舒芬太尼与托吡酯联合丙泊酚用于胃镜检查患者的镇静及降低过敏反应

摘要

本方案旨在通过联合使用丙泊酚、舒芬太尼和托吡酯来提高胃镜检查期间镇静的安全性和有效性，从而减少药物剂量、降低不良反应发生率、改善血流动力学稳定性、加快恢复速度，并提高患者与临床医生的满意度。

摘要

异丙酚广泛用于上消化道内镜检查中的镇静，但其存在剂量依赖性的不良反应，如低血压、呼吸抑制和恢复延迟。本研究评估了在择期胃镜检查过程中，联合使用舒芬太尼和托吡酯与单独使用异丙酚相比的疗效与安全性。在这项前瞻性、随机、双盲临床试验中，120名计划接受择期上消化道内镜检查的成年患者被分配至联合用药组（舒芬太尼 + 托吡酯 + 异丙酚）或对照组（仅使用异丙酚）。记录并比较两组间的血流动力学和呼吸参数、异丙酚总剂量、镇静深度、恢复时间、不良事件以及患者和内镜医师的满意度。联合用药组所需的异丙酚总剂量显著更低，血流动力学更稳定，血氧饱和度更高，操作时间和恢复时间更短（所有指标 p < 0.05）。低氧血症、低血压、恶心及其他与镇静相关的并发症发生率明显降低。联合用药组的认知恢复和出院准备速度更快。患者和内镜医师的满意度评分均显著更高，反映出更顺畅的操作过程和更高的整体舒适度。与单用异丙酚相比，联合舒芬太尼和托吡酯的多模式镇静方案在胃镜检查中提供了更优的手术安全性、更好的血流动力学和呼吸稳定性、更快的恢复速度以及更高的满意度。这些发现支持将该方案作为胃镜常规镇静的一种安全有效的替代选择。

引言

胃镜检查是评估和管理上消化道疾病的重要诊断和治疗手段，可直接观察黏膜表面，并有助于早期干预。然而，该操作可能引起不适、焦虑和咽反射，常影响患者的耐受性及操作的成功率；因此，在检查过程中实施充分的镇静对于确保患者舒适与安全至关重要¹。丙泊酚因其起效迅速、作用时间短且血流动力学特性可预测，仍是首选的镇静药物²。尽管具有上述优势，单用丙泊酚仍可能导致呼吸抑制、低血压和心动过缓等不良反应，尤其是在较高剂量时。为降低这些风险，常联合使用辅助药物，如强效合成阿片类镇痛药舒芬太尼，以减少丙泊酚用量，同时维持充分的镇静和镇痛效果³。舒芬太尼主要通过激活μ-阿片受体发挥作用，较其他阿片类药物在更低剂量下即可产生有效镇痛，且组胺释放极少，从而减少血管扩张和过敏反应⁴。与丙泊酚联用时，舒芬太尼可提高镇静质量，稳定血流动力学，并减轻呼吸抑制^5,6。其药代动力学特征——起效快、剂量-效应关系可预测、上下文敏感半衰期短——使其成为门诊手术的理想选择^7,8。该联合方案还可抑制咳嗽和咽反射，提高操作效率并改善操作者满意度^9,10。此外，有研究报道舒芬太尼可在内镜插入期间减轻心血管波动，对合并心血管疾病的患者尤为有益^11,12。临床试验证实，与单用丙泊酚相比，舒芬太尼-丙泊酚方案可实现更快苏醒，并降低术后恶心呕吐的发生率^{13,14,15,16,17}。尽管丙泊酚-舒芬太尼方案可实现平衡镇静，但加入托吡酯则引入了一种新型多模式干预策略，可同时靶向炎症和过敏通路。托吡酯是一种具有明确神经保护、抗炎和免疫调节特性的抗癫痫药物，可减少IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子的释放，从而可能降低镇静期间的高敏反应^{18,19,20,21,22}。联用托吡酯可进一步减少丙泊酚和舒芬太尼的用量，在维持镇静深度和心血管稳定性的同时，降低剂量相关不良反应的发生风险^23,24,25。

因此，丙泊酚-舒芬太尼-托吡酯联合方案代表了一种合理的多模式镇静策略，其中各药物发挥协同作用：丙泊酚确保快速诱导催眠，舒芬太尼提供强效镇痛及血流动力学控制，而托吡酯则减轻过敏和炎症反应。这种协同效应可实现稳定的镇静深度，减少术中干扰，并缩短恢复时间，这些优势在门诊内镜检查中尤为显著^26,27,28。新兴证据进一步表明，托吡酯可抑制应激诱导的皮质醇释放和氧化损伤，从而改善恢复过程及神经认知结局^{29,30,31,32,33}。多模式方案似乎还能预防阿片类药物或丙泊酚引起的痛觉过敏以及术后恶心，提高患者舒适度^{34,35,36,37,38}。值得注意的是，辅助使用托吡酯可能有助于防止与镇静相关的认知功能下降，特别是在老年或神经系统脆弱的人群中尤为关键^39,40,41。此外，该三联药物组合具有一致的药代动力学和药效学特征，有助于提升临床医生的满意度和操作效率^42,43,44。托吡酯的抗炎和免疫调节作用还可降低镇静期间及之后发生过敏表现、气道反应性增高和血流动力学不稳定的风险^{45,46,47,48,49,50,51}。初步数据显示，该组合可维持心血管稳定性，这可能归因于托吡酯轻度的血管扩张和免疫抑制特性⁵¹。

综上所述，丙泊酚-舒芬太尼-托吡酯联合方案为胃镜检查提供了一种具有协同作用、安全且有效的镇静方案。该方案通过减少药物总剂量、改善血流动力学稳定性、减轻炎症和过敏反应，并促进更快的认知功能恢复，从而提高了操作成功率和患者预后。未来仍需开展多中心随机对照试验，以优化给药剂量、验证长期安全性，并为其更广泛的临床应用建立标准化指南。

方案

这是一项前瞻性、随机、双盲、对照临床试验，于2022年1月至2024年1月在中国安徽省铜陵市人民医院麻醉科开展。本试验遵循随机研究的CONSORT指南，并符合《赫尔辛基宣言》（2013年修订版）的原则)研究方案经铜陵市人民医院伦理委员会批准（批准号：2023KY-105）。所有参与者在入组前均签署知情同意书。

样本量与功效计算

采用 G*Power 3.1.9.7 版本进行先验样本量估算，以确保有足够的统计效能检测主要结局指标——联合组与对照组之间总丙泊酚剂量的差异。计算所依据的假设来自预试验数据及既往已发表的研究^7,15。

预期丙泊酚剂量减少：20-25%

效应量（Cohen's d）：0.6

α（I 类错误）：0.05（双尾）

β（II 类错误）：0.20（80% 检验效能）

分配比例：1:1

根据这些参数，每组至少需要52名患者。为弥补10%至15%的失访率，每组招募了60名患者（总计n = 120）。

受试者选择

纳入标准如下：年龄在18至70岁之间的成年人，美国麻醉医师协会（ASA）身体状况分级为I-III级，计划在镇静下接受择期上消化道内镜检查（诊断性或治疗性），并已签署书面知情同意书。排除标准如下：已知对丙泊酚、舒芬太尼或托吡酯过敏者，妊娠或哺乳期女性，有癫痫、精神疾病或慢性中枢神经系统疾病病史者，严重心肺或肾功能不全者，术前72小时内使用过镇静剂、阿片类药物或抗癫痫药物者，有酒精或药物滥用史者。

随机化与分配隐藏

受试者通过独立生物统计学家生成的区组随机序列（区组大小 = 4），按1:1的比例被随机分配至联合用药组（舒芬太尼 + 托吡酯 + 丙泊酚）或对照组（仅丙泊酚）。分配隐藏通过不透明、连续编号并密封的信封实施，由当班护士在药物配制前立即打开信封以揭晓分组信息。

设盲程序

双盲设计：参与者和内镜医师均对分组情况设盲。

药物制备：由一名专职麻醉师（不参与数据收集）将所有药物装入相同的注射器中进行准备。

结局评估： 记录术中和术后结局的研究人员以及数据分析人员均对分组情况保持盲态。

结局指标

主要结局：记录手术过程中给予的总丙泊酚剂量（mg/kg）。

次要结局： 采用改良观察者警觉/镇静评分（MOAA/S）量表评估镇静质量。术后患者舒适度采用0-10分视觉模拟评分进行评价。通过心率、收缩压/舒张压及平均动脉压，每3分钟监测一次血流动力学稳定性。呼吸稳定性通过血氧饱和度（SpO₂）和呼吸频率（次/分钟）进行评估。操作持续时间定义为从内镜插入至撤出的时间。恢复时间定义为达到完全定向力（MOAA/S = 5）并具备出院条件所需的时间。术后30分钟采用简易精神状态检查（MMSE）评估认知功能。在出院时，采用数字评分量表（NRS，0-10）评估疼痛强度，以评价镇痛效果。记录低氧血症（SpO₂ < 90%）、低血压、心动过缓、恶心、呕吐或矛盾性躁动等不良事件的发生情况。过敏反应定义为操作期间或操作后不久出现皮疹、红斑、喘鸣、水肿或过敏性休克。内镜医师满意度采用5级李克特量表评分（1 = 非常不满意，5 = 非常满意）。术后恶心呕吐（PONV）在操作后2小时观察期内进行记录。采用标准化的恢复后访谈评估记忆回忆情况。

治疗流程

所有受试者均遵循标准的麻醉前禁食指南：在镇静前至少6小时禁止摄入固体食物，2小时内禁止摄入透明液体。进入操作室后，记录基础生命体征（血压、心率、血氧饱和度SpO₂、呼吸频率），并开始标准监护，包括无创血压监测、脉搏血氧饱和度监测和三导联心电图。

胃镜检查期间，患者取左侧卧位。镇静深度根据MOAA/S评分调整，维持在1至2分之间。通过鼻导管给予氧气（2-4 L/min），以维持SpO₂≥ 92%。操作过程中由麻醉医师和内镜医师团队进行持续监测。

每3分钟记录一次血流动力学参数（心率、收缩压、舒张压、平均动脉压）。根据机构规程处理低血压（收缩压 < 90 mmHg）、心动过缓（心率 < 50 次/分钟）或低氧血症（SpO₂ < 90%）（给予液体冲击、阿托品0.3–0.5 mg或补充氧气）。若患者出现体动、咳嗽或呛咳，可追加丙泊酚 bolus（10–20 mg）。

干预方案（图1）

在联合用药组（n = 60）中，术前约10–12小时（前一晚睡前）口服托吡酯25 mg。镇静开始前立即静脉注射舒芬太尼0.1 µg/kg。静脉推注丙泊酚1.5–2 mg/kg用于镇静诱导，根据需要追加10–20 mg的剂量，以维持目标镇静深度MOAA/S 1–2级。

在对照组（n = 60）中，静脉注射丙泊酚1.5–2 mg/kg作为镇静诱导，未预先给予托吡酯或舒芬太尼。根据需要追加丙泊酚（10–20 mg）以维持MOAA/S评分1–2分。

术后监测

内镜检查结束后停止镇静，患者取半卧位转移至恢复区。由经过培训的护士在麻醉医师的监督下持续监测2小时。监测生命体征（MAP、HR、SpO₂）。₂）和镇静深度（MOAA/S）每10分钟记录一次，持续1^st 1小时及之后每隔30分钟。

疼痛（NRS）、认知状态（MMSE）和过敏反应由一位不知分组情况的检查者进行评估。皮疹、瘙痒、支气管痉挛或过敏反应等不良事件根据指征采用标准治疗（抗组胺药、皮质类固醇、肾上腺素）。记录恢复时间（MOAA/S = 5）和出院准备情况。

术后24小时对患者进行随访，记录迟发性不良反应（如恶心、头晕或过敏症状）。收集所有数据，包括镇静剂剂量、操作时间、不良事件和恢复时间，用于分析（见表1、表2）。

统计分析

所有统计分析均使用 IBM SPSS Statistics 25.0 版本进行。所有检验的统计学显著性阈值设为双尾 p < 0.05。连续变量的正态性通过 Shapiro-Wilk 检验以及直方图和 Q-Q 图的视觉检查进行评估。在选择参数检验方法之前，采用 Levene 检验验证方差齐性。

对于方差齐且呈正态分布的数据，采用参数检验（根据情况选用独立样本t检验、配对t检验、单因素方差分析或重复测量方差分析）。当数据不满足正态性或方差齐性假设时，则使用非参数检验替代方法（Mann-Whitney U检验、Wilcoxon符号秩检验或Kruskal-Wallis检验）。

连续变量（如丙泊酚总剂量、恢复时间、MMSE 评分）以均值 ± 标准差表示，并采用独立样本 t 检验或方差分析在组间进行比较。分类变量（如不良事件发生率、过敏反应）以频数和百分比表示，当期望频数 < 5 时，采用卡方检验或 Fisher 精确检验进行分析。在多个操作过程中时间点记录的时间依赖性变量（心率、血压、SpO₂）采用重复测量方差分析进行分析，并对成对事后比较采用 Bonferroni 校正。

为确定手术结局（如恢复时间、认知功能）的独立预测因素，采用多重线性回归模型并结合向后逐步剔除法进行分析。在单变量分析中 p 值 < 0.10 的变量被纳入多变量模型。采用方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性，VIF 值 < 5 表示可接受的容差水平。通过残差图和调整后的 R² 值验证模型的适配性。

在调整后的分析中纳入了潜在的混杂因素，包括年龄、BMI、ASA身体状况分级、基线焦虑评分和操作持续时间。计算效应量（均值差异采用Cohen's d，方差分析采用η²）以量化效应的大小。缺失数据极少（< 5%），采用列表删除法进行处理；未进行任何数据填补。所有统计分析均遵循临床试验数据分析公认的最优实践标准。

结果

患者的人口统计学和基线特征

联合治疗组与对照组患者的各项人口学特征和基线参数相似，无显著差异，表明基线混杂因素不会影响研究结果（表3）。

术中参数

术中阶段的结果显示，联合组与对照组在多个因素上存在显著差异。联合组受试者的基线心率也略低于对照组，分别为75.4 ± 5.2 次/分钟和78.1 ± 6.0 次/分钟，p = 0.05，平均差异为-2.7 次/分钟。联合组的血压控制情况略优，但未达到统计学显著性；联合组的收缩压为120 ± 8 mmHg，对照组为122 ± 9 mmHg，舒张压分别为80 ± 6 mmHg与82 ± 7 mmHg，收缩压p = 0.06，舒张压p = 0。联合组的平均动脉压（MAP）显著低于对照组，分别为93.3 ± 4.5 mmHg与95.2 ± 5.0 mmHg，平均差异为-1.9 mmHg（p = 0.04）。联合组的平均血氧饱和度水平显...

讨论

这项前瞻性随机试验表明，在接受诊断性或治疗性胃镜检查的患者中，与单独使用丙泊酚相比，舒芬太尼和托吡酯联合丙泊酚可提供更优的镇静质量、更稳定的血流动力学、更快的恢复速度以及更少的不良反应。两组间的基线人口统计学和临床参数匹配良好，最大限度地减少了混杂因素的影响。

血流动力学和呼吸稳定性

在操作过程中，联合用药组患者的血流动力学和呼吸参数显著改善。平均心率较低（75.4 ± 5.2 vs. 78.1 ± 6.0 次/分钟，p = 0.05），平均动脉压（MAP）更稳定（93.3 ± 4.5 vs. 95.2 ± 5.0 mmHg，p = 0.04），这与Choi等⁷ 的研究结果一致，后者报道了在联合镇静下心率和MAP的相似趋势。增强的血流动力学稳定性可能归因于舒芬太尼的交感神经抑制特性以及托吡酯对γ-氨基丁酸（GABA）传递的调节作用。

联合用药组的氧合功能保持更佳（SpO₂ 97.8...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
内窥镜系统	Olympus Medical Systems	GIF-H190	用于上消化道内镜操作的胃镜设备。
简易精神状态检查（MMSE）套件	Psychological Assessment Resources	MMSE-KIT	术后使用的认知评估工具。
鼻导管（2–4 L/min O2 流量）	Teleflex Medical	1041-0-25	用于术中及术后辅助供氧。
患者监护仪（血压、SpO2、心电图、心率）	Mindray	MEC-1200	用于术中及恢复期连续生命体征监测。
丙泊酚注射液（1%）	Fresenius Kabi	132419	用于镇静的静脉麻醉药。
脉搏血氧仪	Philips	M1191B	用于实时测量血氧饱和度和脉率。
枸橼酸舒芬太尼注射液（50 mcg/mL）	宜昌人福药业	SDFA H20054137	强效阿片类镇痛药，用于减少丙泊酚用量。
注射泵	B. Braun	Infusomat Space	控制静脉输注镇静剂和阿片类药物。
托吡酯片（25 mg）	Janssen Pharmaceuticals	NDC 50458-570-10	具有神经保护和抗炎作用的口服抗惊厥药。