 kcal：60% 碳水化合物、25% 脂肪、15% 蛋白质）后，置于安静房间内仰卧位。使用同一经验证的示波法监护仪，在15、30、60和120分钟时测量收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。所有测量均由经过心血管监测认证的护士完成，每次测量前均进行校准检查。为确保可重复性，所有血压计每月均使用汞柱参考标准进行校准，且每日使用前进行归零检查。要求患者在餐后2小时内保持静息状态，避免摄入咖啡因或进行体力活动。在典型的餐后低血压（PPH）患者中，预期的血压曲线表现为SBP进行性下降，在30至60分钟达到最低点，至120分钟时部分恢复。若未出现该模式或出现血压反常升高，则触发方案偏离审查。
动态血压监测（ABPM）
在第6个月时，使用动态血压监测仪进行24小时ABPM，设备设置为白天（06:00–22:00）每15分钟测量一次血压，夜间（22:00–06:00）每30分钟测量一次。袖带置于非优势臂，患者被指导保持日常活动，但在测量期间避免过度活动。ABPM设备每季度使用制造商推荐的方法，对照水银血压计进行校准，以尽量减少漂移。每台监测仪在分配给患者前均需进行三次连续的参考测量以完成验证。数据分析用于提取平均血压值、血压变异性（标准差）及夜间血压下降模式。纳入分析需至少获得70次有效读数（包括至少14次夜间读数）。
纵向结局评估
在第6个月时，使用相同的设备和操作流程重新测量cIMT、斑块评分、血清肌酐、尿白蛋白/肌酐比值（ACR）以及超声心动图参数。在第12个月时，通过查阅电子病历（EMR）并进行结构化电话访谈进行临床随访。主要不良心血管事件（MACE）定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中或因心力衰竭住院。每个潜在的MACE事件均由两名对分组情况设盲的资深心脏病专家独立裁定，若有分歧则通过共识解决。
数据管理与统计分析
所有研究数据均经过匿名化处理，并存储在加密的医院服务器上，仅限研究相关人员访问。采用双人数据录入和审计追踪措施以确保数据完整性。进行统计分析时，使用Shapiro-Wilk方法检验数据正态性。连续变量以均值±标准差或中位数（四分位间距）表示，根据情况采用单因素方差分析（事后Bonferroni校正）或Kruskal-Wallis检验进行比较。分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。采用二元逻辑回归分析确定与第4周产后出血（PPH）独立相关的因素。主要不良心血管事件（MACE）的生存分析采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险回归模型。对于连续变量的多重两两比较，在方差分析或Kruskal-Wallis检验后应用Bonferroni校正，必要时报告校正后的P值。统计学显著性水平设定为双侧P < 0.05。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
基线特征
共纳入150例老年高血压合并PPH患者，并随机分配至三个治疗组（图1）：氨氯地平-贝那普利组（n = 50）、氨氯地平组（n = 50）和贝那普利组（n = 50）。各组间人口统计学和临床特征基线情况均衡，差异无统计学意义（均 P > 0.05，表1）。除人口学特征外，基线生化指标，包括空腹血清肌酐、尿白蛋白/肌酐比值（ACR）、空腹血糖及血脂谱，在各组间亦具有可比性（均 P > 0.05）。
基础收缩压的变化
在基线时，各组的平均餐前收缩压（SBP）值相似（氨氯地平-贝那普利组：147.6 ± 9.8 mmHg；氨氯地平组：148.2 ± 10.3 mmHg；贝那普利组：146.9 ± 10.1 mmHg；P = 0.67）。经过4周治疗后，联合用药组的基础SBP显著降低（135.2 ± 8.7 mmHg），而氨氯地平组（140.8 ± 9.2 m...
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
本项回顾性队列研究提出了一种新的治疗策略，即使用氨氯地平-贝那普利联合疗法来管理老年高血压患者的血压变异性（BPV）和清晨高血压（PPH）（图6）。我们的研究结果表明，固定剂量的联合治疗在治疗4周后显著降低了PPH的发生率，在6个月时降低了24小时血压变异性，并且在改善血管、肾脏和心脏参数方面优于任一单药治疗。此外，联合治疗组在12个月内主要不良心血管事件（MACE）的发生率较低，凸显了双药联合治疗的预后优势。这些结果为优化这一高风险且研究不足人群的抗高血压治疗提供了临床证据。
联合治疗在改善高血压控制方面的作用与降低餐后低血压（PPH）风险密切相关，因为基础血压的稳定可减轻餐后血压下降。尽管氨氯地平和贝那普利并不直接作用于胃肠道通路，但其血管效应可能与肠道介导的机制相协同。近期研究表明，基于肠道的药物如二甲双胍6,29和GLP-1受体激动剂7,
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
作者声明无利益冲突。
本工作由浙江省医学会项目（项目编号：2022ZYC-A164）资助。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 24小时动态血压监测仪 | Schiller | BR-102 plus | 具备SD和昼夜节律分析功能的动态血压监测仪；动态血压监测设备；经验证，每季度校准 |
| 苯磺酸氨氯地平片 | Jiangsu Hengrui | H20000405 | 5 mg和10 mg口服片剂 |
| 盐酸贝那普利片 | Novartis Pharma | H20040289 | 10 mg和20 mg口服片剂 |
| 血压计（自动） | Omron | HEM-7136 | 经验证的示波法上臂式血压计；经验证的示波法设备；RRID：不可用 |
| 颈动脉超声系统 | Mindray | DC-70 | 高分辨率B型超声扫描仪；线阵探头，7.5 MHz |
| 超声心动图仪 | Philips | Affiniti 50 | 用于左心室质量指数（LVMI）和心脏重构评估；相控阵探头，用于LVMI/室间隔厚度（IVST）测量 |
| SPSS统计分析软件 | IBM | SCR_002865 | 第23.0版，用于数据分析 |
| 尿微量白蛋白检测试剂盒 | Roche Diagnostics | 6545225 | 免疫比浊法测定 |
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。