本文描述了一项研究，旨在评估基于CYP2C19基因型指导的丁苯酞治疗在急性脑梗死中的预后价值，结果显示弱代谢者预后较差，且同型半胱氨酸（Hcy）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分及CYP2C19基因型是预后的独立预测因子。
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本文描述了一项研究，旨在评估基于CYP2C19基因型指导的丁苯酞治疗在急性脑梗死中的预后价值，结果显示弱代谢者预后较差，且同型半胱氨酸（Hcy）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分及CYP2C19基因型是预后的独立预测因子。
基于细胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因型探讨丁基苯酞治疗急性期脑梗死患者的预后情况。回顾性纳入我院2022年1月至2025年1月期间接受丁基苯酞治疗的急性脑梗死患者共175例。根据治疗后3个月的改良Rankin量表（mRS）评分，将患者分为预后良好组（mRS ≤2）和预后不良组（mRS ≥3）。分析CYP2C19基因型及代谢表型，比较两组间的临床资料和基因型分布，并采用逻辑回归分析识别影响预后的独立因素。中间代谢型患者比例最高（46.29%），而弱代谢型患者最少（12.00%）。与预后良好组相比，预后不良组中高血压患病率显著更高（P <0.05），血清同型半胱氨酸（Hcy）水平升高（P <0.05），以及基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分更高（P <0.05）。在预后不良组中，弱代谢型（CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3）占比更高，而快速代谢型（CYP2C19*1/*1）在预后良好组中更为常见（P <0.05）。在调整协变量后，逻辑回归分析确定了三个独立的预后不良预测因子：Hcy水平升高（比值比（OR）= 2.255；95% CI：1.404–3.622；P < 0.001），基线NIHSS评分较高（OR = 3.127；95% CI：1.508–6.482；P = 0.002），以及CYP2C19弱代谢型状态（OR = 4.559；95% CI：2.392–8.688；P < 0.001）。Hcy水平升高、NIHSS评分增加以及CYP2C19弱代谢型表型是丁基苯酞治疗急性脑梗死患者的重要预后影响因素。携带弱代谢型基因型的患者预后较差，提示需制定个体化治疗策略以优化临床结局。
急性脑梗死占所有卒中病例的80%以上，是一种具有高死亡率、高致残率和高复发率的重要全球健康负担。作为全球第二大死亡原因，它通过长期的神经功能损害和功能依赖对社会经济造成严重影响1。治疗干预的紧迫性体现在“时间就是大脑”"time-is-brain"这一概念中——在未经治疗的缺血过程中，每分钟约有190万个神经元死亡2。
在此临床背景下，丁基苯酞（dl-3-正丁基苯酞）已在中国成为一线神经保护剂，显示出多模式疗效，可改善脑微循环、减轻氧化应激并缓解神经元凋亡3。然而，治疗反应仍存在显著的个体间差异，12%–18%的患者临床获益有限或出现不良事件，包括肝毒性及神经系统恶化4。这种异质性凸显了个体化治疗策略的迫切需求。药物基因组学进展已明确细胞色素P450酶（尤其是CYP2C19）在药物代谢和疗效中的关键作用5。CYP2C19多态性显著影响神经活性药物的药代动力学，其对卒中预防中氯吡格雷反应性的影响已有充分证据。超过40%的亚洲人群携带功能缺失等位基因（*2、*3），表现为弱代谢表型，导致药物暴露量和临床结局发生改变。值得注意的是，尽管CYP2C19基因分型已彻底改变了抗血小板治疗6....
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本研究遵循赫尔辛基宣言进行，并获得惠州市中心人民医院机构伦理委员会的批准（批准号：2022-015）。由于本研究为回顾性设计，未注册为临床试验。鉴于分析的回顾性性质，知情同意被豁免，所有患者数据均去标识化处理。所用试剂和设备列于材料表中。
1. 研究设计与患者选择
作为一项回顾性多中心研究，我们承认可能存在选择偏倚。为减轻这一偏倚，各参与中心均根据前瞻性卒中登记库采用连续入组方案来识别患者。在研究期间（2022年1月至2025年1月）所有就诊的急性脑梗死患者均被筛查其入组资格，符合纳入标准的患者被依次纳入研究。数据来自三家机构：绍兴上虞人民医院、邵逸夫医院和惠州中心人民医院。所有参与中心之间均建立了数据共享协议，以确保适当的监督和数据访问。
对于缺失数据的处理，对缺失比例小于<5%的变量采用基于链式方程的多重插补法。对于缺失数据比例大于>5%的变量，则采用完整病例分析法，并对缺失模式进行透明报告。关键变量（包括CYP2C19基因型、基线NIHSS评分和3个月mRS评分）在所有研究对象中均无缺失。通过在统计模型中对已知的预后因素（如年龄、基线卒中严重程度、血管危险因素和合并用药）进行多变量调整，以控制潜在的混杂因素。具体而言，在分析中收集了合并用药（抗血小板药物、他汀类药物、降压药）的数据....
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CYP2C19 基因型与代谢表型的分布
对175例急性脑梗死患者的CYP2C19基因型和代谢表型分析显示，中间代谢型最为常见（81/175，46.29%），而弱代谢型最少见（21/175，12.00%）。基因型分布结果显示，CYP2C19 *1/*1（快代谢型）是最常见的基因型（73/175，41.71%），其次为*1/*2（中间代谢型，72/175，41.14%）。*2/*2基因型占弱代谢型的8.57%（15/175）（表2）。这些结果支持CYP2C19基因变异在该人群中较为普遍的假设，且有相当比例的患者代谢能力降低，这可能影响丁苯酞治疗的疗效。
按预后分组进行的临床特征比较分析
良好预后（mRS ≤ 2）组与不良预后（mRS ≥ 3）组之间的比较分析显示，在年龄、性别、梗死面积、BMI、饮酒史、吸烟史或血脂参数方面均无显著差异（均 P > 0.05）。然而，不良.......
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急性脑梗死是由脑血管供血不足引起的一种综合征，属于重要的神经科急症8,9,10。丁基苯酞已成为该病的主要治疗药物。研究表明，其治疗机制涉及抑制细胞内自由基的产生、增强抗氧化酶活性以及维持线粒体完整性，从而共同改善缺血缺氧条件下神经组织的能量代谢11。尽管该药在改善神经功能缺损方面具有疗效，但临床观察发现其存在不良反应，包括血清转氨酶水平升高、腹部不适，以及极少数情况下神经功能损害加重，这些可能对患者的预后产生不利影响12。因此，准确的预后评估对于指导临床医生及时采取干预措施、降低死亡率和致残率、改善长期预后至关重要。
本研究发现，血清同型半胱氨酸（Hcy）水平和基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分是急性脑梗死预后的重要预测因素。从病理生理学角度看，急性脑梗死由脑动脉狭窄、闭塞或血栓事件引发。.......
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作者声明不存在任何竞争性利益，包括可能影响本研究客观性的经济、商业或非经济关系。
作者谨向参与本研究的患者及其家属表示感谢。我们还感谢惠州市中心人民医院神经内科的临床工作人员在数据收集过程中提供的协助。特别感谢[姓名/机构，如适用]在基因分析方面提供的技术支持。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 2× TaqMan 主混合液 | Thermo Fisher Scientific | 4371355 | 用于 CYP2C19 基因分型的实时 PCR 反应 |
| 琼脂糖 | N/A | N/A | 用于制备 2% 琼脂糖凝胶进行琼脂糖凝胶电泳 |
| 丁苯酞胶囊 | NBP Pharmaceutical Co., Ltd. | H20050299 | 每粒 0.1 g；空腹服用，每次 0.2 g，每日三次 |
| DNA 提取试剂盒 | 天根生化科技 | DP304 | 用于从血清样本中提取基因组 DNA；包含裂解缓冲液、洗涤缓冲液和洗脱缓冲液 |
| 电子病例报告表（e-CRF） | N/A | N/A | 覆盖五个临床数据领域的系统性临床数据收集工具 |
| 同型半胱氨酸（Hcy）ELISA 试剂盒 | 上海酶联生物 | N/A | 检测范围为 5–50 μmol/L；变异系数 <5%；用于血清 Hcy 测定 |
| 洗脱缓冲液 | 天根生化科技 | N/A | 预热至 70°C；DP304 DNA 提取试剂盒组分，用于 DNA 洗脱 |
| Eppendorf 5425R 冷冻高速离心机 | Eppendorf | 5425R | 用于血清分离及基因组 DNA 纯化的离心步骤 |
| Hi-SNP 测序平台/分析系统 | BGI 基因组学 | N/A | 第二代测序技术；用于 CYP2C19 基因型确认，测序深度达 100× |
| HpyCH4V 限制性内切酶 | New England Biolabs | N/A | 用于对不一致的基因分型结果进行限制性片段长度多态性分析 |
| 裂解缓冲液 | 天根生化科技 | N/A | DP304 DNA 提取试剂盒组分；与样本在 56°C 下孵育 10 分钟 |
| NanoDrop 分光光度计 | Thermo Fisher Scientific | N/A | 用于将最终基因组 DNA 浓度调整至 50–100 ng/μL |
| 无核酸酶水 | N/A | N/A | 用于配制 CYP2C19 基因分型实时 PCR 反应体系 |
| 引物-探针混合液（CYP2C19*2） | Thermo Fisher Scientific | C__25986767_30 | 特异性用于实时 PCR 中 CYP2C19*2 基因分型 |
| 引物-探针混合液（CYP2C19*3） | Thermo Fisher Scientific | C__27861809_10 | 特异性用于实时 PCR 中 CYP2C19*3 基因分型 |
| Roche LightCycler 480 II 系统 | Roche 诊断公司 | LightCycler 480 II | 用于 CYP2C19 基因分型的实时 PCR 系统 |
| Roche/Hitachi 7600 分析仪 | Roche 诊断公司/日立 | 7600 | 用于血脂谱（TC、TG、LDL-C、HDL-C）测定；脂质检测范围在研究中已明确说明 |
| SPSS | IBM Corp. | 25 | 统计分析软件；用于本研究所有数据分析（χ² 检验、t 检验、逻辑回归等） |
| 洗涤缓冲液 | 天根生化科技 | N/A | DP304 DNA 提取试剂盒组分；DNA 纯化过程中使用 500 μL 进行两次洗涤 |
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