方法文章

Muscone靶向IL-1R1降低雪旺细胞氧化应激损伤的实验研究

DOI：

10.3791/69009

⸱

2025年10月10日

 ,  ,  , 
1Department of Rehabilitation, Baoshan Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 2Institute of Innovative Chinese Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine

本文内容

摘要

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本文研究了麝香中的主要成分麝香素对雪旺细胞增殖和细胞灭亡的影响。研究结果初步阐明了麝香通过抑制IL-1R1降低贝尔麻痹患者NF-κB通路活性的潜在机制。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

天然麝香如何治疗贝尔麻痹的潜在机制尚不清楚。本研究旨在揭示麝香在 体外治疗周围神经损伤的潜在机制。为了实现这一目标，使用氯化钴 （CoCl2） 在雪旺细胞 （SC） 中建立了氧化应激损伤模型。为了评估Muscone（Mus）对这种损伤的保护作用并探索其机制，采用细胞活力测定、siRNA转染、酶联免疫吸附测定（ELISA）、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质印迹、免疫荧光染色和细胞超微结构分析。结果表明，Mus干预在缺氧条件下增强了SC增殖和S-100b mRNA，同时还降低了活性氧（ROS）和提高超氧化物歧化酶（SOD）水平。Mus 通过降低 IL-1β 和 TNF-α 来改善缺氧 SC 的氧化应激和炎症。此外，Mus 还调节了涉及氧代谢、细胞修复和神经代谢的关键指标，包括 C-JUN 和 GDNF。IL-1R1 定位于 SC 膜，缺氧后上调，但 Mus 干预后显着下调。Mus还抑制NF-κB通路成分（IRAK1、IKK、p65、p50）的表达，增加IκB-α。至关重要的是，通过siRNA敲低消除IL-1R1表达与Mus一致的效果。得出结论，通过抑制 IL-1R1，Mus 通过抑制 NF-κB 通路减轻缺氧 SC 中的炎症。这项研究表明 IL-1R1 在缺氧诱导的皮下功能障碍中的作用。此外，Mus 可能是治疗贝尔麻痹的潜在有效药物。

引言

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麝香酮（Mus），3-甲基环戊十酮，早在1906年就从鹿麝香的天然提取物中分离出来1.麝香是一种有价值且有效的中药，具有消肿、抗炎、复苏、促进血液循环等广泛的疗效2。含麝香的中药已被用于多种常见疾病，包括中枢神经系统疾病3、解毒4、胃肠道肿瘤5、病毒性肝炎6、冠心病7等。麝香作为麝香的活性药物成分，已显示出抗炎8、抗氧化8、9、神经元损伤修复、缓解心肌梗塞10等优异的生物学功效。在机制上，研究表明 Mus 可以减少炎症细胞因子的释放，如白细胞介素 （IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子 （TNF）-α、活性氧 （ROS）1,8，并调节丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK）、活化 B 细胞的核因子 kappa-轻链增强子 （NF-κB）、AKT/雷帕霉素的机制靶标 （mTOR） 和 CaN/Erk1/2 通路1，8、11 等。

在中国，有报道称，根据早期的文献记录和临床经验，一些医生已经用天然麝香成功治疗了贝尔麻痹症12,13,14,15。Mus 在诊疗指南中不是推荐的药物，但在欠发达的医疗领域或对于一些不能使用类固醇或抗病毒药物的人来说，Mus 可能是另一种首选。近年来的文献分析也表明，麝香是已发表的中药贴剂方剂和穴位研究中治疗周边面瘫最常用的中药16。尽管关于麝香的药理学和医学研究很多，但麝香究竟是如何治愈贝尔麻痹的，以及潜在的神经化学和细胞生物学机制是什么，仍然未知。

贝尔麻痹是一种急性特发性面瘫，是由支配所有面部肌肉的周围面神经功能障碍引起的。贝尔麻痹症状最明显的迹象是一侧面部肌肉无力和下垂。贝尔氏面瘫虽然不会危及生命，但它会影响患者的生活质量，甚至引发焦虑和抑郁。尤其令人担忧的是，即使经过适当的治疗，高达30%的患者仍会遭受长期后遗症，包括联动、挛缩、永久性面部麻痹和面部不对称。因此，找到贝尔麻痹的解决方案并降低瘫痪的风险是我们的主要目标。目前对贝尔麻痹致病机制的了解仍不清楚。最近的研究表明，病毒的重新激活可能是贝尔麻痹的主要原因，这些病毒会引起神经元水肿和炎症，从而引发贝尔麻痹的发作。

根据最近的证据，我们假设 Mus 通过改善面神经的氧化应激损伤来缓解贝尔麻痹的症状。本研究通过实验表明了 Mus 的治疗效果，揭示了 SC 中上调的 IL-1R1 激活 NF-κB 通路，导致细胞损伤。至关重要的是，我们证明 Mus 通过下调 IL-1R1 来抑制 NF-κB 信号传导。我们的研究结果确定了 IL-1R1 上调在 体外 暴露于氧化应激的 SC 中的作用，并将 Mus 给药定位为一种新的治疗策略。

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方案

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这项实验研究是在机构动物护理和使用委员会的批准下进行的（批准号：LL-240077）。

细胞培养和药物干预
大鼠雪旺细胞 （SC） 在雪旺细胞培养基中培养，该培养基由基础培养基、5% 胎牛血清、1% 雪旺细胞生长补充剂、1% 青霉素和 1% 链霉素组成。所有细胞均保存在 37 °C 的 5% CO2 气氛中。 当允许生长到70-80%的密度时，SC被分为四组（每组n = 5）：（1）NC组;（2）NC+CoCl2 组;（3）NC+CoCl2+Mus组;（4）NC+CoCl2+siIL-1R1+Mus组。

氯化钴 （CoCl2） 是一种常用的模拟缺氧剂，已知会引发类似于缺氧的反应，例如阻碍缺氧诱导因子的降解和稳定以及 HIF-1α 蛋白的积累15。根据基于Osuru等人17的改进方法，在NC+CoCl2组和NC+CoCl2+Mus组中，在37°C的37°C下，在37°C的空气和5%CO2的大气条件下，将SCs培养8小时。 然后，在 Mus 组中，再应用 1.25 μg/mL Mus 干预 24 小时。同时，在NC+CoCl2+siIL-1R1+Mus组中，先用siRNA感染处理SCs24 h，然后用240 μM CoCl2连续培养8 h，然后再用1.25 μg/mL Mus干预24 h，与前组相同。实验过程的流程图如图1所示。

细胞活力测定
根据制造商的说明，使用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）测定试剂确定SC的活力。将密度为 5 × 105 个细胞/孔的培养 SC 接种在 96 孔细胞培养板中，其中含有 100 μL 完全生长培养基，温度为 37 °C，在 5% CO2 加湿气氛中。当汇合度达到70-80%时，向每个孔中加入10 μL CCK-8溶液，并将板在37 °C下孵育1 h。 使用酶标仪在450nm处测量96孔板的光密度（OD），并计算细胞活力。将细胞分为4组：NC组、NC+CoCl2 组、NC+CoCl2+Mus组和NC+CoCl2+siIL-1R1+Mus组。使用空白孔（培养基+CCK8溶液）校正实验结果。细胞存活率=[（实验组-空白孔）/（NC组-空白孔）]×100%。

siRNA转染
根据制造商的说明，使用浓度为100ng / μL的siIL-1R1（AUAGUCUUGGAUUUCUCCAA，GGAGAAAUCCAAGAGACUAUGA）的合成siRNA双链体，进行商业 体外 siRNA / miRNA转染试剂24小时。siIL-1R1转染后，转染24 h后进行RT-qPCR分析评估siIL-1R1表达18，必须确保效率高于80%

酶联免疫吸附测定 （ELISA）
收集培养后上清液并在组特异性条件（2950 g，20 min，25 °C）下离心。按照试剂盒说明通过 ELISA 测定 IL-1β、TNF-α、ROS 和 SOD 的细胞外水平。使用酶标仪获得450 nm处的最终吸光度读数。

RNA 分离和定量实时 PCR （RT-qPCR）
按照制造商的说明，使用 TRizol 试剂从培养细胞中提取总 RNA。靶基因（IL-1β、TNF-α、S-100b、IL-1R1）在 PCR 仪器上在 20 μL SYBR qPCR 混合反应中扩增 40 个循环。数据归一化使用β-肌动蛋白，通过熔解曲线分析验证 PCR 特异性。2−ΔΔCt 方法量化了五个独立样品的相对表达，一式三份。引物列于 表1中。

蛋白质印迹
处理后，将所有实验组的SC孵育24 h并收获。使用总蛋白提取试剂盒提取总蛋白。将蛋白质裂解物与十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）上样缓冲液在98°C下变性5 min，并在10-12%SDS-聚丙烯酰胺凝胶上分离（每泳道20μg）。将分离的蛋白质电泳转移到聚偏二氟乙烯 （PVDF） 膜上。在室温下用5%脱脂奶粉封闭膜60分钟，然后与以下一抗在4°C下以6mL的体积孵育过夜：抗HIF-1α抗体（1：1000）、抗GAPDH抗体（1：1000）、抗IL-1R1抗体（1：1000）、抗C-JUN抗体（1：1000）、抗GDNF抗体（1：1000）、抗IRAK1抗体（1：1000）、抗IKK抗体（1：1000）、抗p65抗体（1：800）、抗p50抗体（1：900）、 抗IκB-α抗体（1：900）和抗β肌动蛋白抗体（1：1000）。洗涤后，用辣根过氧化物酶（HRP）偶联二抗在25°C下探测膜60分钟。 使用 Image Studio Digits Ver 4.0 检测蛋白质信号。使用 ImageJ 软件量化条带强度，并归一化为 β-肌动蛋白和 GAPDH 表达。进行了三个独立的实验。

免疫荧光
根据 Zhao 等人 19 评估 SC 中的 IL-1R1 定位。通过胰蛋白酶消化在对数生长阶段收获细胞，将其重悬于新鲜的完全培养基中，并彻底研磨以获得均匀的单细胞悬液。将细胞接种到含有无菌盖玻片的培养板上。一旦细胞达到完全汇合，用磷酸盐缓冲盐水（PBS）冲洗它们1-2次，小心地取下盖玻片，并在PBS中用4%多聚甲醛固定贴壁细胞10分钟，用0.05%Triton X-100透化（10分钟），并用5%山羊血清封闭（1小时）。初次孵育使用兔抗大鼠IL-1R1 mAb。PBS洗涤后，将样品与FITC偶联的山羊抗兔IgG在室温下孵育2 h。在盖玻片上添加水溶性封片剂进行封装。使用激发波长为492 nm、发射波长为520 nm的荧光显微镜对免疫标记的细胞进行可视化和定量。

超微结构分析
按照Zhao等人的方案19，将SC固定在2.5%戊二醛中，并在4°C下在1%四氧化锇中后固定过夜。样品经过乙醇/丙酮脱水系列。超薄切片（80 nm）在使用透射电子显微镜进行超微结构检查之前用乙酸铀酰和柠檬酸铅染色。

危险化学试剂的处置
含有 CoCl2 的培养基和溶液被收集到指定的重金属废物容器中。所有与上述液体接触的一次性材料，包括移液器吸头、离心管和手套，均被归类为重金属危险废物，并移交给经有关部门批准的有执照的危险废物管理公司进行妥善处置。将废弃的多聚甲醛溶液丢弃到专用的醛废物容器中。用过的耗材应作为醛废物收集，并由同一持牌危险废物管理公司处理。

统计分析
通过单因素方差分析与 GraphPad Prism 8.0 中的 Tukey 事后检验进行多组比较。统计学意义定义为 P < 0.05。数据以平均值±±标准差 （SD） 表示。

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结果

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Mus对雪旺细胞体外氧化应激损伤的保护作用
HIF-1α 的表达因缺氧环境的变化而发生变化20。为了模拟缺氧，SC暴露于CoCl2，通过蛋白质印迹升高HIF-1α蛋白水平（一种典型的缺氧标志物）成功诱导缺氧（图2A）。随后对缺氧 SC 的 Mus 干预评估了其对增殖和应激反应的影响。CCK-8测定显示，Mus显着增加了缺氧SCs的增殖（图2B）。为了评估再生能力，通过RT-qPCR定量了再生标志物S-100b mRNA表达。缺氧显着抑制了S-100b转录，而给予Mus恢复了S-100b表达（图2C）。ROS和超氧化物歧化酶SOD被广泛认为是氧化应激现象的关键成分21。SOD 是负责消除 ROS 和减少氧化应激有害影响的主要生物酶

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讨论

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贝尔麻痹是一种特发性周围面神经麻痹，其特征是单侧面部无力。髓鞘在神经元的有效运作中发挥着各种关键功能23.它确保神经冲动的顺利传导，通过提供营养因子来支持神经元，并帮助再生过程24 。因此，周围神经系统髓鞘的丢失会导致脱髓鞘神经病变，从而导致肌肉萎缩、感觉异常、麻木和瘫痪25.雪旺细胞 （SC） 是周围神经系统的主要神经胶质细胞，在神经再生过程中起着至关重要的作用26。当神经受伤时，SC 会进行重新编程并转变为专门的“修复 SC”。这些修复SC负责清除退化的轴突和髓鞘碎片，促进轴突的再生，并最终使再生轴突髓鞘化27。根据这些研究，我们构建了CoCl2诱导的SCs，以在细胞水平上刺激贝尔氏麻痹模型，并探索面瘫的机制。构建疾病模型后，我们观察到细胞氧化应激和炎症细胞因子分泌增加，并伴有IL-1R1的增加。Mus通过抑...

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披露

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提交人声明，他们没有竞争利益。

致谢

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

所有作者对宝山区卫健委人才（优秀学术领军人物）计划（BSWSYX-2024-02）、上海中医药大学支出预算计划（2021LK003）、宝山区卫健委优秀青年（育才）计划（BSWSYC-2024-02）和主题医学学科和特色品牌培育项目B类的资助机构表示感谢， 上海市宝山区卫生健康委员会（BSZK-2023-BP07）。这些资助机构在研究设计或提交稿件发表的决定中没有任何作用。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
0.25%胰蛋白酶消化液（不含EDTA）服务生物G4002型
10 倍 TBS优生泰BF0153型
10-180 KD染色彩色蛋白标记物优生泰P0069
5% 脱脂奶粉Beyotime Biotechnology，中国P0216-300克
抗C-JUN抗体细胞信号传导，美国#9165T
抗GAPDH抗体abcam， 英国编号：AB245355
抗GDNF抗体细胞信号传导，美国#47808
抗HIF-1&α;抗体细胞信号传导，美国#14179
抗IKK抗体细胞信号传导，美国#2682
抗IL-1R1抗体细胞信号传导，美国#6775对于 WB
抗IL-1R1抗体蛋白质科技84094-6-RR用于免疫荧光
抗 IRAK1 抗体细胞信号传导，美国#4395
反 IκB-&阿尔法;抗体细胞信号传导，美国#8943
抗P50抗体abcam， 英国AB305263
抗p65抗体 abcam， 英国AB16502
抗大鼠IL-1R1 mAb Beyotime Biotechnology，中国AF7212型
抗-&β;-肌动蛋白抗体ABCAM的编号：AB179467
BCA 蛋白定量试剂盒优生泰WB2123
细胞计数试剂盒-8 （CCK-8） 检测试剂Beyotime Biotechnology，中国C0048M
氯化钴（CoCl2）Macklin， 中国C804815
EuECL 之星优生泰WB2131
胎牛血清 （FBS）Bergolin，中国PWL001型
Fitc 标记的山羊抗兔 IgG服务生物GB22303
荧光显微镜 尼康 
Hieff Trans 体外 siRNA/miRNA 转染试剂YEASEN， 中国40806ES01型
辣根过氧化物酶 （HRP） 偶联二抗
Hrp 标记的山羊抗小鼠 IgG		Servicebio， 中国GB23301
IL-1&β;、TNF-&α;、ROS 和 SOD ELISA 试剂盒BOSTER， 中国BES1762K、BES0481K、BES5018K BES2920K
麝香 （mus）Aladdin， 中国M141496
PBS缓冲液服务生物G4202
青霉素-链霉素溶液，100xProcellPB180120
聚偏二氟乙烯 （PVDF） 膜Millipore， 美国IPFL00010
大鼠雪旺细胞 （SC）Procell 生命科学 &科技中国CM-M111
RIPA 裂解缓冲液优生泰WB2116
雪旺细胞培养基ScienCell，美国1701
SDS-PAGE 加载缓冲区Beyotime Biotechnology，中国P0015
SDS-PAGE 蛋白 l 上样缓冲液，5x优生泰WB2122
si-IL-1R1基因通用RX0114371
十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）制备试剂盒优生泰WB2118
SYBR qPCR 混合液Beyotime Biotechnology，中国D7260型
总蛋白提取试剂盒Beyotime Biotechnology，中国页码123-01
透射电子显微镜日立 HT7800 
曲唑Beyotime Biotechnology，中国R0011
吐温-20优生泰WB2114
水溶性封片剂苦艾酒， 中国ABS9240
蛋白质转移缓冲液优生泰WB2129

参考文献

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NF B siRNA

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