PEEP联合抗生素用于减少IA期肺癌胸腔镜肺段切除术后肺部感染

摘要

本研究评估了呼气末正压（PEEP）联合抗生素在减少ⅠA期肺癌患者接受胸腔镜下肺段切除术后肺部感染方面的有效性。结果显示，患者的氧合功能显著改善，感染率降低，恢复速度加快，表明该方法有望成为一种有效的围手术期策略。

摘要

本研究旨在评估呼气末正压（PEEP）联合药物治疗在预防术后肺部感染方面的有效性，为优化临床围手术期管理提供依据。这是一项回顾性临床对照试验，纳入2023年1月至2025年1月期间收治的140例ⅠA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，所有患者均接受胸腔镜下肺段切除术。根据治疗方法将患者分为对照组（单肺通气[OLV]，n = 70）和研究组（PEEP + 抗生素，n = 70）。主要观察指标为术后7天内肺部感染发生率及氧合功能。次要观察指标包括血流动力学指标、肺通气状况、术后炎症标志物、临床预后指标及并发症发生率。研究结果显示，PEEP联合抗生素干预显著降低了术后肺部感染的发生率（研究组7.14% vs. 对照组21.43%，χ² = 5.833，P = 0.016）。动态监测显示，在单肺通气（OLV）结束时及拔管后，研究组的SpO₂下降幅度更小、氧合指数（OI）改善更优，优于对照组（P < 0.05）；术后早期（0 h、24 h）肺部超声（LUS）评分也较低（P < 0.05）。研究组术后炎症标志物（IL-1β、IL-6、CRP）升高幅度更小（P < 0.05），拔管时间、苏醒时间及住院时间更短（P < 0.05），呼吸系统并发症总发生率更低（χ² = 6.295，P = 0.012）。PEEP联合抗生素药物干预可有效降低ⅠA期肺癌患者行胸腔镜肺段切除术后的肺部感染风险，减轻炎症反应，促进肺功能恢复，并缩短住院时间，是一种安全有效的围手术期管理策略。

引言

肺癌是全球重大公共卫生问题，发病率较高，国际癌症研究机构（IARC）报告2020年新增病例达220万例，死亡病例达180万例¹。低剂量螺旋计算机断层扫描（LDCT）筛查及影像技术的进步显著提高了早期肺癌的检出率²。研究表明，在高危人群中实施LDCT筛查可使肺癌相关死亡率降低20%至40%³。早期诊断肺癌正变得越来越可行。根据TNM分期系统，IA期非小细胞肺癌（NSCLC）的特征为原发肿瘤直径不超过3 cm，无区域淋巴结转移及远处转移，属于早期病变⁴。此类肿瘤通常处于相对惰性的发育阶段，肿瘤倍增时间较长，血管生成和基质重塑等恶性特征尚未充分显现。接受规范化治疗的IA期患者5年生存率可达80%–90%，其中亚厘米肺癌（≤1 cm）的5年生存率超过90%^5,6,7。因此，探索IA期NSCLC的优化治疗策略对改善肺癌整体预后具有重要意义。

自1933年首例肺癌患者成功接受肺切除术以来，外科手术在早期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的核心作用已得到长期临床验证。现代肿瘤学认为，对局限性实体瘤进行根治性切除可最大程度降低肿瘤负荷，并为治愈创造条件⁸。对于IA期NSCLC患者，解剖性肺叶切除联合系统性淋巴结清扫可使局部复发率低于5%⁹。随着微创理念的普及和技术设备的革新，电视辅助胸腔镜手术（VATS）已取代传统开胸手术，成为早期肺癌的标准术式¹⁰。在众多VATS术式中，解剖性肺段切除术已发展为IA期NSCLC的重要外科治疗选择¹¹。与肺叶切除相比，肺段切除在保证足够切缘的前提下保留了更多健康肺组织，有利于肺功能受限的患者¹²。Saji等人对周围型小体积NSCLC患者进行了肺段切除与肺叶切除的比较研究，结果显示肺段切除具有非劣效性，其5年总生存率更优（94.3% vs. 91.1%），死亡风险降低33.7%（HR = 0.663），而无复发生存率无显著差异¹³。尽管胸腔镜肺段切除术相比传统开胸手术创伤更小、恢复更快，但术后并发症的发生率仍相对较高，尤其是肺部感染^14,15。研究表明，胸腔镜肺段切除术后肺部感染的发生率为5%–30%，是常见的术后并发症之一^16,17,18。感染不仅延长住院时间、增加医疗费用，还可能对患者的长期生活质量产生显著影响¹⁹。因此，采取有效措施预防术后肺部感染，对改善患者预后具有重要的临床意义。

胸腔镜肺段切除术后肺部感染与多种因素相关。其中，单肺通气（OLV）作为一项关键的外科技术，会增加术后肺部并发症的风险^20,21。为减轻OLV所致的肺损伤，呼气末正压（PEEP）通气作为一种机械性肺保护策略，已受到广泛关注²²。通过在呼气末维持一定水平的气道正压，PEEP可有效防止肺泡塌陷，改善通气/血流比例，减少肺内分流²³。研究表明，适度的PEEP可减轻呼吸机相关性肺损伤，降低炎症反应，并有助于预防术后肺部感染^24,25。然而，关于胸腔镜肺段切除术后PEEP应用的最佳时机、参数设置及持续时间，目前仍缺乏高质量的循证医学证据。此外，鉴于术后肺部感染的病因具有多因素性，单一干预措施往往难以达到理想的预防效果。这促使研究人员探索综合性的联合干预策略。在PEEP改善肺部力学环境的基础上，联合使用预防性抗生素可针对性地控制潜在的细菌感染。

基于上述背景，本研究旨在通过一项对照试验，探讨呼气末正压（PEEP）联合预防性抗生素干预对接受胸腔镜肺段切除术的ⅠA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后肺部感染的预防作用。本研究将为临床实践提供高质量证据，有助于建立标准化的术后肺部感染预防方案，从而改善患者预后，减少医疗资源消耗。

方案

本研究方案遵循《赫尔辛基宣言》进行，并已获得嘉兴市第二医院伦理委员会批准（IRB 批准编号：2023-066）。研究过程中，所有参与者均签署了知情同意书。研究采用去标识化数据处理方式，建立独立且加密的数据库，并实施双盲背对背数据录入核查系统，以确保数据质量。参照《加强流行病学中观察性研究报告规范》（STROBE）声明，已成立多学科数据监测委员会，对主要结局指标进行盲法评估。临床数据管理过程遵循 ALCOAC 原则，以确保研究数据的可追溯性和完整性，从而保障研究结果可靠的内部效度和外部效度。

1. 数据与方法

1. 研究人群
   1. 纳入2023年1月至2025年1月期间接受胸腔镜肺段切除术、年龄超过18岁、美国麻醉医师协会（ASA）身体状况分级为I-III级的患者。
   2. 排除标准：
      1. 排除心肺功能较差、纽约心脏病协会（NYHA）分级 > III级，或无法耐受手术的患者。
      2. 排除术前有放疗史或严重胸膜粘连、无法进行胸腔镜手术的患者。
      3. 排除术中转为开胸手术或改为肺叶切除术的患者。
      4. 排除有既往肺癌手术史的患者。
      5. 排除患有活动性肺部感染的患者。
      6. 排除肝肾功能不全、Child-Pugh C级或估算肾小球滤过率（eGFR） < 30 mL/min
      7. 排除存在气胸或肺大疱的患者。本研究的具体流程图如下所示 图1.
2. 研究方案
   注意：本研究采用统一的围手术期方案，包括术前8小时禁食和4小时禁饮。所有麻醉操作均由一名资深麻醉医师按照标准化方案实施。
   1. 首先，根据患者的身高和体重选择合适尺寸的双腔气管导管。进入手术室后，建立持续的生命体征监测，并开通上肢静脉通路。
   2. 手术期间，以5-7 mL/(kg·h)的速度输注复方醋酸钠溶液，并根据血气分析结果在必要时指导输血治疗。
   3. 麻醉管理分为两个阶段：诱导和维持。
      1. 通过给予40 mg甲基泼尼松龙联合2–4 µg/kg芬太尼、0.4 mg/kg环丙泊酚和0.2 mg/kg顺式阿曲库铵，对患者实施麻醉诱导。插入双腔管后，经纤维支气管镜确认其位置。
      2. 设定通气参数如下：双肺通气期间，潮气量设为 6–8 mL/kg，呼吸频率设为 12–20 次/分钟，吸气与呼气比设为 1:2，FiO₂₂ 至60%。
      3. 单肺通气期间，调整参数至潮气量为 5 mL/kg，FiO₂₂ 100%
      4. 通过吸入1.5%–2.0%七氟烷并持续输注瑞芬太尼0.02–0.20 µg/(kg·min)和顺式阿曲库铵3 µg/(kg·min)维持麻醉，以保证肌肉松弛。
      5. 使用血管活性药物将平均动脉压控制在基线值的±20%范围内，维持心率为50-100次/分钟，调节呼吸频率以保持PetCO₂在正常范围₂ 维持动脉血二氧化碳分压在35-45 mmHg之间，并将核心体温保持在36-37 °C。
      6. 在给予任何麻醉药物之前，需确认患者无药物过敏史，并确保急救药物（如肾上腺素和抗组胺药）已准备就绪且可立即使用。
      7. 在麻醉诱导阶段，应密切监测血压、心率和血氧饱和度，以防止低血压、心律失常或呼吸抑制的发生。若手术过程中出现过敏反应、支气管痉挛或循环不稳定，应立即停止麻醉药物的使用，并启动急救抢救方案。
      8. 此外，在单肺通气期间，持续监测 SpO₂ 和 PaCO₂₂，以及气道压力，以防止低氧血症或气压伤。如果 SpO₂ 若血氧饱和度持续低于90%，应立即评估气管插管位置，实施肺复张操作，或暂时恢复双肺通气。
   4. 采用多模式方法给予术后镇痛。
      1. 术中在超声引导下行肋间神经阻滞［0.3%罗哌卡因］，术后采用患者自控静脉镇痛（PCIA），配方为喷他佐辛0.2 mg/kg、阿扎司琼8 mg，用生理盐水稀释至100 mL。
      2. 将基础输注速率设定为 2 mL/h，单次剂量为 2 mL，锁定间隔时间为 15 min。若 NRS 评分达到或超过 4，则给予补救镇痛。 >3.
      3. 在进行神经阻滞前，确认患者凝血功能正常，且穿刺部位无感染。严格控制局部麻醉药的使用剂量在最大安全剂量范围内，以预防局部麻醉药引起的毒性反应。
      4. 术后应监测与神经阻滞相关的并发症，例如局部麻醉药毒性、神经损伤或气胸。
   5. 对照组患者接受标准的围手术期管理，不进行个体化呼气末正压滴定或强化抗生素预防。
   6. 在研究组中，在常规方案基础上为患者提供术中特殊治疗，包括：（i）基于电阻抗断层成像（EIT）技术指导的个体化呼气末正压（PEEP）滴定，以及（ii）强化的预防性抗生素方案。
   7. 采用电阻抗断层成像（EIT）技术指导个体化呼气末正压（PEEP）滴定。
      1. 使用电阻抗断层扫描仪。在麻醉诱导后、侧卧位摆放前，将16个电极均匀粘贴于胸壁第4至第8肋间区域，覆盖双侧肺野。
      2. 每10分钟采集一次单肺通气期间的EIT图像，以计算重力依赖区通气百分比（GDRV%）和通气不均一性指数（VI）。
      3. 从6 cmH₂O开始₂O，将PEEP每2 cmH₂O逐步增加₂以O为增量，每次调整后维持5分钟，直至达到以下标准：背侧萎陷肺组织的复张程度（GDRV%）≥ 80%，提示背侧塌陷肺充分复张；通气异质性指数（VI）≤ 15%，以避免腹侧肺泡过度扩张；同时监测血流动力学指标（MAP、CVP、HR），确保PEEP调整未引起循环抑制。
      4. 对于合并心脏功能障碍、肺动脉高压或低血容量的患者，应谨慎调整呼气末正压（PEEP），并考虑采用超声或PiCCO等高级血流动力学监测方法。
      5. 如果出现低血压（平均动脉压降低） > 20%）、心动过速或中心静脉压（CVP）显著升高，应立即降低呼气末正压（PEEP）或暂时中止滴定。
   8. 实施强化预防性抗生素方案。
      1. 让研究组中的所有患者均接受完整的手术部位感染预防措施。
      2. 选择药物如下：一线用药：头孢唑林钠（CSPC，中国）2 g（30 mg·kg⁻¹）^-1 若体重 ≤ 60 kg，静脉注射：β-内酰胺类过敏者使用克林霉素磷酸酯（Xinyi，中国）900 mg 静脉注射
      3. 浓度/配制：将2 g头孢唑林溶于20 mL注射用水（WFI）中，再用0.9%氯化钠溶液稀释至100 mL（终浓度20 mg·mL⁻¹）^-1）。克林霉素：将900 mg溶于100 mL 0.9%氯化钠溶液中（9 mg·mL⁻¹）^-1).
      4. 以100 mL/15分钟（≈7 mL·min⁻¹）的速度维持输注速率^-1在切口时确保组织药物浓度达到峰值。在皮肤切口前30分钟开始输注，并在止血带使用/铺巾前完成。
      5. 术中追加给药时，使用头孢唑林：1 g（15 mg·kg⁻¹）^-1每3小时一次，从首次输注开始计算，或当估计失血量≥1,500 mL时立即给药，以先发生者为准。克林霉素在相同触发条件下每6小时使用450 mg。无需术后继续用药。所有预防性用药疗程均不得超过48小时。
   9. 在手术操作方面，对两组均实施同侧卧位胸腔镜肺段切除术。
      1. 经胸腔镜探查后，按肺动脉、肺静脉的顺序进行肺血管的解剖学处理。
      2. 使用吻合器离断支气管，通过氧膨肺-萎陷法确定段间平面，最后切除病灶。彻底止血，行胸腔冲洗，并放置引流管。
3. 结果
   1. 主要结局指标
      1. 术后肺部感染发生率的诊断标准：参照 "中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南"²⁶，需满足以下条件：影像学表现：术后1周内出现新发或进展性肺部浸润影。
      2. 临床标准（需满足以下至少两项）：检查体温是否>38.0 °C 或 < 36.0 °C；白细胞计数为 >10 × 10⁹/升 <4 × 10⁹/L；脓性痰液或气道分泌物；氧合指数（PaO₂/FiO₂）₂/FiO₂₂) < 300 mmHg；痰培养或支气管肺泡灌洗液培养阳性。
      3. 术后氧合功能：记录血氧饱和度（SpO₂）₂) 在以下时间点：麻醉诱导前即刻（T₀），应用最佳PEEP后10分钟（T₁），单肺通气结束时（T₂）以及拔管后（T₃）。与此同时，在 T₀，T₂，以及 T₃ 时间点，采集1 mL动脉血样，使用血气分析仪测定PaO₂₂pH 和 PaCO₂₂，并计算氧合指数（OI）。
   2. 次要结局
      1. 血流动力学指标：比较两组之间的平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）和心率（HR）。在进入恢复室时、机械通气30分钟时以及清醒后进行测量。
      2. 术后24小时和48小时，采用肺部超声评分（LUS）评估患者通气侧肺的通气状况。
         注意：肺部超声（LUS）是评估肺内气液比的重要工具。检查时将肺部分为12个区域，根据各区域的超声表现进行评分：通气良好的区域表现为A线，评分为0；散在B线评分为1；融合B线评分为2；肺不张或实变区域评分为3。评分越高，提示通气受损的肺泡数量越多，肺通气状态越差。
      3. 炎症指标：于术前及术后第3天采集患者空腹静脉血5 mL，以1000 × g （半径 = 10 cm）4 °C 下离心 10 分钟，取上清液。使用全自动生化分析仪检测 IL-1β、IL-6 和 CRP 的水平。
      4. 临床预后指标：记录两组患者的拔管时间、苏醒时间和住院时间。
         注意：所有生物样本（动脉血、静脉血、支气管肺泡灌洗液、痰液、拭子、一次性血气针筒、沾染血液的纱布以及接触过体液的个人防护装备（PPE））均按照中国《医疗废物管理条例》及医院生物安全二级实验室指南进行处理和丢弃。
   3. 安全性结果
      ​计算并进行统计学分析术后1周内低氧血症、呼吸机相关性肺损伤及术后肺部并发症（PPCs）的发生率。
4. 样本量计算
   1. 根据术后 OI 确定样本量。来自 16 例患者的初步实验数据显示，在 T₃ 时间点，研究组（PEEP联合抗生素）的氧合指数（OI）为391.18 ± 35.27 mmHg，对照组（单肺通气，OLV）为365.29 ± 32.33 mmHg。采用两样本独立均数比较的假设检验，设定双侧α水平为0.01，检验效能为90%，以确定所需的最小样本量。在此条件下，每组至少需要54名参与者。
      注意：本研究最终决定每组纳入70例患者。该样本量设计可确保有足够的统计学效能来检测两组间氧合指数的差异，同时满足临床研究的可行性要求。样本量计算基于预实验数据，并采用保守估计以考虑潜在的变异性，从而保证研究结果的可靠性。

2. 统计分析

1. 所有统计分析均使用适当的统计分析软件进行。对于主要结局，采用 χ2 检验或 Fisher 精确检验比较各组间术后肺部感染的发生率。通过重复测量方差分析评估氧合参数（包括 SpO₂、PaO₂ 和 OI），以评价时间和组别的效应。
2. 对于次要结局，即平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）、心率（HR）及肺部超声（LUS）评分，采用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验进行组间比较。
3. 使用配对 t 检验分析炎症标志物（IL-1β、IL-6、CRP）从术前至术后第 3 天的变化情况，组间差异则通过独立样本 t 检验进行评估。
4. 采用独立样本 t 检验比较临床预后指标，包括拔管时间、苏醒时间和住院时间。安全性结局采用卡方检验或 Fisher 精确检验进行评估。以 P < 0.05 为差异具有统计学意义。

结果

两组在人口统计学和临床特征方面具有可比性，包括年龄、性别、ASA分级、BMI、手术部位、手术时间以及术前肺功能，差异均无统计学意义（P > 0.05）。具体数据见表1。

对照组术后肺部感染发生率为21.43%，而研究组仅为7.14%（χ² = 5.833，P = 0.016）。这表明，呼气末正压（PEEP）联合抗生素干预可显著降低术后肺部感染的发生率，对患者的术后恢复及预后具有重要意义。具体数据见表2。

动态监测氧合指标显示，两组在基线期（T₀）和T₁时SpO₂差异无统计学意义（P > 0.05）。与T₁相比，两组在T₂和T₃时SpO₂均显著下降（P < 0.05），这与单肺通气（OLV）引起的氧合功能生理性降低一致。然而，研究组在T₂和T

讨论

肺癌是一种高发且致死率高的恶性肿瘤，早期发现和干预对改善预后至关重要。影像学技术的进步提高了早期诊断水平，其中电视辅助胸腔镜手术（VATS）因其创伤小、恢复快，已成为ⅠA期非小细胞肺癌（NSCLC）首选的微创治疗方式²⁷。然而，术后肺部感染是该手术常见的并发症之一，显著影响患者的术后恢复及长期预后。因此，本研究聚焦于接受VATS肺段切除术的ⅠA期NSCLC患者术后肺部感染的预防策略，具有重要的临床意义。

PEEP 改善氧合是本研究中的一个重要发现。与对照组相比，研究组在单肺通气后和拔管后的 SpO₂ 下降幅度显著更小，且在两个时间点的氧合指数（OI）均更高。这一差异表明，PEEP 通过机械干预有效维持了肺泡的开放状态。其作用机制与防止肺泡塌陷、维持肺泡通畅密切相关，可增加功能残气量，优化通气/血流比值，减少肺内分流，最终提高气体交换效率²⁸。本研究采用电阻抗断层成像（EIT）技术实施个体化 PEEP 滴定，根据重力依赖区通气百分比和通气异质性指数动态调整参数，实现了...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
0.3% 罗哌卡因	Guangdong Jiabo Company, China	H20133178	用于术后镇痛
复方醋酸钠溶液	Kelun Pharmaceutical Limited Company, China	H20150049	术中以 5–7 mL/(kg·h) 的速度输注，以维持血流动力学稳定。
双腔气管插管	Covidien, America	125035	用于胸腔镜肺段切除术期间的单肺通气。
肺部超声评分（LUS）评估工具	Philips Healthcare, Netherlands	Philips CX50	用于评估术后 0 h、24 h 和 48 h 的肺通气状况。
患者自控静脉镇痛（PCIA）泵	Braun, America	8713080U	包含布托啡诺、阿扎司琼和生理盐水，用于术后疼痛管理。
PulmoVista500 电阻抗断层扫描仪	Dräger, Germany	8420000	用于单肺通气（OLV）期间个体化呼气末正压（PEEP）滴定，以优化肺复张和通气均一性。