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综述文章

动脉粥样硬化中血脂异常的精准管理：机制、治疗策略与未来方向

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DOI：

10.3791/69357

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2025年10月3日

 ,  ,  , 
1School of Medicine, Qilu Institute of Technology, 2School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

本文内容

摘要

血脂异常是动脉粥样硬化的主要驱动因素：需要开展机制研究，探索新兴疗法和精准治疗策略，并结合指南与技术，以优化预防和治疗方案。

摘要

血脂异常是动脉粥样硬化（AS）发生和发展的核心驱动因素。由血脂异常引发的慢性炎症和内皮损伤是AS发展过程中的关键病理事件。阐明血脂异常背后的分子网络，并开发精准干预手段，对于实现AS的精准预防和治疗至关重要。近期研究表明，固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）和脂蛋白(a)[Lp(a)]在脂质合成与转运调控中发挥关键作用。此外，肠道微生物群衍生的代谢产物，如氧化三甲胺（TMAO）和短链脂肪酸（SCFAs），可通过器官间信号轴激活炎症通路，促进脂质沉积，从而加速AS的进展。

然而，临床研究显示，即使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平处于推荐范围内，仍有大量患者持续发生心血管事件。这表明“残余风险”普遍存在。此类残余风险主要由非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平升高、脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平异常以及甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇（TG/HDL-C）比值失衡所驱动，凸显了传统疗法在全面管理血脂谱方面的局限性。

新兴的靶向治疗，包括前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂、基于小干扰RNA（siRNA）的治疗方法，以及如pelacarsen等降低脂蛋白(a)的药物，代表了实现更精准脂质调控的有前景策略。

随着相关研究的不断深入，动脉粥样硬化（AS）的精准管理将越来越依赖于对其机制的深入理解以及个体化的治疗策略。目前针对AS的预防和治疗策略聚焦于解析关键通路，包括脂质代谢、炎症反应和血管功能障碍，以开发靶向治疗方法。2023年中国血脂管理指南、影像学技术与人工智能辅助决策的整合，将推动数据驱动的精准医学发展。个体化药物选择、疗效监测和长期随访将优化临床结局，并加强高危患者的预防策略。

引言

动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的首要病理基础，本质上被认为是一种慢性炎症性疾病1。它可导致动脉狭窄甚至闭塞，最终引发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），如冠状动脉疾病（CAD）和脑卒中2,3。据全球估计，每年约有1760万人死于ASCVD4。仅在中国，ASCVD患者总数已达3.3亿，其中包括1139万例确诊为CAD的患者，且患病率正以年均20%的速度增长5。与AS相关的疾病不仅严重威胁公众健康，还带来了沉重的医疗和社会经济负担。因此，建立更有效的AS预防与管理体系已成为全球公共卫生领域面临的一项重大挑战6。

在动脉粥样硬化（AS）的众多危险因素中，血脂异常被认为是最关键且可调控的决定因素。尽管传统的降脂治疗（如他汀类药物）在降低血脂水平方面已显示出一定疗效，但在实际临床实践中，个体间治疗反应的差异显著，且临床结局不一致的情况仍普遍存在。这些局限性阻碍了对AS进展的全面抑制。因此，基于机制理解并针对个体差异量身定制的精准管理理念应运而生，并日益被视为慢性心血管疾病预防与治疗的未来方向7,8。精准管理强调在机制层面识别驱动疾病的关键因素，并实施靶向性、个体化的干预措施，以提高治疗的有效性和安全性9。

在病理学层面，脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化（AS）发生与进展的基础。由低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）介导的脂质积聚，以及由三甲胺 N-氧化物（TMAO）等代谢产物诱导的内皮损伤和慢性炎症反应，构成了推动 AS 形成、进一步发展及斑块不稳定的关键机制10。这些病理过程与多种临床风险表型密切相关，包括残余胆固醇风险、炎症风险和代谢风险。明确潜在机制与风险特征之间的对应关系，有助于实现以疾病为导向的精准治疗，从而突破传统治疗模式仅关注单一生物标志物的局限性。该策略可为个体化患者制定更具针对性和持续性的干预方案11。

总体而言，精准管理通过将分子机制与残余风险的识别深度结合，转变了动脉粥样硬化（AS）传统的防治模式。这种方法不仅提高了治疗的有效性和安全性，还推动了从“一刀切”策略向个体化治疗的转变，为AS的科学管理提供了理论基础和实践指导12,13。

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综述与观点

砷的核心病理机制：

脂质代谢中的关键转录因子
动脉粥样硬化（AS）的一个显著特征是脂质在动脉壁中的异常积聚，这与脂质代谢（包括胆固醇和脂肪酸代谢）的转录调控失衡密切相关。肝脏X受体（LXRs）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）以及SREBPs等关键调控因子共同维持脂质稳态。这些转录因子的功能障碍可直接导致脂质代谢紊乱，从而促进AS的进展。

肝X受体（LXRs）
LXRs属于核受体家族，定位于细胞核内，作为配体激活的转录因子发挥作用。其内源性配体（如22-羟基胆固醇）使LXRs能够感知细胞内胆固醇水平。激活后，LXRs与视黄醇X受体（RXRs）形成异源二聚体14，结合至靶基因启动子区的LXR反应元件（LXREs），从而发挥双重调控作用15。

LXR 可激活 ATP 结合盒转运蛋白 A1（ABCA1）和 G1（ABCG1），促进巨噬细胞中的胆固醇向高密度脂蛋白（HDL）流出，减少血管内脂质积聚，并抑制斑块形成16。LXR 还可上调 SREBP-1c 和脂肪酸合成酶（FASN），增强肝脏脂肪酸的合成17。

过度激活LXR可能加重肝脏脂质积聚，但其在血管壁胆固醇清除中的作用仍是动脉粥样硬化（AS）预防与治疗的一个有前景的治疗靶点16（图1）。

心血管风险示意图；核心病理机制、残余风险、精准管理策略。
图1：动脉狭窄核心病理机制与精准管理的示意图。 该示意图概述了动脉粥样硬化的核心病理机制，强调脂质积聚、内皮损伤和慢性炎症是疾病启动与进展的关键驱动因素。同时，该图将这些机制性认识与临床风险表型（如残余胆固醇风险、炎症风险和代谢风险）相联系，阐明了精准管理策略如何将靶向干预措施与个体患者的特征相匹配。请点击此处查看该图的放大版本。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）
PPARs 是一类配体激活的核转录因子，属于类固醇激素受体超家族，主要在肝脏中表达18。PPAR 家族包含三种亚型：PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ，它们通过调控脂肪酸氧化、葡萄糖利用以及脂蛋白代谢来维持能量稳态。

PPARα 主要在肝脏和骨骼肌中表达，可促进脂肪酸β-氧化，降低甘油三酯（TG）水平，并改善脂质分布。PPARβ/δ 调控脂肪酸合成，其异常活化与动脉壁脂质积聚相关19。PPARγ 在脂肪细胞中富集，可增强胰岛素敏感性和葡萄糖摄取，间接抑制异常脂质积聚20。临床上，噻唑烷二酮类药物（如罗格列酮）通过激活 PPARγ 调节葡萄糖和脂质水平21,22。

PPAR 功能障碍与肥胖、胰岛素抵抗以及动脉粥样硬化（AS）的发病机制密切相关。因此，以 PPARα 和 PPARγ 为靶点进行药物开发，为精准脂质管理提供了有前景的策略。

固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）
SREBP 家族包含参与胆固醇和低密度脂蛋白受体（LDL-R）合成的关键转录因子23。该家族包括 SREBP1（亚型 1a 和 1c）和 SREBP2，它们调控脂质的生物合成与输出。SREBP-1a 和 SREBP-1c 主要调控脂肪酸代谢24，其过度激活可导致肝脏脂质积聚和循环甘油三酯水平升高。

SREBP2 通过激活 HMG-CoA 还原酶等酶类、增强 LDL-R 的表达并促进细胞对 LDL 的摄取，从而调控胆固醇的生物合成。这会升高肝细胞内的总胆固醇（TC）水平，同时降低血浆 LDL，维持细胞内胆固醇稳态25。该通路的失调会导致 LDL-C 升高，并加速动脉粥样硬化（AS）的发生（图 2）。

固醇调节元件结合蛋白（SREBP）示意图：脂质合成、胆固醇调控。
图2：SREBP家族调控脂质代谢的分子机制。 该示意图展示了SREBP不同亚型如何调控脂质代谢。SREBP-1a和SREBP-1c调控脂肪酸合成，而SREBP2通过激活HMG-CoA还原酶并上调低密度脂蛋白（LDL）受体的表达来促进胆固醇的生物合成。这些协调作用可维持细胞内胆固醇平衡，但当调控失常时，会导致高脂血症和动脉粥样硬化。请点击此处查看该图的放大版本。

研究表明，SREBP1 基因中的单核苷酸多态性（SNP）与冠状动脉粥样硬化（AS）风险相关。病例对照研究显示，携带特定 SREBP1 变异的个体发生左冠状动脉 AS 的风险降低26。这些发现提示，SREBP1 多态性可能通过胆固醇合成或脂质转运通路影响冠状动脉粥样硬化的发病机制。携带保护性等位基因的个体发生脂质沉积和斑块形成的风险降低 30% 至 35%，凸显了其在基于遗传的心血管风险分层和个体化干预中的潜在靶点作用。

转录因子网络中的协同作用与失调
多项研究表明，参与脂质代谢的转录因子并非独立发挥作用，而是通过复杂的相互作用网络进行协调。LXR-α 是胆固醇稳态和脂肪酸合成的关键调控因子，可上调 SREBP-1c 的表达，促进脂肪酸合成27。SREBP-1c 的激活也可能由 PPARγ 活性的增强所介导28。这种调控效应源于这些转录因子之间复杂的相互作用，而非单个转录因子变化的简单叠加29。

肠道菌群失调促进动脉粥样硬化的机制
肠道菌群是一种共生的微生物群落，对维持宿主内环境稳态至关重要。其丰度和组成受到动态调控，以适应内外环境的变化，从而维持生理平衡或引发病理紊乱30。肠道菌群可直接影响动脉粥样硬化（AS）的病理过程，并通过调节动脉粥样硬化危险因素间接促进疾病进展31。多种关键的微生物代谢产物，包括三甲胺-N-氧化物（TMAO）、短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸（BAs）和脂多糖（LPS），均与AS的发生和发展密切相关32,33,34,35。

AS 中的 TMAO 通路
TMAO 是由肠道微生物群产生的饮食诱导代谢物，与 AS 风险增加相关36。它可上调巨噬细胞上清道夫受体的表达，增强氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）的摄取及泡沫细胞的形成37。TMAO 还影响肝脏胆汁酸分泌和胆固醇逆向转运。在内皮细胞中，TMAO 促进炎症反应、细胞凋亡、通透性增加和氧化应激，导致内皮功能障碍38。此外，TMAO 增强血小板反应性，上调组织因子表达，并促进血管细胞黏附，从而促进血栓形成39。这些对巨噬细胞、肝脏、内皮细胞和血小板的作用共同加速了 AS 的进展。TMAO 还可增加斑块的不稳定性并促进其破裂，导致心肌梗死、脑卒中及其他心血管事件，凸显其在 AS 发病机制中的多方面作用40。动脉粥样硬化斑块形成所涉及的主要病理生理机制如图3所示。

动脉粥样硬化中TMAO通路示意图；饮食、肠道微生物群、风险因素及细胞效应。
图3：TMAO促进动脉粥样硬化（AS）和血栓形成机制的示意图。 该示意图总结了TMAO在动脉粥样硬化中的多方面作用。TMAO促进巨噬细胞清道夫受体表达和泡沫细胞形成，改变肝脏胆汁酸代谢和胆固醇逆向转运，并诱导内皮炎症、细胞凋亡和氧化应激，导致血管功能障碍。此外，TMAO增强血小板反应性、组织因子表达和血管黏附，共同加速斑块进展、不稳定性和血栓形成。请点击此处查看该图的放大版本。

短链脂肪酸与动脉硬化（AS）的失调
短链脂肪酸（SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸，是由盲肠和结肠中的肠道细菌通过膳食纤维发酵产生的羧酸41。作为信号分子，SCFAs 影响代谢、免疫和炎症过程。其主要受体 GPR43 和 Olfr 可激活磷脂酶 C（PLC）依赖性机制，促进胰岛素分泌，并改善葡萄糖和脂质代谢42,43,44。SCFAs 生成减少可导致脂质代谢紊乱，因为 SCFAs 能抑制肝脏脂肪生成45。SCFAs 还可上调参与胆固醇代谢的基因表达，如 SREBP-2、LDL-R 和 CYP7A1，从而增强胆固醇摄取和胆汁酸排泄，降低血清胆固醇水平46。

此外，短链脂肪酸（SCFAs）可降低肝脏脂质代谢酶的活性，并调节肝脏与血液之间的胆固醇分布，从而降低血清甘油三酯和胆固醇水平。它们还能增强肠道屏障功能，调节上皮通透性，增加饱腹感，并影响肠道微生物微环境47。肠道菌群失调会减少粪便中短链脂肪酸（如丁酸、乙酸、丙酸）的水平，进而损害脂质代谢的调控。

胆汁酸（BA）代谢
胆汁酸是两亲性类固醇分子，可与脂质形成混合微团，有助于膳食脂质的溶解和吸收。临床研究显示，血清胆汁酸水平与动脉硬化（AS）之间存在显著相关性。在冠状动脉疾病患者中，空腹血清总胆汁酸水平升高，并与疾病严重程度呈正相关，且可独立预测疾病发生风险48。

胆汁酸（BAs）除了促进脂质消化外，还作为重要的信号分子发挥作用。它们可结合FXR、TGR5和S1PR2等受体49，参与细胞内信号转导。胆汁酸的合成是胆固醇主要的分解代谢途径，其生物合成存在两条主要通路：经典（中性）途径和替代（酸性）途径。其中，由CYP7A1催化的经典途径是限速步骤，在生理条件下负责超过75%的总胆汁酸合成50。

在肠道中，胆汁酸（BAs）有助于膳食脂肪和脂溶性维生素的溶解与吸收51。研究表明，肠道微生物群通过调节次级胆汁酸的生成，影响血液和组织中的脂质代谢52。因此，胆汁酸（BAs）可能是动脉粥样硬化（AS）的潜在调节因子53（图4）。

显示TMAO在心血管风险通路中作用的肠道微生物组-肝脏相互作用示意图。
图4：肠道微生物群通过产生促进动脉粥样硬化（AS）的生物活性代谢物，发挥类似内分泌器官功能的示意图。 该图强调了胆汁酸（BAs）作为消化剂和信号分子的双重作用。胆汁酸通过经典和替代途径合成，可促进脂质吸收，并作用于FXR、TGR5和S1PR2等受体，调节胆固醇代谢和血管功能。肠道微生物群还通过生成次级胆汁酸来进一步调节胆汁酸组成，从而将胆汁酸代谢与动脉粥样硬化的进展联系起来。请点击此处查看该图的放大版本。

FXR 在动脉粥样硬化中的作用
FXR 是核受体超家族的一员，主要在肝脏和小肠中表达，可调节胆汁酸、脂质和葡萄糖代谢54。FXR 在维持胆汁酸、胆固醇和脂质稳态中起关键作用，其功能障碍与肝脂肪变性55、胆固醇性胆结石56和动脉粥样硬化57等疾病相关。

近期研究表明，法尼醇X受体（FXR）可被胆汁酸激活。激活后，FXR通过上调与铁死亡相关的基因来减少脂质过氧化58。Wu 等人59发现，肠道中FXR的表达水平与动脉粥样硬化（AS）进展相关。抑制FXR可能通过调控SMPD3来减轻动脉粥样硬化60。此外，FXR通过调控PLTP基因的转录，促进脂蛋白之间的磷脂转移，并调节高密度脂蛋白（HDL）的代谢61。

TGR5在动脉粥样硬化中的作用机制
TGR5是胆汁酸信号传导的关键介质，在多种组织中表达，对维持代谢稳态具有重要作用，因此可能是预防动脉粥样硬化（AS）和炎症的潜在靶点62。其保护作用主要通过调节免疫细胞、代谢器官和血管壁细胞来实现63。

巨噬细胞的炎症活性分为两种极化表型：M1型具有促炎作用，M2型具有抗炎作用64。TGR5通过促进M2极化来抑制炎症65。此外，TGR5还能降低巨噬细胞中趋化因子的表达，从而抑制其迁移和浸润66。

TGR5通过cAMP-NF-κB信号通路降低动脉粥样硬化（AS）中巨噬细胞的促炎活性67,68。TGR5的激活可降低巨噬细胞中CD36和SR-A的表达，提示其可能抑制脂质摄取。

由于胆汁酸组成改变、受体表达减少或脱敏导致的TGR5信号通路功能受损，会削弱其抗炎作用、胆固醇外排能力及代谢调节功能。这些缺陷与高胆固醇血症和慢性炎症共同作用，加速动脉粥样硬化斑块的形成与不稳定化69因此，靶向激活TGR5是一种有前景的治疗策略，可为动脉粥样硬化性心血管疾病提供多靶点干预。70除了胆汁酸相关通路外，其他代谢感受器也在血管保护中发挥作用。特别是，AMPK/Sirt1/HIF-1α信号轴的激活已被证明可在缺氧条件下缓解线粒体功能障碍，从而为维持血管稳态提供了额外的机制性见解。71. 表1 列出了脂质代谢和动脉粥样硬化中的关键分子机制及靶点。

通路/靶点在脂质代谢/动脉粥样硬化中的作用代表性证据
SREBP1/SREBP2调控脂肪酸和胆固醇合成；SREBP2 增强 LDL-R 表达，影响胆固醇摄取SREBP1 中的 SNP 与冠状动脉粥样硬化风险相关；
SREBP2 功能失调加速 LDL-C 升高
LXRs激活 ABCA1/G1 促进胆固醇外排；过度激活可能加重肝脏脂质蓄积减少血管脂质沉积和斑块形成
PPARα/γPPARα 促进脂肪酸氧化；PPARγ 改善胰岛素敏感性；功能障碍导致肥胖和动脉粥样硬化噻唑烷二酮类药物通过 PPARγ 调控葡萄糖和脂质代谢
肠道微生物群
（TMAO、SCFAs、BAs）		TMAO 促进泡沫细胞形成和内皮功能障碍；SCFAs 增强胆固醇摄取/排泄；BAs 调控脂质吸收和血管信号传导升高的 TMAO 与斑块不稳定性相关；SCFAs 改善胆固醇代谢
表观遗传/炎症通路ABCA1-seRNA、mTORC1 调控胆固醇外排；NF-κB 激活加速炎症进展基因多态性和炎症调节动脉粥样硬化易感性

表1：脂质代谢与动脉粥样硬化中的关键分子机制及靶点。本表总结了参与脂质代谢紊乱及动脉粥样硬化进展的关键分子机制和靶点。重点介绍了SREBPs、LXRs、PPARs以及肠道微生物代谢物等重要通路，这些通路在脂质积聚、胆固醇稳态和炎症反应中发挥关键作用。该表还纳入了近期研究中的代表性证据，揭示了这些分子机制与动脉粥样硬化发生发展的关联，以及用于精准管理的潜在治疗靶点。

临床挑战与联合药物治疗：

单药治疗策略

降脂药物
动脉粥样硬化（AS）的病理基础是血管壁内脂质异常沉积，因此降脂治疗至关重要72。他汀类药物作为一线治疗，通过抑制HMG-CoA还原酶，可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低高达60%，并轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。他汀类药物还可稳定斑块并减轻血管炎症73。常用的他汀类药物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀，其中高强度治疗可进一步减少斑块体积74。尽管强化他汀治疗可带来额外益处，但高剂量他汀可能引起不良反应，包括肝毒性与肌病75。

对于他汀类药物不耐受或未能达到目标低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的患者，非他汀类药物是关键的替代选择76。PCSK9抑制剂通过阻止低密度脂蛋白受体（LDL-R）的降解，可使LDL-C降低超过50%，并降低心血管风险。依折麦布单药治疗可使LDL-C降低18%，与他汀类药物联用时效果更佳。贝特类药物（如非诺贝特）可激活PPARα，使甘油三酯降低30%-50%，并轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），适用于混合型高脂血症77。烟酸可调节血脂水平，但因其面部潮红和血糖升高等不良反应而应用受限。长期使用烟酸需监测肝酶和肌酸激酶，以发现与他汀类药物相关的不良反应78。

抗血小板药物
在动脉粥样硬化（AS）进展过程中，斑块破裂会触发血小板活化和血栓形成，增加急性心血管事件的风险79。抗血小板药物通过抑制血小板活化来降低其活性并预防血栓形成80。这类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病的初级和二级预防中均具有核心作用，可改善预后。它们能够抑制血小板的活化、黏附和聚集，但必须在预防血栓形成与控制出血风险之间取得平衡。对于老年患者，或患有消化性溃疡或凝血功能障碍的患者，使用时需谨慎81。

传统单药治疗的局限性
尽管他汀类药物可降低主要不良心血管事件（MACE）的发生率82，但单药治疗存在局限性。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，增强LDL受体（LDL-R）活性，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）83,84，但其疗效上限约为降低60-70%85。高剂量使用会增加肌肉疾病和糖尿病的风险86。约有10-15%的患者对他汀类药物不耐受87，长期使用还可能与肝功能障碍、横纹肌溶解、认知功能损害以及糖尿病风险增加（相对风险RR为1.25）相关，其机制可能与胰岛素敏感性降低或β细胞功能障碍有关88。

临床研究表明，与西方人群相比，中国人群对高剂量他汀类药物的耐受性显著较低89。他汀类药物剂量每增加一倍，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仅降低约6%77。这些发现凸显了在制定个体化降脂治疗策略时，需同时考虑长期代谢风险和人群特异性药物耐受性的重要性90。

抗血小板药物（如阿司匹林单药治疗）在管理动脉粥样硬化（AS91）方面存在明显局限性。尽管这类药物可降低血栓形成风险，但无法干预斑块进展、抑制斑块炎症、改善内皮功能或增强斑块稳定性，从而限制了其临床获益92。为应对这一问题，已证实将他汀类药物与其他药物联合使用可显著降低主要不良心血管事件（MACE）的风险93。

联合治疗的降脂疗效

非诺贝特联合他汀类药物的降脂疗效
辛伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，常用于通过抑制胆固醇合成来降低胆固醇水平94。然而，单用时其疗效有限95。非诺贝特属于贝特类药物，常用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的降脂治疗96。非诺贝特与辛伐他汀联合使用可改善血脂参数和内皮功能，疗效优于辛伐他汀单药治疗。

依折麦布联合他汀类药物的降脂疗效
依折麦布通过阻断小肠上皮细胞上的固醇转运蛋白NPC1L1与胆固醇激活的衔接蛋白复合物AP-2之间的相互作用，抑制胆固醇的吸收97。这种方法选择性地减少肠道胆固醇摄取，而不影响脂溶性营养素的吸收。胆固醇向肝脏的转运减少，可触发低密度脂蛋白受体（LDL-R）表达上调，从而增强血液中低密度脂蛋白（LDL）的清除98（图5）。

降脂疗效示意图；非诺贝特、依折麦布联合他汀类药物；胆固醇合成，LDL清除。
图5：联合治疗降脂作用机制示意图。 该示意图比较了两种降脂联合策略。非诺贝特与辛伐他汀联合使用，相较于单用他汀类药物，可进一步增强脂质控制和内皮功能。依折麦布与他汀类药物联合使用，通过抑制NPC1L1减少肠道胆固醇吸收，从而上调肝脏LDL受体表达，改善LDL清除。这些机制突显了优化ASCVD患者脂质管理的互补策略。请点击此处查看此图的放大版本。

一项针对4,252名患者的研究显示，从他汀类药物单药治疗转为与依折麦布联合治疗后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平进一步降低了31.0%至41.0%99。一项为期6年的队列研究发现，在患有急性冠状动脉综合征且合并多种共病的患者中，与他汀类药物单药治疗相比，联合治疗可降低再住院和再血管化的风险100。

PCSK9抑制剂联合他汀类药物的降脂疗效

PCSK9 主要在肝脏合成，但也由肾脏、肠道、血管平滑肌细胞（VSMCs）、内皮细胞（ECs）和巨噬细胞产生101。它可诱导VSMCs中LOX-1的表达，形成“PCSK9-LOX-1”正反馈环路，促进巨噬细胞活化、泡沫细胞形成及胆固醇沉积102。PCSK9通过与肝细胞表面的LDL受体（LDL-R）结合，促进该受体降解，从而升高血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平103,104。抑制PCSK9与LDL-R的相互作用可保留LDL-R功能，降低LDL-C水平，并预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）105。

PCSK9抑制剂作为新型降脂药物，可特异性阻断PCSK9与LDL-R的结合，抑制LDL-R的降解，从而上调肝细胞膜上LDL-R的表达并增强其功能活性98。该机制显著提高了肝脏清除血浆LDL-C的能力，进而降低心血管事件风险106,107,108,109。一项为期6个月的临床研究显示，PCSK9抑制剂显著降低了总胆固醇、非HDL-C、LDL-C、甘油三酯、载脂蛋白B（apoB）和脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平，所有指标的变化均具有统计学意义（p < 0.001）。值得注意的是，LDL-C水平降低了69.7%（59.1–78.3%）110。当与他汀类药物联合使用时，PCSK9抑制剂可进一步增强降脂效果，优于单用他汀治疗，凸显其作为强化心血管风险降低策略的重要价值。

创新治疗策略与精准管理：

新型靶向药物

通过RNA沉默抑制PCSK9
Inclisiran是一种新型的小干扰RNA（siRNA），可靶向PCSK9103，抑制其在肝细胞中从mRNA到蛋白质的合成过程111,112。PCSK9是一种关键的调控蛋白，介导肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的降解。抑制该过程可使LDL受体保留在细胞表面，显著增强LDL-C的摄取，从而降低血清LDL-C水平113,114。Inclisiran的有效性已在多项临床试验中得到验证，尤其是在ORION系列研究中。在ORION-1 II期试验中，接受两次300mg剂量（第1天和第90天）的患者在第180天时LDL-C平均水平降低了52.6%（置信区间：48.1–57.1%）115。

因此，Inclisiran 是一种可抑制 PCSK9 生成的 siRNA 疗法，适用于需要进一步降低 LDL 的 ASCVD 或家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。它可与最大耐受剂量的他汀类药物联合使用，或与依折麦布联合应用。对于他汀类药物不耐受的患者，Inclisiran 凭借其靶向肝细胞摄取的独特机制，提供了一种有效的替代选择116。

Lp(a) 抑制剂
Lp(a) 是心血管疾病的一个重要残余风险因素。孟德尔随机化和遗传学研究证实，Lp(a) 与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及钙化性主动脉瓣狭窄具有显著相关性117,118。Lp(a) 通过其类似低密度脂蛋白（LDL）的颗粒、氧化型磷脂（OxPLs）以及抗纤溶作用促进动脉粥样血栓形成105。与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）类似，Lp(a) 水平升高会增加 ASCVD 风险119。目前国际指南已将高 Lp(a) 水平认定为主要风险因素，并建议对其进行检测以实现更精准的风险分层120。他汀类药物可降低 LDL-C，但对 Lp(a) 几乎无影响121，因此针对 Lp(a) 的特异性治疗正受到越来越多关注。

Nicholls 等人122报道了首个口服 Lp(a) 抑制剂 Murapavaparin 的 I 期研究结果。该药物表现出剂量依赖性的药代动力学特征，血浆浓度在 2–5 小时达到峰值，半衰期为 12–67 小时，多次给药后无明显蓄积。每日 100 mg 或更高剂量连续给药 14 天可使 Lp(a) 水平降低 63%–65%，疗效可持续近 2 个月，且总胆固醇、LDL-C 或 apoB 水平无显著变化。Lp(a) 与 apoB 的变化与 LDL-C 呈中度相关，支持 Lp(a) 降低的安全性和有效性123。作为首个靶向肝脏 Lp(a) 生物合成的口服药物，其耐受性良好，未观察到重大不良反应。

用于降低甘油三酯的贝特类药物
流行病学、遗传学和临床研究提供了强有力的证据，表明血浆甘油三酯（TG）水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增加相关105。TG水平升高是该风险的关键生物学标志物，尤其与其致动脉粥样硬化的残余脂蛋白颗粒密切相关。

贝特类药物在降低甘油三酯（TG）水平和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平方面具有显著效果。它们通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和脂蛋白脂肪酶（LPL），从而降低血清TG水平并升高HDL-C水平。常用的贝特类药物包括非诺贝特、苯扎贝特和吉非贝齐。然而，由于潜在的不良反应，吉非贝齐应避免与他汀类药物联合使用124。

关于贝特类药物的临床试验结果不一，但大多数研究表明其可降低心血管（CV）事件的发生。一项纳入18项试验、共45,058名参与者的荟萃分析发现，贝特类药物使冠状动脉事件的相对风险（RR）降低了13%（p<0.0001）125。表2列出了动脉粥样硬化中血脂异常的临床治疗方案。

治疗作用机制临床获益局限性
他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶 → 降低胆固醇合成，增加LDL受体（LDL-R）表达降低LDL-C高达60%，稳定动脉粥样硬化斑块他汀不耐受、残余心血管风险、糖尿病风险
依折麦布阻断NPC1L1，减少肠道胆固醇吸收单药治疗可进一步降低LDL-C约18%，与他汀联用时降低约31%单药疗效有限
PCSK9抑制剂
(Evolocumab, Alirocumab)		防止LDL受体降解，增强LDL清除降低LDL-C 50–70%，减少心血管事件价格昂贵，需注射给药
英克西兰（siRNA）抑制肝细胞中PCSK9的合成长效，依从性好长期安全性仍在研究中
贝特类药物激活PPARα，降低甘油三酯（TG），升高HDL-C在高甘油三酯血症患者中可降低心血管风险疗效不一致；吉非罗齐与他汀联用存在安全性问题
Lp(a)抑制剂
 (Pelacarsen, Muvalaplin)		靶向抑制Lp(a)的生物合成降低Lp(a) >60%，减少残余心血管风险尚处于临床试验阶段

表2：动脉粥样硬化中血脂异常的临床治疗方案。本表格比较了用于治疗与动脉粥样硬化相关的血脂异常的各种降脂疗法。内容包括他汀类药物和依折麦布等传统疗法，以及PCSK9抑制剂和Inclisiran（siRNA）等新兴治疗方法。表格总结了这些疗法的作用机制、临床获益及局限性，为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者当前及潜在的未来治疗选择提供了全面概述。

血脂的临床管理策略：

中国血脂管理策略
《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》126此前定义了以下血脂水平的目标值：TC < 6.2 mmol/L，TG < 2.3 mmol/L，HDL-C > 1.03 mmol/L，以及 LDL-C < 2.6 mmol/L。然而，近年来随着大规模临床研究的进展和高质量临床证据的积累，《中国血脂管理指南（2023年）》已进行更新。新指南针对不同风险水平的人群重新定义了LDL-C目标值，旨在有效降低ASCVD风险，从而对血脂管理标准进行了更新与迭代127（表3 和 图6）。

风险类别LDL-C 目标值 (mmol/L)特殊考虑
低风险<3.4强调生活方式干预
中/高风险<2.6他汀类药物作为一线治疗；若未达标可考虑联合用药
极高风险<1.8 且较基线降低 > 50%使用 PCSK9 抑制剂或 Inclisiran；需重视药物在中国患者中的药代动力学特征

表3：中国血脂管理指南（2023）中不同风险类别的LDL-C目标值。本表列出了2023年中国血脂管理指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值，按心血管风险类别进行分层。内容涵盖低危、中/高危及极高危人群的具体LDL-C目标值，强调个体化治疗策略的重要性。同时，该表还指出了针对中国人群的特殊考虑因素，如药代动力学差异和个体化治疗方案。

中国2023年指南中的LDL-C目标范围图表；风险水平基于mmol/L数值。
图6：《中国血脂管理指南（2023）》中不同风险类别推荐的LDL-C目标值。 该热图直观展示了随着心血管风险升高，LDL-C目标值逐步降低的趋势。低风险人群建议将LDL-C控制在<3.4 mmol/L，中/高风险人群为<2.6 mmol/L，极高风险患者则需达到<1.8 mmol/L，并且较基线水平降低≥50%。数据来源：中国心血管病学会指南（2023）127。请点击此处查看本图的放大版本。

流行病学研究表明，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平每降低1 mmol/L，心血管（CV）事件的风险即降低约21%128。

国际血脂管理策略
大量国际研究表明，将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至极低水平可显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件，且无不良反应，凸显其在疗效与安全性方面的双重优势。对FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES试验的回顾性分析证实，在高危患者中抑制PCSK9是安全的，可使LDL-C < 10 mg/dL，并持续降低事件发生率。然而，并非所有发生反复心血管事件的患者都需要达到如此极低的LDL-C水平129。

印度脂质协会（LAI）推荐将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为首要血脂目标，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）作为共同首要目标，载脂蛋白B（Apo-B）作为次要目标。non-HDL-C可在非空腹状态下测定，应与LDL-C联合用于临床管理。治疗目标因风险分层而异：低危人群为LDL-C < 100 mg/dL，non-HDL-C < 130 mg/dL，Apo-B < 90 mg/dL；中危人群为LDL-C < 100 mg/dL（可选 < 70 mg/dL），non-HDL-C < 130 mg/dL（可选 < 100 mg/dL），Apo-B < 90 mg/dL；随着风险等级升高，目标值应逐步降低130。

未来的挑战与发展方向：

残余心血管（CV）风险
鉴于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病率和死亡率之间的强关联，目前的指南强调降低LDL-C作为风险管理的核心策略131,132。尽管长期以来LDL-C一直是主要关注点，但许多研究表明，即使LDL-C水平处于目标范围内，患者仍可能发生动脉粥样硬化进展和心血管事件。因此，仅依靠LDL-C测量不足以评估残余风险，促使人们关注其他血脂标志物133。进一步的证据表明，即使达到推荐目标（<1.4 mmol/L），仍存在显著的残余血管风险134。除LDL-C外，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和脂蛋白(a) [Lp(a)] 与残余风险密切相关135,136。non-HDL-C反映了除HDL-C以外的所有致动脉粥样硬化性脂蛋白，包括极低密度脂蛋白（VLDL）和中密度脂蛋白（IDL）137,138，这些成分在动脉粥样硬化和冠状动脉疾病中发挥关键作用，尤其是在LDL-C得到良好控制的情况下。升高的Lp(a)是另一个未被充分重视的因素，其通过类似LDL的颗粒、氧化型磷脂以及抗纤溶活性，促进疾病进展、斑块不稳定性和血栓形成139。

因此，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和脂蛋白(a) [Lp(a)] 被视为超出低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）之外的两个关键残余风险因素。越来越多的研究支持将这些标志物纳入临床风险评估，以在传统LDL-C管理的基础上制定更精确的治疗目标。

TG/HDL-C 比值的意义
近期研究表明，甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C）与动脉粥样硬化（AS）密切相关，且预测 AS 进展的能力优于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。在所有血脂参数中，TG/HDL-C 与冠状动脉疾病（CAD）严重程度的相关性最强140。即使在严格控制 LDL-C 的情况下，仍存在残余心血管风险，常与升高的 TG/HDL-C 相关141,142。多项研究证实，该比值在预测动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险方面优于其他血脂标志物143。随着 TG/HDL-C 比值升高，低密度脂蛋白颗粒变得更小、更致密，从而加速动脉粥样硬化的进展144。Weinstein 等人140报道，较高的 TG/HDL-C 与多种心血管疾病及不良预后相关，支持其作为生物标志物的作用。一项纳入 9,368 名参与者、随访 20 年的前瞻性队列研究进一步证实了其与 ASCVD 风险之间的正向关联。然而，该比值的一个主要局限在于目前尚无普遍接受的截断值145。尽管部分研究建议以>2 作为临界值，其他研究则推荐>2.5 或>3，这限制了其作为标准化生物标志物在临床中的应用141,146。

除了流行病学意义之外，升高的TG/HDL-C比值提示存在致动脉粥样硬化表型，其特征为富含甘油三酯的残粒、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇外流功能受损，以及更小、更致密的低密度脂蛋白（LDL）颗粒，后者易于穿透动脉壁并发生氧化147。在临床实践中，即使在LDL-C和非HDL-C得到控制的情况下，该比值仍可识别残余风险，且与心血管事件、斑块进展及不良预后相关，从而有助于改善二级预防中的风险分层148。在实际应用中，该比值可在非空腹状态下测定，并可直接由常规血脂谱数据简便计算得出，支持其作为LDL-C和Lp(a)的补充指标在日常临床实践中使用。

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结论

脂质代谢紊乱与动脉粥样硬化（AS）的发生和发展密切相关，而血脂异常仍是该疾病最主要的可调控危险因素之一。本文综述了动脉粥样硬化的分子机制、脂质代谢异常中的关键靶点以及多种临床干预策略。当前研究强调了基因调控（如 SREBP1、LPA）和表观遗传通路（如 ABCA1-seRNA、mTORC1）在脂质代谢和斑块形成中的关键作用。此外，基因多态性（如 SREBP1 rs4655707）以及炎症转录因子（如 NF-κB）的活化状态共同影响个体的遗传易感性及动脉粥样硬化进展速度。

尽管他汀类药物仍是降脂治疗的基石，但其临床疗效常因依从性差和持续存在的残余心血管风险而受限。近年来，新型靶向药物（如PCSK9抑制剂以及inclisiran等小干扰RNA疗法）通过精准调控低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除通路，显著改善了血脂控制和心血管预后，展现出良好的应用前景。特别是考虑到中国人群独特的药代动力学特征以及在实现降脂目标方面仍面临的挑战，个体化治疗策略正变得愈发重...

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披露

作者声明不存在利益冲突。作者披露在撰写本综述稿件时，仅使用了人工智能语言模型（ChatGPT）进行语言润色。所有生成内容均已由作者全面审阅和修改。ChatGPT 的使用严格限定于提升语言表达的清晰度和流畅性，未参与任何构思、数据分析、结果解释或结论撰写的环节。所有文献引用、证据整合及结论均由作者基于所引用的研究独立完成，确保了内容的准确性和符合学术规范。因此，ChatGPT 的使用仅限于语言优化，科学内容及学术贡献完全由作者负责。

致谢

作者声明本研究未获得任何资金或财务支持。

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