非缺血性心脏病患者心外膜脂肪组织定量的多参数算法

Summary

在这里，我们提出了一种使用非对比 CT 量化心外膜脂肪组织的方案，为临床和研究应用提供了一种快速、经济高效且无造影剂的心脏磁共振替代方案。

Abstract

心外膜脂肪组织 （EAT） 是一种活跃的内分泌和旁分泌器官，有助于心血管发病机制。虽然心脏磁共振 （CMR） 是量化 EAT 体积 （EATV） 的参考标准，但其临床效用有限。广泛应用于放射学的非对比胸部 CT （NCCT） 提供了一种潜在的替代方案。尽管冠状动脉 CT 血管造影 （CCTA） 改善了 EAT-心肌边界的划定，但其使用受到造影剂过敏风险和辐射暴露增加的限制。本研究调查了与 CMR 相比 NCCT 用于 EATV 评估的可行性。我们招募了 120 名在单次住院期间同时接受 NCCT 和 CMR 的非缺血性心脏病患者。EATV 使用基于 CMR 的体积分析和基于 NCCT 的灰度阈值分割进行测量。在两种方式的六个解剖部位（左/右房室沟、前/后/上室间沟和右心室游离壁）对 EAT 厚度进行量化。统计分析比较了体积和厚度测量值。与CMR体积测定相比，NCCT阈值分割得出的EATV差异无统计学意义（P > 0.05）。同样，所有六个部位的 EAT 厚度测量结果显示 NCCT 和 CMR 之间没有显着差异（均 P > 0.05）。基于 NCCT 的灰度阈值分割提供与 CMR 参考标准相当的 EATV 测量。这验证了 NCCT 作为准确 EAT 定量的快速、经济高效且临床上可行的替代方案。

Introduction

非缺血性心脏病患者的症状和体征多种多样，经常被误诊为非心脏疾病。在因疑似缺血而接受有创血管造影的患者中，很大一部分（高达 70%）没有阻塞性冠状动脉疾病。尽管没有明显的狭窄，但其中许多患者表现出与缺血性表现一致的症状，属于更广泛的非缺血性心脏病¹。在涉及 883 名女性患者的女性缺血综合征评估-冠状动脉血管功能障碍 （WISE） 研究中，大约三分之二 （62%） 没有明显的阻塞性狭窄²。此外，非阻塞性冠状动脉疾病患者往往比阻塞性疾病患者年轻。与无症状个体相比，这些患者与心血管事件发生率增加、反复住院、生活质量受损和医疗费用增加有关³。

心外膜脂肪组织（EAT）是一种具有内^{分泌功能的活性}脂肪库^4,5，表现出体积和厚度的变化，与冠状动脉粥样硬化和心房颤动等心血管事件密切相关6,7,8,9。虽然心脏磁共振 （CMR） 以其卓越的软组织分辨率被确立为 EAT 测量的金标准，但其临床应用受到扫描时间长、成本高、心脏起搏器患者禁忌症以及幽闭恐惧症患者耐受性差的限制¹⁰。目前的研究主要集中在冠状动脉计算机断层扫描血管造影 （CCTA）¹¹。尽管其血管增强有助于区分 EAT 和心肌之间的界限，但 CCTA 存在造影剂过敏、辐射剂量增加和成本较高等风险，导致在一般患者群体中的适用性有限。相反，非造影CT（NCCT）是临床实践中应用最广泛的CT方式，具有以下几个明显的优势：（1）扫描时间（分钟）快，无需造影剂，辐射剂量低，成本相对较低，促进了更广泛的临床采用;（2） 典型的 EAT 表现出 -190 至 -30 范围内的豪恩斯菲尔德单位 （胡） 值，允许基于组织密度进行定量分析。研究表明，急性冠脉综合征期间 EAT 密度显着增加，表明通过胡进行定量分析可以有效区分正常脂肪组织和炎症脂肪组织¹²。更重要的是，常规非造影CT无需造影剂即可清晰地显示心包界面，为EAT测量提供了新的可能性。因此，探索使用非对比CT量化EAT的方法对于促进早期心血管风险评估具有重要的临床价值。

本研究相应地开发并验证了一种半自动、多参数算法，用于从常规采集的非对比 CT 中量化 EAT。我们的主要发现表明，该方法可以可靠地测量非缺血性心脏病患者的 EAT 体积和衰减。虽然存在用于 CCTA 的 EAT 定量方案，但缺乏非对比 CT 的专用方法。我们的方法直接解决了这一差距。它利用了 NCCT 的固有优势、广泛的可用性和安全性，同时消除了现有基于 CCTA 的方法所需的造影剂注射的需要。这显着扩大了 EAT 评估的潜力，扩展到更广泛的临床和筛查人群。

Protocol

本研究经成都医学院伦理委员会批准，放弃知情同意。研究方案确保遵守《赫尔辛基宣言》的伦理原则。

1. 患者选择

1. 使用以下纳入标准：
   1. 包括患有非缺血性心脏病 （NIHD） 的患者。
      注：本研究选择了 2017 年至 2024 年间在成都医学院附属第一医院接受治疗的 120 名 NIHD 患者。
   2. 确保所有患者在单次住院期间都接受了 NCCT 和 CMR 检查。
   3. 确保扫描间隔< 48 小时。
      注意：NIHD 的定义是存在心肌缺血的临床症状，并通过冠状动脉计算机断层扫描血管造影 （CCTA） 或有创冠状动脉造影 证 实冠状动脉狭窄小于 50%。该临床表现符合无阻塞性冠状动脉缺血 （INOCA） 的定义;然而，出于这项侧重于 EAT 量化的方法学研究的目的，我们使用更广泛的术语 NIHD 来描述我们的队列。
2. 排除以下患者：心包疾病、恶性肿瘤、心脏移植史或心脏手术史¹³.

2. NCCT成像方案和扫描参数

1. 扫描仪配置
   1. 使用美国放射学会 （ACR） 模型对 CT 扫描仪进行每周校准。将扫描仪室保持在 22 ± 2 °C 的环境温度和 < 65% 的相对湿度。
   2. 作配备 160 mm Z 覆盖范围的 320 行 640 层探测器。
      注意：关键参数包括固定 120 kVp、130 mAs、旋转时间：0.5 s/360°、螺距：1.0875。
2. 扫描范围
   1. 获取从锁骨上窝到膈下表面的图像。在 T4/T5 椎间隙对齐激光定位。
   2. 将扫描范围从胸腔入口设置为肋膈角以下 2-3 厘米，并在单次屏气时获取图像。
   3. 移除胸部金属物体;指导患者始终屏气。
   4. 使用肺活量计指导的指导（至少 15 秒的容量）进行屏气训练。对于慢性阻塞性肺病患者，实施呼吸触发，接受窗口为 ± 2 毫米。
3. 采集和重建参数
   1. 使用螺旋扫描模式执行扫描;指导患者在深吸气后屏住呼吸。
      注意：关键参数：切片厚度1.0 mm，切片增量：1.0 mm（连续），512 × 512基质，软组织内核（体软组织重建内核b）;视场角 350 毫米，窗户高度 （WL） 40 胡，窗宽 （WW） 400 胡。
   2. 获得四个图像系列：（1） 1.0 毫米纵隔窗 （WL 40/WW 400）、（2） 1.0 毫米肺窗 （WL -500/WW 1500）、（3） 5.0 毫米纵隔窗 （WL 40/WW 400） 和 （4） 5.0 毫米肺窗 （WL -500/WW 1500）。
   3. 使用标准软组织内核以中等强度（40%）应用混合迭代重建;生成 1.0 毫米多平面重建以供解剖参考，窗口设置为纵隔（宽度 400 胡/水平 40 胡）和肺（宽度 1600 胡/水平 -600 胡）。
4. 安全和注意事项
   1. 符合中国WS/T 391-2012辐射防护标准和国际准则¹⁴.
   2. 根据 ICRP 135 限制体积计算机断层扫描剂量指数 （CTDIvol） ≤15mGy。记录剂量长度乘积 （DLP），转换因子 k = 0.014 mSv·^mGy-1·^cm-1。
   3. 如果屏气困难，请使用 呼吸导航器+语音提示 来减少运动伪影。
      注意：我们选择双线性插值是为了在计算效率和边缘保存之间取得最佳平衡。虽然承认其引入部分体积平均和豪恩斯菲尔德单位 （胡） 平滑的潜力，但选择这种方法是因为与最近邻插值相比，它提供了更好的边界描绘。

3. CMR成像协议和扫描参数

1. 扫描仪配置
   1. 使用配备心脏相控阵线圈的 3.0 T MRI 扫描仪进行检查，患者处于仰卧位。
   2. 配置磁共振系统以执行扫描前质量保证：垫片容差≤5 ppb，SNR ≥100（模型），B0均匀性≤0.5 ppm。
2. 扫描协议
   1. 通过在控制台上导航以下菜单序列来访问心脏成像协议：控制台、协议管理器、心脏、cardiac_easy Cine_bSSFP。
   2. 获取侦察员视图： 横向：主动脉弓到横膈膜;冠状：肺干至左心室顶端;矢状面：右心室到降主动脉。
3. 设置心电图 （ECG） 门控
   1. 应用具有自适应滤波功能的 3 导联矢量心电图，并在呼气中期同步呼吸波纹管。
   2. 选择 自适应触发器;将触发窗口设置为 15% 以调节心律失常。
4. 心相，时间分辨率
   1. 获取 30 个心脏阶段，时间分辨率 = 45 ms，具有 13 个 k 空间段，用于全周期覆盖。
      注意：关键参数：短轴：TR/TE = 2.86/1.31 ms，翻转角度 = 60°，带宽 = 1000 Hz/像素，矩阵大小 = 128 × 224，FOV（读取/相位）= 360/320 mm，切片厚度 = 8 mm，6-12 片（连续短轴覆盖），呼吸控制 = 屏气（单次屏气 = 12-15 秒。四腔：TR/TE 2.86/1.31 ms，翻转角度 55°，带宽 1000 Hz/像素，矩阵 128×224，FOV（读取/相位）360/320 mm， 切片厚度8mm，1-3片，屏气呼吸控制（单次屏气=10-12秒，要求同上）。
5. 并行成像实现
   1. 启用加速系数为 2 的 ARC 并行成像;自动校准消除了单独的参考扫描。
      注意：为确保患者安全，本研究严格遵守心血管磁共振学会 （SCMR） 关于心血管磁共振临床适应症的立场文件 （2020）¹⁵，并在扫描前进行线圈检查和自动校准。

4. EAT厚度测量

1. NCCT多平面重建与测量
   1. 将 1.0 mm 纵隔窗口系列导入多平面重建 （MPR） 模块。使用双线性插值算法将重建间隔配置为 0.5 mm。同步轴向、矢状面和冠状面更新。
   2. 与左心室 （LV） 长轴参考对齐。旋转以获得正交的 4 室视图（相交的 2 室平面）。生成垂直的短轴堆栈（切片厚度：8 毫米，间隙：0 毫米），覆盖二尖瓣环至顶点。
   3. 测量以下六个解剖部位的 EAT 厚度：左房室沟 （LAVG）、右房室沟 （RAVG）、前室间沟 （AIVG）、上室间沟 （SIVG）、下室间沟 （IIVG） 和右心室游离壁 （RVFW）¹⁶。
   4. 按照RVFW协议，在每个解剖部位获得三个连续的测量值。每个站点的最终记录值应该是这些一式三份测量值的平均值。
      注意：如果三个测量的范围超过 1 mm，请重新校准成像平面并重复测量。整个测量过程和示例如 图 1 所示。
2. 执行 CMR 高分辨率电影定量
   1. 导入平衡的稳态自由进动 （bSSFP） 短轴和长轴电影序列，并手动识别舒张末期 （ED）¹⁰和收缩末期 （ES） 帧。
   2. 冻结 ED 图像并手动细化边框以± 1 像素精度。
   3. 建立从二尖瓣环到顶点的 12 级短轴覆盖。
   4. 测量厚度：SIVG、IIVG 和 RVFW，沿距中心轴 60° 半径的平均值±以尽量减少倾斜误差。
      注意：按照RVFW协议，在每个解剖部位获得三个连续的测量值。每个站点的最终记录值应是这些一式三份测量值的平均值。
   5. 建立从左心室顶点到二尖瓣环中点的参考轴，并对齐水平长轴平面以获得标准化的四腔视图。
   6. 在舒张末期测量 LAVG、RAVG 和 AIVG 的心外膜脂肪组织厚度，计算沿房室沟的对称± 45° 测量值的平均值，以避免非正交误差。
      注意：整个测量过程和示例如 图 2 所示。

图 1：使用多平面重建 （MPR） 在 CT 上测量 EAT 厚度。（A） 沿左心室短轴平面进行的 MPR;（B） 在心室上沟 （SIVG）、心室下沟 （IIVG） 和右心室游离壁 （RVFW） 获得的测量值，RVFW 代表三个测量点的平均值;（C）沿左心室短轴平面重复的MPR;（D） 在左房室沟 （LAVG）、右房室沟 （RAVG） 和前室间沟 （AIVG） 处获得的测量值。 请点击此处查看此图的大图。

图 2：心脏磁共振 （CMR） 的 EAT 厚度量化。 （A） 在 LAVG、RAVG 和 AIVG 上获得的四腔视图测量结果;（B）在短轴视图上在SIVG，IIVG和RVFW获得的测量值，RVFW报告为三个测量点的平均值。 请点击此处查看此图的大图。

5. EAT卷获取

1. NCCT灰度阈值分割算法
   1. 通过将包含 DICOM 文件的文件夹直接拖放到 3D 切片器主窗口中，将连续的 1.0 mm 切片厚度 NCCT 图像（DICOM 格式）从本地工作站导入 3D 切片机软件。
   2. 导航到 区段编辑器 模块。创建新的分段掩码。选择阈值分割工具，并将阈值范围精确设置为 -150 至 -50 胡¹⁷。
      注意：心外膜脂肪组织 （EAT） 的体积定量仅限于由肺动脉分叉上和左心室顶点下定义的解剖边界内^12,18。选择的阈值范围为 -150 至 -50 胡，旨在通过最大限度地减少衰减稍高的邻近组织（例如心肌或心外膜积液）的部分体积效应来优化隔离 EAT。
   3. 单击 “应用” 按钮，然后单击“ 显示 3D”按钮 以预览初始“脂肪包络”。
   4. 使用 擦除 工具小心地去除跨多个正交视图（轴向、矢状面、冠状面）未与心外膜脂肪相连的纵隔和胸壁脂肪组织。
      注意：心包钙化（CT 值显着高于 -50 胡）通常被初始阈值排除。如果由于部分体积效应而将它们从脂肪面膜中手动移除。 图 3 提供了一个代表性示例。
   5. 直接从“区段统计”模块获取体积结果（以 mL 为单位），该模块应用相当于蒙特卡洛积分的计算原理。输出：总体积（mL）
2. CMR法
   1. 将12级短轴电影堆栈（切片厚度：8 mm，间隙：0 mm）导入图像分析软件。
   2. 在舒张末期手动追踪每个切片上的心外膜和心包轮廓。
   3. 生成最终的脂肪面膜。
   4. 应用修改后的辛普森规则来计算总 EAT 体积：EAT 体积 = Σ（EAT 面积 ×（切片厚度 + 切片间隙））¹⁹。输出：总体积（mL）
      注意： 如果层间有 2 毫米的间隙，则应根据实际间距进行校正。

图3： 通过灰度阈值分割算法获得的心外膜脂肪组织的3D重建。 注意：这是可视化的代表性模型，作为原理图，它不是缩放的。 请点击此处查看此图的大图。

6. 统计分析

1. 使用 Python 收集和分析数据。
2. 应用 Shapiro-Wilk 检验²⁰进行正态性;将非正态分布的连续变量报告为中位数（四分位距）[M（P25，P75）]，并使用Mann-Whitney U检验²¹进行组比较，并将正态分布数据表示为通过配对t检验²²分析的平均值±标准差（x̄±s）。
3. 在双向随机效应模型下计算组内相关系数 （ICC） 以获得绝对一致性，将 ICC > 0.75 指定为 NCCT 和 CMR 测量之间良好一致性的阈值。
4. 当 p 值小于 0.05 （p < 0.05） 时，考虑具有统计学意义的差异。

Results

表 1 显示了所有解剖部位的 CT 和 MR 模式之间 EAT 测量的比较分析。总体而言，配对 t 检验显示没有显着差异 （P > 0.05），支持两种方法的等效性。平均差 （MR-CT） 范围为 -0.10 mm（下室间沟）至 +0.29 mm（左房室沟），95% 置信区间始终跨过零。体积测量显示最小的平均差异（-2.1 mL，95% CI：-5.50 至 +1.30，P = 0.290），进一步验证了方法学的一致性。

表 2 显示了通过类内相关系数（ICC）评估的方法间可靠性。除下室沟（ICC = 0.76 [95% CI： 0.56-0.87]）外，所有部位均表现出良好至极好的一致性（ICC > 0.75）。体积测量的可靠性最高（ICC = 0.94 [0.88-0.97]），表明在3D定量中具有优异的稳定性。右房室沟测量也显示出异常的一致性（ICC = 0.91 [0.82...

Discussion

这一发现表明，与先前的研究²³ 一致，右房室沟 （RAVG） 在六个测量的解剖部位中表现出最厚的心外膜脂肪组织 （EAT）。这可能归因于左右心脏系统之间的血流动力学差异。右心室将血液泵入低阻力的肺循环，而左心室必须克服高阻力的全身脉管系统，从而产生明显更高的压力。慢性压力超负荷会诱发左心室心肌肥大，这可能会压缩左房室沟 （LAVG） 中的 EAT 沉积。相反，壁较薄的右心室在较低的压力下运行，为 RAVG 区域的 EAT 积累提供了更宽松的机械环境。

在这项研究中，在心脏磁共振 （CMR） 成像中，EAT 和血管外膜之间的精确区分在很大程度上取决于冠状动脉血流空隙现象的可视化。这种暗信号伪影是由垂直于成像平面的快速血流引起的，在低信号血管腔和周围的高信号 EAT 之间产生自然对比。当由于冠状动脉血流缓慢或血管方向平行而导致血流空隙不存在时，边界变得模糊，可能导致 EAT 高估。我们通过以下方式缓解了这种情况：（1）优化电影序列参数（时间分辨率<50毫秒，TE<1.5毫...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
640片CT扫描仪	联合影像	uCT 960+	建立了全器官体积CT技术，具备亚毫米各向同性分辨率，实现无动感心脏成像和超低剂量组织特征分析。
3.0 T MRI 扫描仪	联合影像	uMR 960+	先进的宽孔径平台，提供卓越的软组织对比剂，用于定量心脏表型分析和多参数体成分分析。
3D切片器	开源社区	https://www.slicer.org/	免费开源的医学图像分析软件（分割、配准、3D可视化）。由美国国立卫生研究院（NIH）支持。
PyTorch	Meta Platforms， Inc.	https://pytorch.org/	开源深度学习框架，支持动态计算图，广泛应用于人工智能研究和模型部署。支持GPU加速。