涉及产前大麻暴露（PCE）的临床前研究采用多种方法，以探讨大麻中的反式-Δ9-四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）等成分对孕妇个体及发育中胎儿的影响。在本综述中，我们介绍了各种体外（in vitro）和体内（in vivo）技术，并讨论了这些技术的优势与局限性。
本文内容
摘要
摘要
美国各地大麻合法化导致人类使用量增加，尤其是在孕妇群体中，这促使人们迫切需要对大麻对个体及胎儿发育潜在健康影响开展深入的科学研究。临床前研究，特别是涉及反式-Δ9-四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）的研究，带来了令人期待的机遇，同时也面临重大挑战。然而，大麻制剂的多样性、给药途径（如口服、吸入、局部应用）以及剂量的差异，因药代动力学和生物利用度的不同，给评估其有效性和安全性带来了困难。了解大麻使用的潜在益处与风险，包括对孕妇及胎儿发育的短期和长期影响，对于认识神经发育效应至关重要。本综述利用体外（in vitro）和体内（in vivo）方法，包括基于细胞的检测、类器官模型、动物模型、人工智能（AI）和机器学习（ML），开展针对 产前大麻素暴露（PCE）的临床前研究，以评估方法学局限性及其对制定循证治疗方案的意义。
引言
包括美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）和美国儿科学会（American Academy of Pediatrics, AAP）在内的国家级专业机构建议，孕妇或计划怀孕者应停止或避免使用大麻1。截至2025年8月，美国已有24个州和哥伦比亚特区将大麻的娱乐性使用在成年人中合法化2 （图1）。大麻是妊娠人群中使用最广泛的联邦法律禁止药物3。产前大麻素暴露（prenatal cannabinoid exposure, PCE）的发生率正在上升，从2012年占妊娠总数的5.5%上升至2022年的9%。在美国，妊娠期间使用大麻的流行率介于3.9%至16%之间3。Cannabis sativa 植物含有超过500种化学物质和144种不同的大麻素，这些成分赋予其精神活性和药用特性4，其中最常见的两种成分为反式-Δ9-四氢大麻酚（trans-delta-9-tetrahydrocannabinol, THC）和大麻二酚（cannabidiol, CBD）。THC 是主要的精神活性大麻素，负责大麻引起的精神兴奋效应及其成瘾潜力5。过去二十年间，大麻花中THC的含量迅速增加，从1990年代的5%上升至近年来的40%以上5。
在孕妇群体中，使用大麻的情况可能正在增加，部分原因是人们普遍认为大麻有助于缓解焦虑、压力、失眠和抑郁，同时可减轻疼痛和恶心症状。此外，由于大麻被视为天然物质，存在一种误解，认为其相比药物更为安全。6,7然而，妊娠期间使用大麻会导致发育中的胎儿暴露于其中，因为THC能够穿过胎盘并与内源性大麻素受体——大麻素受体（CB）1和2结合。这些受体在生殖组织和胎盘中均有表达，并且早在妊娠第14周即可在胎儿大脑中检测到其存在。th 妊娠周8,9孕妇摄入后，THC 迅速进入血液，通常在吸入后 3-10 分钟内达到血浆浓度峰值10 口服后1-2小时11由于长期使用大麻会导致四氢大麻酚在脂肪组织中蓄积和储存，即使停止使用，THC仍可能在妊娠期间持续存在11分娩后，婴儿可能通过母乳暴露于其中12研究表明，单次使用后，THC 可在母乳中检测到长达 6 天13 长期使用时，由于其在脂肪组织中的蓄积，可持续长达6周11,14.
已知在使用大麻的情况下，孕妇及胎儿均面临多种风险。即使在调整了混杂因素后，孕期使用大麻的个体发生多种并发症的风险仍会增加，包括妊娠期高血压、子痫前期和胎盘早剥。产前大麻暴露（PCE ）已被证实与早产、小于胎龄儿以及婴儿低出生体重的发生风险升高独立相关15,16。产前大麻暴露所导致的发育异常可持续至青春期和成年期，表现为记忆力下降、冲动控制能力减弱、问题解决能力受损以及语言发育迟缓17,18,19。目前尚无任何剂量的大麻被证实可在妊娠期或哺乳期间安全使用1,3。
大麻可被加工成多种供消费的形式，包括口服产品（如食用制品、胶囊/片剂、酊剂、含片/膜剂、茶剂）、吸入产品（如烟熏、电子烟、浓缩物、喷雾剂）或皮肤外用产品（如乳霜、乳液、膏剂、贴剂）。在这些使用方式中，吸烟仍是主要的使用方法，但近期趋势显示，成年人中食用制品和电子烟的消费量正在增加20。重要的是，暴露途径会影响药效的起效时间和持续时间；吸入时，四氢大麻酚（THC）被迅速吸收，导致血浆浓度快速升高，药效起效较快。而口服摄入则起效较慢，但作用持续时间更长。局部外用和舌下给药形式的全身吸收情况则具有变异性21。目前也在开发新型递送方法，以提高其靶向递送效率和生物利用度。随着不断有新的模型被开发出来，有必要系统回顾当前文献的研究现状，并尽可能考虑标准化暴露范式，以提升研究结果的可应用性。
范围与结构
本篇以方法学为重点的综述将总结并比较用于研究产前大麻素/大麻暴露（PCE）的临床前模型及暴露范式，并探讨其对研究严谨性与转化应用的影响。通过PubMed对截至2026年发表的文献进行了检索。关键词包括：产前大麻素/大麻/大麻暴露、临床前模型、大麻素对妊娠的影响及子代结局。纳入标准为：英文发表、聚焦于PCE的临床前研究，可包括原始研究、综述或荟萃分析。
将真实世界中的异质性与现有多种剂型及其不同的效价关联起来，并探讨临床前方法学选择（给药途径、剂型、剂量、给药时机）如何影响研究结论，这一点至关重要。在设计模型以及解读与PCE相关的文献时，应充分考虑暴露方式、剂量、暴露频率和暴露持续时间等细节。
综述与观点
关于PCE的临床前研究在开展人体试验之前，对于理解THC和CBD等大麻素的复杂效应具有关键作用。所采用的研究方法具有多种优势，包括能够控制剂量、给药途径以及环境因素等实验条件。体外研究和动物模型由于能够控制混杂因素，有助于揭示大麻素作用的潜在生物学和分子机制。PCE的临床前研究是对临床大麻素研究的重要补充，因为在易感人群中使用大麻素涉及伦理问题。未来仍需开展更多研究，以进一步明确大麻素的神经保护潜力，并降低其使用风险。
体外模型
体外模型能够以更独立和明确的方式研究特定的细胞反应，但由于无法模拟复杂的整体生物系统，其应用存在主要局限性。体外模型被用于研究大麻及其成分对活体外细胞和组织的影响。这些模型对于探究大麻的生物学机制、评估其潜在治疗作用以及分析使用相关的潜在风险具有重要价值。胎盘滋养层细胞系已被用于研究胎盘功能障碍及大麻素在母体与胎儿之间的转运。一项研究采用人绒毛外滋养层细胞系（HTR8/SVneo），分析四氢大麻酚（THC）暴露48小时后对细胞增殖、侵袭能力及线粒体功能的影响，结果发现细胞增殖和侵袭能力显著降低，且线粒体功能受到负面影响22。另一项研究使用来源于绒毛膜癌的人滋养层细胞系（BeWo细胞），该细胞系常用于研究THC诱导的胎盘营养物质交换及代谢应激，结果发现THC可导致人绒毛膜促性腺激素（hCG）、人胎盘催乳素以及胰岛素样生长因子2的分泌减少，而这三种激素在促进胎儿生长过程中起着关键作用23（图2）。
基于生理的药代动力学（PBPK）模型是一种 体外 数学建模相结合的模型示例 体外 将数据与其他信息（例如人体生理学数据）相结合，旨在预测药物的药代动力学行为。已针对四氢大麻酚（THC）及其主要活性代谢物11-羟基-Δ9-四氢大麻酚（11-OH-THC）建立了基于生理的药代动力学（PBPK）模型。11-OH-THC 是 THC 的主要活性代谢产物24，其效力强且作用时间较长。为验证该模型，四氢大麻酚（THC）通过吸入和静脉注射途径给予健康非妊娠人群。由于向妊娠人群施用THC存在伦理问题，该模型随后被用于外推并预测妊娠个体中的THC暴露水平24,25.
这些 体外 研究对于特定问题的探究具有重要意义，但其主要局限在于无法考察更复杂的结局指标，例如整体发育情况或多系统影响。这些模型未能充分再现生物系统的复杂性及生理相关性 体内 由于不同细胞类型和组织之间缺乏完整的相互作用，导致系统功能不完善。
类器官模型
类器官模型能够利用干细胞生成三维（3D）微型器官，模拟人体组织的复杂性，从而在一定程度上克服传统模型的某些局限性 体外 模型。然而，类器官模型通常缺乏免疫细胞和血管等关键组分，这限制了其用于研究复杂的系统性相互作用。类器官模型通过提供与人类生理更相关的三维系统，在传统细胞培养与动物模型之间架起了桥梁，能够更准确地预测药物在真实情况下的行为。图2）。类器官正成为研究大麻素影响的有力工具，尤其在发育中的大脑方面。已成功生成针对海马体的模式化脑区特异性类器官26 和小脑27 以及其他脑区，为研究人类大脑发育和疾病提供了一种建模方法。利用脑类器官开展的研究已揭示了大麻及其成分（特别是THC和CBD）对大脑影响的重要发现28,29,30.
Ao 等人的一项研究利用人类胚胎干细胞（hESCs）构建并培养脑类器官，对产前大麻素暴露（PCE）进行了建模28。在芯片上暴露于四氢大麻酚（THC）后，脑类器官表现出神经元成熟度降低、CB1 受体表达下调、神经突生长受损以及自发放电活动减少。该发现强调了 THC 对大脑发育可能产生的负面影响，特别是对皮层神经元成熟的影响。Miranda 等人 使用两种人类诱导多能干细胞系（hiPSCs）分化为神经细胞，并在分化第19天至第30天期间，将细胞暴露于1–10 μM浓度的THC和大麻二酚（CBD）29。这导致功能受损神经元的形成，揭示了PCE与精神疾病之间关联的潜在机制。经THC处理的神经元还表现出突触和谷氨酸信号传导的改变。因此，类器官模型揭示了THC对某些脑细胞类型的不利影响。
由于向孕妇施用大麻存在伦理问题，类器官为研究产前发育期（此阶段大脑尤为脆弱）暴露于大麻的影响提供了一种极为宝贵的途径。传统的细胞和动物模型在充分模拟人类神经系统方面存在局限性，因此类器官成为研究大麻暴露对神经元发育影响的更合适体系31。尽管类器官研究已取得显著进展，但在类器官培养中的可重复性和异质性等问题仍有待解决。类器官缺乏血管化是另一项局限，尽管目前已有研究正在探索通过生物工程手段克服这一难题。未来利用类器官开展的研究对于全面理解大麻对发育中神经系统的影响，并为公共政策和医疗指南提供依据至关重要30。
体内模型
此类模型在观察生物学效应以及评估毒性、代谢和整体疗效方面更具特异性和可靠性。在解读结果时必须谨慎，因为研究发现并不能直接外推至人类群体。体内前临床模型可用于研究大麻素（如THC和CBD）对行为、脑功能及潜在治疗作用的影响。这些模型有助于研究人员理解大麻对机体和大脑的作用机制，在开发针对大麻相关问题及其他疾病潜在疗法的过程中具有关键作用。这些模型可在受控环境中探究大麻如何影响各种生理过程，以及其对代谢、心血管和神经发育结局的影响11。此类模型中使用了多种不同物种，范围从线虫到非人灵长类动物（图3）。
一种常用的物种是Caenorhabditis elegans（C. elegans），因其基因与人类具有较高的同源性（估计重叠度为60%–80%），且寿命较短，仅为2–3周32。该物种可用于在细胞、分子和遗传水平上研究基本的发育过程。C. elegans具有功能性的内源性大麻素系统（ECS），包含内源性大麻素配体、酶和受体，尽管其系统比哺乳动物的更为原始33。目前利用C. elegans建立的模型正在研究产前大麻暴露及大麻毒性的影响
果蝇（Drosophila melanogaster）是另一种用于研究大麻对大脑功能和寿命影响的模式生物。其寿命相对较短（50–90天），基因组与人类基因组具有较高的相似性（约70%）。果蝇的神经系统结构已被充分解析，有助于研究大脑功能34。然而，其缺点在于缺乏复杂的脑结构（如海马体），且不存在内源性大麻素系统（ECS）35。
内源性大麻素系统（ECS）在脊椎动物物种中高度保守，尤其是在啮齿类动物和非人灵长类动物（NHP）中35。由于其高度保守性，该系统支持转化医学研究，其研究结果在很大程度上可应用于人类健康与疾病。与秀丽隐杆线虫（C. elegans）类似，斑马鱼（Danio rerio）也被用于模拟临床前的大麻暴露研究；斑马鱼寿命约为3年，基因组与人类相似。斑马鱼具有功能性的内源性大麻素系统/大麻素受体，因此是研究大麻素功能和早期发育的常用模式生物。由于斑马鱼胚胎和幼体发育迅速，且在发育早期具有显著的身体透明性，因此非常适合用于发育学研究。因此，斑马鱼已被广泛用于研究大麻对胚胎发生、行为、神经发育以及神经炎症的影响36。
尽管较少使用，鸡胚模型可用于研究大麻暴露的影响。该模型已证明，在妊娠早期给予THC后会出现胚胎毒性作用，并降低胚胎存活率37。虽然该模型的应用可能有限，但由于伦理限制使得某些问题难以通过其他方式解答，该模型有望为这些特定问题提供有价值的见解。
一种广泛使用的体内模型是啮齿类动物（包括多种品系的小鼠和大鼠），因其基因和生理特征与人类具有相似性38,39。尤其是小鼠，可进行基因操作，这具有显著优势40。大鼠在行为上更为复杂，因此适用于研究社会互动、学习与记忆、恐惧与焦虑等行为，而这些行为在人类产前大麻暴露后也会发生改变41,42。啮齿类动物具有与人类相似的内源性大麻素系统（ECS），包括CB受体、内源性配体以及负责内源性大麻素合成与降解的酶。目前已有多种基于啮齿类动物的模型，用于研究大麻暴露的多个方面。啮齿类动物模型的一个缺点是其妊娠期远短于人类，导致大脑发育的相当一部分在出生后才完成。
最后，由于非人灵长类动物模型在生物学和行为学上与人类更为相似，因此在转化相关性方面具有更高的程度，尤其在奖赏、认知、记忆、运动协调和神经发育等领域43。目前最常用的非人灵长类动物模型是恒河猴和松鼠猴。松鼠猴能够稳定地自我给药四氢大麻酚（THC）44，这使得研究人员能够研究大麻的奖赏效应，并评估潜在的大麻使用障碍（CUD）治疗方法。恒河猴能够稳定摄入含THC的饼干，研究发现这对其后代的肺部发育和功能具有损害作用45。尽管稳定的摄入方式有利于调整剂量，但高昂的成本和严格的监管要求常常阻碍了许多科学家采用非人灵长类动物模型，即使其具有显著的转化研究价值。
所有体内模型都存在一个复杂因素，即大麻的给药方式和剂量选择。大麻可通过多种方式摄入，历史上曾采用腹腔（IP）或皮下（SC）注射大麻组分的方式。与其它给药方法相比，注射可能增强首过代谢的作用，并延迟效应的起始时间。当需要模拟口服摄入时，灌胃法也常被使用，其优势在于使大麻暴露于胃肠道系统。尽管这些方法在某些情况下是合适的，但注射和灌胃可能对动物造成显著应激（及生理变化），并引发临床可转化性的担忧。研究人员仍在持续探索替代性给药途径，并开发更能反映人类大麻使用模式的方法，例如蒸汽吸入模型和多种口服制剂，旨在提高临床前研究的转化价值。此外，已有研究探讨了大麻对焦虑样和抑郁样行为以及认知功能（学习、记忆和注意力）的影响。截至目前的产前大麻暴露（PCE）研究一致表明，存在持久的认知和情感行为损害，这与人类中的相关报道相似41,46
用于研究自愿摄入行为的模型，特别是针对THC食用产品的模型，正被用来更好地理解选择口服大麻的个体所受到的影响。自愿口服给药范式的示例包括一种使用含THC的巧克力果冻（THC-E-gel）以促进小鼠自愿高剂量摄入的模型47，以及另一种通过将THC混合入迷你巧克力饼干和花生酱中，用于实现大鼠孕期中度THC暴露的自愿摄入模型48。自愿摄入的优势在于避免了灌胃给药带来的应激反应，但其局限性在于实际摄入剂量可能因个体摄食量不同而存在差异，因此可能需要通过血清浓度测定来评估实际暴露剂量。
动物模型对于研究复杂终点具有重要价值，包括无法在体外评估的行为缺陷和神经病理学变化。in vitro。动物模型还可用于评估可能有助于减少大麻使用并在成瘾模型中预防复吸的治疗方法。由于伦理方面的考虑，在人类中研究大麻使用和滥用的某些方面往往困难或不可能，而动物模型为此提供了研究手段。
由于技术进步，临床前研究的格局正在发生变化。尽管传统的动物模型仍然具有相关性，但由于动物模型存在局限性，创新方法的应用正日益增多。具体而言，物种间的差异、伦理考量，以及动物模型可能无法准确模拟人类反应等因素，持续推动着新方法的开发。计算建模能够针对特定科学问题提供更贴近人类的数据，并可减少对动物实验的需求。
人工智能（AI）与机器学习（ML）
AI 与 ML 正在变革临床前研究（图 2）。在与大麻相关的研究中，ML 越来越多地被用于提升数据分析与建模能力。Ng 等人的一项范围综述指出，ML 算法可用于预测大麻使用风险及其影响因素，并提取有关大麻的信息49。与该算法相关的一个挑战是可能将偏倚引入结果中。AI 与 ML 能够生成与人类相关性高的数据，但其高度依赖于训练数据的质量与性质，因此结果中可能引入偏倚。
临床前研究对于理解大麻和大麻素的多方面效应至关重要。表1比较了本综述中讨论的各类临床前模型及其主要优势与局限性。通过利用多种动物模型并持续优化研究方法，科研人员正致力于提供必要的科学证据，以推动安全有效的大麻素类药物的开发，并为公共卫生决策提供依据。
结论
大麻暴露方法学（包括产前暴露模型）的高质量研究非常重要。临床前研究方法为理解大麻的复杂效应、识别潜在治疗用途以及开发针对大麻相关疾病的安全有效疗法提供了有价值的工具。随着孕妇中大麻使用率的上升，这些临床前研究结果虽具前景，但必须强调的是，这些研究存在关键局限性表1），包括无法 体外 为复制全身系统、类器官的可重复性/异质性以及缺乏血管化等问题开展的实验，动物模型中的物种差异，以及人工智能/机器学习的偏倚风险。此外，临床前大麻研究中的监管障碍可能限制研究材料的获取，并带来行政管理上的挑战。大麻目前仍被列为一级管制物质，处于最高级别的监管之下，表明其在联邦层面具有较高的滥用潜力且无公认医疗用途，尽管已有建议将其调整为三级管制物质以用于医疗目的50.
在临床前研究中，未来的研究方向特别是围绕产前使用的问题，应尽可能标准化暴露范式，以提高不同模型之间的转化一致性。目前，所用产品效力的差异（如大麻素含量和纯度、THC浓度显著更高）以及制剂可比性问题仍是研究间比较的主要障碍。应明确记录给药剂量、给药途径以及暴露时的妊娠时期（孕 trimester），以便与临床结果进行转化关联。此外，还应开展针对环境因素（如饲养条件、抚育方式和应激）的临床前研究。对于孕妇及发育中的胎儿而言，由于开展临床试验不符合伦理要求，因此使用临床前模型显得尤为重要。
在特定适应证中，大麻的益处似乎确实存在，但要深入理解这些发现如何转化为实际临床效果，仍需开展必要的人体临床研究。大麻可缓解慢性/神经性疼痛51,52，以及恶心和呕吐症状53,54。然而，大麻也存在多种不利影响，包括妊娠期间母体贫血风险增加，以及新生儿出生体重降低和需要重症监护等围产期问题55。因此，鉴于当前文献资料尚不充分，亟需将方法学严谨的临床前研究与人体研究有机结合，以明确大麻使用的最安全且最有效的适应证。
总之，临床前研究在推动我们对大麻及其潜在治疗应用的理解方面发挥着至关重要的作用。这些研究为大麻的作用机制、潜在益处和可能风险提供了宝贵的见解，为未来的临床试验和基于大麻的新疗法的开发铺平了道路，并为健康决策提供依据。已有充分证据表明，妊娠期间使用大麻构成重大的神经发育风险。未来，将人类研究与动物研究相结合的转化研究至关重要，有助于全面揭示产前大麻暴露（PCE）所造成的损害，并最终找到克服或治疗其中一些毁灭性影响的方法。
图1：美国娱乐用大麻合法化时间线。自1970年起，《综合药物滥用与管制法》（CSA）获得通过。这项联邦法律确立了对包括大麻在内的管制物质的生产、分销和持有进行监管的制度。美国国会无权强制各州采纳或遵循联邦法律，因此各州可自行通过地方立法来规范大麻等物质的合法性。2012年，华盛顿州和科罗拉多州率先将娱乐用大麻合法化。自那时起，美国50个州中有24个州以及哥伦比亚特区已实现娱乐用大麻合法化。请点击此处查看此图的放大版本。
图 2：体外类器官与人工智能模型。 体外模型（如细胞培养系）有助于在活体生物之外研究细胞和组织的组成部分。类器官是三维组织培养物，可模拟人类器官的结构与功能。这些模型包括从脑类器官到人类大脑类器官等多种类型。干细胞系也常用于大麻相关研究。近年来，人工智能（AI）与机器学习（ML）被用于开发影响大麻研究的模型。请点击此处查看该图的放大版本。
图3：体内模型。 常用于临床前大麻研究的体内模型示意图，包括线虫和非人灵长类动物等实验动物。这些模型可用于研究行为、脑功能以及潜在的治疗作用等多个关注领域。请点击此处查看此图的放大版本。
| 使用的方法 | 主要优势 | 局限性 |
| 体外 实验 | 对实验参数具有高度控制性 | 无法模拟复杂的整体生物系统或生物学过程 |
| 相较于动物和人体研究具有伦理优势 | 无法捕捉化合物对整个机体的系统性效应 | |
| 可分离特定的细胞反应和作用机制 | 研究结果不能直接外推至体内效应 | |
| 适用于高通量筛选 | ||
| 成本低且通常相对快速 | ||
| 类器官模型 | 提供与人类相关的三维系统 | 通常可重复性有限 |
| 可分析药物在真实世界中的行为 | 缺乏免疫细胞和血管（血管化）等关键组分 | |
| 化合物对人类器官的影响 | 氧气/营养供应有限 | |
| 化合物对神经发育的影响 | 异质性 | |
| 体内 实验 | 可控的环境（剂量和给药方式） | 物种差异 |
| 相较于人体研究具有伦理优势 | 存在伦理劣势 | |
| 自我给药模型 | 研究结果通常无法直接转化为对人体反应的预测 | |
| 蒸汽吸入模型 | 严格的法规和合规标准 | |
| 可研究对行为、脑功能及治疗效果的影响 | 昂贵且耗时 | |
| 有助于为公共卫生决策提供依据 | ||
| 人工智能/机器学习（AI/ML） | 与人类相关性强的数据 | 可能导致结果中引入偏倚 |
| 减少对动物实验的需求 | ||
| 预测化合物使用的风险及相关影响因素 |
表1： 产前大麻暴露的临床前研究中所采用的各种方法的主要优势与局限性。
披露
作者声明无利益冲突。
致谢
由新墨西哥大学健康科学中心研究分配委员会资助项目、新墨西哥大学儿科学系以及新墨西哥大学新生儿科提供支持。
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