恶性肿瘤化疗后不同维持间隔的静脉通路端口的管理

完全植入式静脉通路端口 （TIVAP） 是一种完全植入体内的封闭式静脉输液系统。据报道，Niederhuber JE 于 1982 年¹ 首次使用它。TIVAP可用于各种高浓度化疗药物的输注、全肠外营养液，以及采血输血等。减少药物对患者血管的刺激，减轻反复静脉穿刺引起的疼痛。其日常管理和维护方便，舒适度好，是恶性^{肿瘤患者治疗}静脉通路的首选之一2.但由于TIVAP费用较高，且目前仍由患者自费，大多数患者在完成抗肿瘤治疗的阶段性周期后，选择在非治疗期间保留TIVAP，以防疾病复发和需要重复使用³。Thiel K⁴随访1005例植入TIVAP的肿瘤患者，发现11.94%（120/1005）的患者有相关并发症。虽然与以往的PICC和CVC等输液方式相比，并发症发生率更低，留置^{时间更长5,6}，^但相关并发症仍然不可避免。TIVAP 并发症包括端口相关血流感染、导管相关血栓形成、导管阻塞、夹断综合征、端口体翻转、导管脱离和其他并发症 ^7,8。并发症的发生会导致患者治疗的延误。严重时会影响患者的心理和疾病预后，对患者及其家属造成身心伤害，增加医疗费用⁹。植入式静脉通路端口的维护包括评估端口导管的功能状态，更换非取芯针头和敷料，以及及时冲洗和密封导管¹⁰。为了确保TIVAP在患者体内的最佳性能，需要定期维护，以保持输液路径的通畅性，确保器械的正常运行，并有助于延长其使用寿命，从而预防和减少导管堵塞等不良事件的发生。

关于TIVAP在非化疗期间的维持间隔仍存在争议。临床研究表明^11,12 TIVAP 在非治疗期间的维持周期越短，导管堵塞的风险就越低。目前，大多数研究建议每4周进行一次维护，主要是为了防止导管堵塞¹³。但近年来报道的相关研究¹⁴表明，维持间隔时间的长短与TIVAP导管的堵塞之间没有直接关系，但针对恶性肿瘤患者的研究相对较少。由于恶性肿瘤细胞中存在癌症促凝剂，分泌粘蛋白和组织因子，导致血液粘稠度升高，再加上TIVAP需要长期留置在血管中，与其他患者相比，极易在导管顶部形成血栓形成。与传统的4周维持间隔相比，将全植入式静脉通路端口（TIVAPs）的维持间隔延长至8-12周，可以减少患者的就诊频率，减轻经济负担。然而，癌症患者在化疗后往往出现高凝状态，对于这种延长维持方案是否适用于这一特定人群，目前还缺乏有针对性的验证。目前临床上关于非化疗期间TIVAP维持间隔的争议的核心在于，该方案的适用场景、作标准和限制范围缺乏明确的定义。尽管现有研究提到了延长间隔的可行性，但尚未阐明这种方法是否仅适用于化疗完成后的非治疗阶段。同时，没有结合间隔方案规定维护作业的标准化水平。

本研究旨在有针对性地解决上述问题。首先，研究场景严格限制在恶性肿瘤患者化疗后的非治疗期，不包括化疗期间需要频繁使用TIVAP的患者。其次，明确将临床常规的4周间隔设置为对照组，同时纳入两个实验间隔（8周和12周），统一核心维护作标准。本研究旨在比较不同维持频率的TIVAP管理方案在恶性肿瘤患者完成化疗后的应用价值，探讨输液相关并发症的相关因素，为临床实践提供科学依据，确定最适合该患者群体的TIVAP维持策略。

本研究已获得暨南大学附属第一医院（广州华侨医院;批准编号SYJS2024-05-22-09）。入组前，训练有素的研究护士告知所有患者研究目标、方案和潜在风险。充分了解信息后，每位患者签署知情同意书;对于无法独立签署的患者，其法定监护人代为签署代理知情同意书。所使用的设备和软件列在 材料表中。

1. 样本量估计

样本量是使用多组相等设计的公式计算的：

其中， k = 组数; Z 值是 I 类误差和功率的标准法向偏差; s 是估计的标准差; μ_i = 和 μ 分别表示 第 I 组的平均结果和总体平均值。

对于这项研究， k = 3，双侧α = 0.05 （Z_1-α/2 = 1.96），功率 = 0.90 （Z_1-β = 1.28）。根据试点数据， s = 0.15。代入这些参数产生每组估计 的 n = 95，给出最小总样本量为 285。考虑到 10% 的辍学率，每组至少需要 106 名患者，最终目标招募 ≥318 名患者。研究工作流程如 图 1 所示，该图将研究分为 5 个阶段：入组：筛选了 350 名初始患者，排除项将在下一个模块中详细介绍。最终纳入303例患者并完成随访。样本量差异（比初始估计少15例）归因于以下原因：10例患者入组后因调整化疗方案而退出，5例患者失访。所有退出和失访发生在入组后 12 周内，三组（A 组：3.1%，B 组：4.9%，C 组：4.8%）失访率平衡，未观察到选择性偏倚。分组：患者根据偏好选择维持间隔（4周/8周/12周），形成A/B/C组，如图所示。干预和结果：比较了六个关键终点，使用：血栓形成的 Wells 评分;SF-36 生活质量问卷。并发症分析：单因素/多因素模型将预测因子识别为可视化。得出了有针对性的措施和研究结果，所有步骤均可追溯至 图 1。

2. 一般信息

共纳入2021年6月至2023年6月我院植入静脉通路端口的恶性肿瘤患者303例。纳入标准为：（1）确诊为需要化疗的恶性肿瘤;（2）静脉通路端口植入成功;（3） 提供知情同意并遵守随访的能力。排除标准是：（1）严重的凝血障碍;（2）植入时活动性局部或全身感染;（3）既往有中心静脉导管相关并发症史;或 （4） 拒绝参与。

根据患者首选的端口管理频率将患者分为三组：A组（高频维护， n = 97）、B组（中频维护， n = 101）和C组（低频维护， n = 105）。在端口植入后 48 周的随访期内比较了三种频率管理策略的临床结果。如果实际访问日期与预定间隔相差不超过 1 周，则认为维护是及时的。

为了进行安全性评估，并发症被定义为维持期间发生的导管闭塞、感染、血栓形成、出血或机械功能障碍。患者进一步分为并发症组和非并发症组，以确定化疗患者静脉通路端口相关不良事件的危险因素。

3. 植入式静脉通路端口的管理

1. 植入禁忌症
   本研究纳入的所有 303 名患者都植入了相同品牌和型号的完全植入式静脉通路端口 （TIVAP） 系统。如果血小板计数为≥50 × 10⁹/L、国际标准化比值 （INR） ≤1.8、活化部分凝血活酶时间 （APTT） 为正常值的 ≤1.3 倍，则允许植入，无需治疗前逆转。如果血小板计数为 <50 × 10⁹/L、INR >1.8 或 APTT >正常值的 1.3 倍，则在术前纠正凝血功能障碍。由于存在无法控制的出血风险，无法通过医疗干预纠正的严重凝血障碍被认为是绝对禁忌症。
2. 术前准备
   1. 知情同意
      患者被告知手术风险、术中预防措施、术后护理、潜在并发症和相关费用。已获得书面知情同意书。
   2. 术前检查
      评估常规血细胞计数、肝肾功能、凝血特征和电解质。进行颈动脉静脉和上腔静脉的心电图和超声检查以确认血管通畅。
   3. 全植入式静脉通路端口（TIVAP）系统组件、超声设备、手术器械、无菌手术单和敷料、麻醉药物、100 IU/mL肝素钠稀释液、0.9%无菌氯化钠注射液、导管尖端定位装置。
3. 植入方法
   输液口植入标准参照上海市关于完全植入式接入口的专家共识¹⁵。使用了两种常见的方法：手臂端口和胸壁端口。
   1. 臂端口植入术
      患者仰卧，同侧手臂外展。消毒和无菌覆盖后，在实时超声引导下穿刺基底静脉或腋静脉（手臂上三分之一）。插入导丝，然后推进护套和导管。导管被引导穿过胸锁关节进入上腔静脉。确认位置，并在上臂内侧创建一个皮下袋。端口体连接并固定在口袋中，切口闭合。用 5 mL 肝素化盐水 （100 IU/mL） 锁定导管。
   2. 胸壁端口植入术
      患者仰卧，在胸壁上识别出标志。局部麻醉后，在超声引导下穿刺颈内静脉或锁骨下静脉。导管沿导丝推进，并在锁骨下区域创建一个口袋。使用隧道装置，将导管引导至胸壁切口，连接到端口体并固定。缝合切口，用5-10mL肝素化盐水（100 IU/mL）锁定导管。
      严格按照通路部位分层原则对3组进行分配：具体而言，在4周组、8周组和12周组中，上臂端口和胸壁端口的样本比例与总样本中的分布差异无统计学意义。该设计旨在避免在评估维护效果和并发症时受到不均匀通路位点分布的干扰。
4. 维护程序
   护士严格遵循无菌技术。使用 75% 乙醇和 2% 葡萄糖酸氯己定清洁和消毒 TIVAP 周围的皮肤。从导管中吸出血液以检查血液回流是否顺畅。使用20 mL体积的0.9%无菌氯化钠注射液进行脉动冲洗。这种体积的冲洗溶液会产生腔内湍流，从而能够从导管¹⁶ 的内壁彻底清除残留药物。最后，使用5 mL 100 IU/mL肝素钠稀释液进行正压封盖：100 IU/mL浓度可在导管腔内维持抗凝作用7-14天，总剂量5 mL远低于成人每日安全剂量（≤10,000 IU），出血风险不增加¹⁷。
   对于治疗过程中出现不良并发症的患者，护士提供有针对性的干预并进行患者教育：（1）对于皮肤松弛的患者，在明显翻身或抬起手术侧臂时，指导他们用对侧手轻轻按压TIVAP储液器以增强固定;（2）对于胸壁过度活动的患者，进行教育，建议他们避免在日常活动中进行剧烈运动，以免增加TIVAP袋上方皮肤的压力;（3）对于睡眠时运动过度的患者，护士如有需要可以考虑使用约束带。
5. 患者教育和管理计划
   护理人员分发了教育资料，并讲解了自我观察的关键要点。教导患者识别并发症的早期症状（局部发红、肿胀、疼痛、渗出、发烧），并指示因导管断裂、脱离或严重出血而就医。
   患者被安排在不同的时间间隔进行医院维护：每 4 周（A 组）、每 8 周（B 组）或每 12 周（C 组）。还指导患者对端口周围的皮肤变化进行家庭自我监测。
6. 安全预防措施和废物处理
   1. 肝素处理
      肝素化溶液在无菌条件下制备，注意剂量准确性以防止出血或血栓形成。监测并记录任何出血或血栓并发症的迹象。
   2. 约束带政策
      使用仅限于运动过度的患者，只有在知情同意和持续监测的情况下才使用。
   3. 废物处理
      锐器（针头、导丝）被丢弃在防刺穿容器中。血液污染的敷料和肝素化废物根据机构生物安全协议作为生物危害材料进行处理。

4、观察指标

入组时收集患者的基线数据，包括年龄、性别、体重指数 （BMI）、肿瘤类型、转移状态、合并症（慢性疾病定义为长期疾病，如高血压、糖尿病、冠心病和慢性阻塞性肺疾病）和静脉通路端口类型。还记录了入院时的实验室结果，包括血小板计数、白细胞计数、中性粒细胞计数和血清白蛋白水平。观察期为端口植入后48周。结局包括血栓形成风险、导管通畅性、并发症、生活质量、管理满意度、依从性和维护成本。

1. 血栓形成风险
   应用深静脉血栓形成 （DVT） 的 Wells 评分¹⁸.评分为≤0分的患者被归类为低风险，评分为1-2分的患者为中度风险，评分为≥3分的患者被归类为高风险。如果双下肢均出现症状，则使用表现较严重的肢体进行评估。
2. 导管通畅
   通畅定义为抽吸时可见的血液反流和导管畅通无阻的冲洗。“戒断阻塞”被定义为没有血液反流，无论冲洗是否顺畅。
3. 疑似并发症的诊断由 2 名血管外科医生做出。患者出现疑似并发症后，外科医生根据临床症状、影像学检查（超声/CT血管造影[CTA]）和实验室结果（全血细胞计数（全血细胞计数[CBC]、分泌培养）进行综合评估。
   1. 导管夹断（夹断综合征，POS）
      胸部X线检查显示肋锁间隙导管受压变形（偏转角>30°），伴有抽血困难或输液阻力增加。
   2. 穿刺部位感染
      穿刺部位出现红肿、热痛，并伴有脓性分泌物;分泌物细菌培养呈阳性。
   3. 导管相关血栓形成 （CRT）
      超声/CT 静脉造影显示导管腔内或导管尖端 5 cm 范围内的静脉内有血栓形成，有或没有临床症状。
   4. 导管闭塞：
      完全闭塞：无法吸血，生理盐水冲洗抵抗力显着增加;（2）部分闭塞：抽血困难，但能用生理盐水缓慢冲洗。

5. 评估并发症、生活质量、满意度和依从性

并发症包括导管闭塞、感染、血栓形成、出血和机械功能障碍，这些并发症在整个 48 周的维持期内进行了评估。在 48 周时使用 36 项简短健康调查 （SF-36）¹⁹ 评估患者的生活质量，包括八个领域的 36 个项目：一般健康、社会功能、身体角色、身体疼痛、身体机能、活力、心理健康和情绪角色。对领域分数进行标准化、加权和相加，得出 0 到 100 之间的总分，分数越高表示生活质量越好。在 48 周时，使用包含 10 个项目的自行设计问卷评估患者对静脉通路端口管理的满意度，每个项目均采用 4 点李克特量表评分，总分范围为 0 至 40，分数越高表示满意度越高。在第 24 周和第 48 周时使用另一份自行设计的 10 项依从性问卷评估静脉通路端口维护的依从性，该问卷采用 4 点李克特量表评分，总分范围为 0 至 32。合规等级分类如下：28-32，表示高合规性（严格遵守要求）;20-27，表示适度依从;12-19，表示轻度顺从;0-11，表示合规性差。

6. 统计方法

采用SPSS 27.0统计软件分析不同维护频率下管理方案的临床价值。将符合正态分布的测量数据表示为均值±标准差，采用两个独立样本t检验进行组间比较。计数数据以病例数（n）和百分比（%）表示，组间比较采用χ² 检验。采用多因素Logistic回归分析TIVAP并发症发生的影响因素。对于所有分析，小于 0.05 的 p 值被认为具有统计学意义。

患者临床资料
采用单因素方差分析和卡方检验分析，3组基线数据和实验室指标比较，差异均>0.05，如 表1所示。

TIVAP 的血栓形成风险和导管通畅性
3组患者血栓形成风险评估比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。所有患者输液口导管通畅性良好（97.97% vs. 97.03% vs. 97.14%），维持频率差异无统计学意义（P> 0.05），见 表2。

维持期间并发症的发生
维持期内，导管相关血栓形成（A组：4.12%，B组：2.97%，C组：3.81%）、导管堵塞（A组：4.12%，B组：4.95%，C组：3.81%）、穿刺部位感染（A组：2.06%，B组：3.96%，C组：2.86%），3组关键并发症亚型发生率差异无统计学意义;总体并发症发生率分别为16.49%（A组）、16.83%（B组）、17.14%（C组），无统计学意义（χ2 = 0.273，P = 0.872），如 表3所示。为进一步明确并发症发生率是否与端口留置时间相混淆，分析了三组患者的留置时间分布和标准化并发症发生率（每1000个端口日）。如表4所示，A组、B组和C组的中位端口留置时间差异无统计学意义（Kruskal-Wallis H检验，H = 3.036，P = 0.219）。每 1000 端口日的标准化并发症发生率在各组之间也具有可比性：0.37（A 组）、0.38（B 组）和 0.38（C 组）（P > 0.05）。这些结果证实，三组患者并发症发生率相似，不受端口留置时间差异的影响。

维护成本与生活质量的比较
A组48周维护相关总费用为168,005元，B组为82,886元，C组为57,272元，如 图2A所示。通过单因素方差分析（P < 0.05）分析，三组之间的平均维持成本存在显著差异，如 图2B所示。与A组相比，B组维护费用下降50.66%，C组维护费用下降65.91%。与B组相比，C组维护相关成本下降了30.90%。维持48周后，通过单因素方差分析（P > 0.05）分析，3组患者的生活质量无统计学意义差异，如 图3所示。

患者管理满意度和后续依从性
采用双因素方差分析，C组患者中期管理满意度显著低于A组，C组患者晚期管理满意度显著低于其他两组（P < 0.05）。中晚期患者随访依从性随频率的降低而增加，采用趋势卡方检验分析（P < 0.05），如 表5所示。

输液口相关并发症的多因素分析，单因素分析
根据维持期间并发症的发生情况，将患者分为两组：并发症组（n = 51）和无并发症组（n = 252）。单因素比较结果显示，两组年龄、BMI、合并慢性病存在差异有统计学意义（P < 0.05），如 表6所示。

多变量分析
以患者维持期间是否发生并发症为因变量（否=0，是=1），以年龄、BMI、有无合并慢性病为自变量，纳入多因素logistic回归模型;其中，年龄为连续变量（最佳阈值=53.5岁），合并慢性病的存在为二元变量，BMI为多类别变量。logistic回归分析结果显示，年龄较大、BMI较高、合并慢性疾病是患者发生输液口相关并发症的危险因素（P < 0.05），如 表7所示。

数据可用性：
本研究涉及的所有数据均已在 补充文件 1 中提供。

图1：不同频率植入式静脉通路端口维护的研究流程图。 流程图说明了恶性肿瘤患者的入组情况，按维持频率（4 周、8 周或 12 周间隔）分类，以及 48 周的并发症监测随访。 请点击此处查看此图的大图。

图2：植入式静脉通路端口的平均维护成本比较。 （A）间隔4周（168,005元）、8周（82,886元）和12周（57,272元）组48周内的总维护成本。（B）平均成本差异显著（单因素方差分析， P < 0.001），与4周组相比，8周组和12周组分别降低了50.66%和65.91%。 请点击此处查看此图的大图。

图 3：三个维持频率组的 SF-36 生活质量评分。 身心健康领域的 SF-36 分数 （0-100） 在各组之间没有显着差异（单因素方差分析，F = 0.576，P = 0.563 ）。请点击此处查看此图的大图。

表 1：研究参与者的基线人口统计学和实验室指数。基线特征（年龄、性别、BMI、肿瘤类型）和实验室值（血小板、白细胞）以平均值 ± SD 或 n （%） 表示。组间差异无统计学意义（独立样本t检验/卡方检验，均P > 0.05）。

表 2：血栓形成风险和导管通畅性评估。通过Wells评分（±平均标准差）和导管通畅率（n，%）评估的血栓形成风险显示组间差异无统计学意义（单因素方差分析/卡方检验，P > 0.05）。

表3：维持期间并发症发生率。显示并发症类型（导管阻塞、感染等）和总发生率 （%）。卡方检验表明组间并发症发生率无显著差异（P = 0.872）。

表4：三组端口留置时间及标准化并发症发生率比较。定义：端口留置时间 = 从端口植入到端口移除/随访完成的持续时间;端口天数 = 端口留置在一组中所有患者的总天数;每 1000 个端口日的并发症发生率 =（并发症数量/总端口日）× 1000。统计方法：采用 Kruskal-Wallis H 检验比较中位端口留置时间;采用 卡方 检验比较每1000个港口日的并发症发生率和并发症发生率。

表5：患者管理满意度和随访依从性评分。使用自行设计的问卷在 24 周和 48 周时评估满意度和依从性分数（平均值 ± SD）。随访依从性随维持频率的降低而增加（单因素方差分析，均P < 0.001）。

表6：港口相关并发症危险因素的单因素分析。并发症组（n = 51）和非并发症组（n = 252）之间的比较显示，年龄、BMI和合并慢性病差异显著（独立样本t检验/卡方检验，P < 0.05）。

表7：港口相关并发症风险的多因素logistic回归分析。年龄较大（OR = 1.048,95 % CI 1.018-1.079）、高BMI（BMI ≥ 30 kg/m² 时 OR = 5.072）和合并慢性疾病（OR = 3.391）被确定为独立危险因素（P < 0.05）。

补充文件 1：研究期间生成的原始数据。 请点击此处下载此文件。

作者声明没有利益冲突。