天然产物发现中的多组学与整合分析

摘要

本综述重点介绍前沿的多组学方法，包括代谢组学、基因组学、转录组学和蛋白质组学，这些方法结合人工智能与机器学习以及网络分析，以促进天然产物的发现及其功能验证。

摘要

天然产物（NPs）长期以来一直是药物发现中新生物活性化合物的重要来源；然而，传统筛选和分离这些化合物的方法往往耗时较长，且常出现回报递减的情况。幸运的是，先进的多组学与计算方法为应对这些挑战提供了强有力的解决方案。本综述重点介绍了一系列创新性方法，这些方法将代谢组学、基因组学、转录组学和蛋白质组学与生物信息学及分析化学相结合，以加速天然产物的发现进程。例如，非靶向代谢组学平台，如高分辨液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）以及全球天然产物社会分子网络（GNPS），能够对新化合物进行全面的谱型分析，而靶向同位素标记策略则可进一步增强该过程。此外，基因组和宏基因组挖掘工具，如抗生素及次级代谢产物分析平台（antiSMASH）、深度生物合成基因簇预测工具（DeepBGC）以及代谢物合成通路重建流程（PRISM），可快速识别已培养和未培养生物中的生物合成基因簇（BGCs），并常通过异源表达来验证其产物。转录组学分析方法，包括RNA测序（RNA-seq）、共表达网络和通量组学，有助于阐明代谢通路的调控机制；定量蛋白质组学技术，如串联质谱标签/相对与绝对定量同重标记（TMT/iTRAQ）和无标记定量方法，以及化学生物学蛋白质组学方法，如细胞热转移分析和热蛋白质组分析（TPP），可用于揭示分子靶点及其作用机制。本综述还特别强调了人工智能（AI）与机器学习（ML）在整合多组学数据中的关键作用，涵盖从构建基因-代谢物相关性网络，到利用知识图谱和图神经网络实现数据融合与功能预测等多个方面。最后，本文总结了多组学策略在天然产物发现中的协同优势，讨论了当前面临的技术挑战，并展望了未来向高通量、智能化数据整合发展的方向，以推动下一代天然产物研究。

引言

天然产物是由包括微生物和植物在内的多种生物体产生的分子，长期以来一直是药物的重要来源，从青霉素等抗生素到紫杉醇等抗癌药物均源于此类分子。目前我们使用的大量抗生素和化疗药物均源自这些天然化合物¹。然而，发现新天然产物（NPs）的传统方法，如微生物培养和基于生物活性检测引导的分离技术，正变得日益困难。20世纪后期，由于制药企业面临投入产出比下降的问题，对天然产物的兴趣逐渐减弱；许多易于发现的化合物已被反复发现，而筛选和表征这些化合物所伴随的技术难题又使得整个过程极为耗时费力。幸运的是，这一趋势目前正在逆转。组学和分析技术的最新进展正在重新激发人们对天然产物的探索^2,3。例如，高通量DNA测序技术使研究人员能够从基因组中挖掘隐藏的生物合成基因簇（BGCs），而超灵敏质谱（MS）则可在复杂混合物中识别出微量的新代谢物。这些技术创新恰逢其时，因为全球对新型治疗药物，特别是能够对抗耐药菌的抗生素，正有着迫切需求⁴。当前天然产物领域的研究正通过将传统的天然产物研究专长与前沿的基因组学和化学分析技术相结合，积极应对这一挑战。

多组学整合是当前生物学研究进展的核心。所谓"多组学"，是指对多种生物数据层次进行同步分析，例如生物体的DNA（基因组）、mRNA转录本、蛋白质....