综述文章

抑郁症与肺癌进展之间的机制关联：抗抑郁药物的治疗意义

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DOI：

10.3791/69574

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2026年2月20日

 ,  , 
1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

本文内容

摘要

这篇叙述性综述探讨了抑郁症与肺癌进展之间关联的生物学机制，重点关注神经内分泌和免疫通路。同时，本文还分析了各类抗抑郁药物潜在抗肿瘤作用的证据。深入理解这些相互作用可能有助于制定综合治疗策略，以改善合并抑郁症的肺癌患者的预后。

摘要

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。抑郁症在肺癌患者中极为普遍，不仅损害生活质量，还通过复杂的生物学通路对疾病进展和治疗效果产生不利影响。过去曾认为抑郁症仅是一种心理反应，但现在已认识到其与肺癌存在双向的病理生理学相互作用。本文作为综述性文章，系统回顾了当前关于抑郁症促进肺癌进展的分子机制的研究证据，重点探讨下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和交感神经系统（SNS）的功能失调、细胞因子介导的炎症反应，以及涉及BDNF/TrkB信号通路的肺-脑轴。我们还讨论了抗抑郁药物潜在的治疗意义，包括其对细胞凋亡、自噬及免疫调节的影响。主要研究结果表明，抑郁症可通过慢性应激通路促进肿瘤进展，而抗抑郁药物可能通过多种机制拮抗这些效应。深入理解这些通路有助于制定整合治疗策略，改善合并抑郁症的肺癌患者的预后。

引言

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤。根据国际癌症研究机构（IARC）发布的最新统计数据，2022年全球肺癌新发病例达250万例，死亡病例达180万例，分别占全球恶性肿瘤新发病例总数和死亡病例总数的12.4%和18.7%1。肺癌可分为两种亚型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例的80%，且大多数患者在确诊时已处于晚期、无法手术的阶段2。因此，全身性化疗是改善患者生存期和生活质量的主要治疗手段3。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得了显著突破，显著延长了部分患者的生存时间，但总体预后仍不理想，治疗耐药和疾病复发仍是临床实践中面临的重要挑战4。

抑郁症是一种慢性情绪障碍，其特征为一系列独特的精神现象学表现，包括悲伤感、兴趣或愉悦感丧失、睡眠和食欲紊乱，在癌症患者中是一种常见的心理困扰形式5。近期研究结果表明，相较于其他疾病，癌症诊断后发生抑郁症的风险更高，进而导致癌症患者的死亡率上升6,7。流行病学调查显示，在所有癌症亚型中，肺癌患者的抑郁症患病率最高。癌症患者中抑郁症的平均患病率约为15%，而肺癌患者中具有临床意义的抑郁和/或焦虑症状比例显著更高，介于21%至44%之间，远高于其他癌症人群的7%至23%8。尽管多种癌症均存在抑郁症共病现象，但肺癌的共病率最高，且具有独特的机制模式，尤其涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）与免疫系统的耦联。以往的综述尚未提供一个整合性框架，将神经内分泌失调与抗抑郁药的抗肿瘤作用联系起来。然而，目前关于抑郁症与肺癌进展之间关联的分子机制仍零散且缺乏系统整合。

这篇综述性文章整合了当前关于抑郁症相关的神经内分泌和免疫改变如何影响肺癌进展的证据，并探讨了使用抗抑郁药物的机制性及治疗意义。我们主要关注与非小细胞肺癌（NSCLC）相关的临床前和临床证据，探讨三个关键的生物系统：下丘脑-垂体-肾上腺/交感神经系统（HPA/SNS）轴、炎症信号通路以及肺-脑轴，这些系统构成一个相互依赖的网络，介导肿瘤的进展。鉴于许多抗抑郁药物可调节这些相同的信号通路，其在情绪和肿瘤调控中的潜在双重作用值得深入研究。理解这些双向生物学联系，可能为制定综合治疗策略提供指导，以改善肺癌合并抑郁患者的整体预后。

综述与观点

本综述基于自建库至2025年在PubMed、Web of Science和Google Scholar中进行的全面文献检索，检索关键词包括“抑郁”、“肺癌”、“抗抑郁药”、“HPA轴”、“交感神经系统”、“炎症”、“BDNF”、“SSRIs”、“SNRIs”。我们纳入了探讨相关机制及治疗作用的临床前和临床研究。

1. 抑郁症与肺癌预后的临床关联

越来越多的证据表明，癌症患者的抑郁和焦虑与更高的医疗费用9以及更低的癌症治疗依从性10,11相关。一项针对美国5,055名癌症患者的回顾性数据分析显示，与无抑郁的癌症患者相比，患有抑郁的患者每年的门诊就诊次数、急诊科就诊次数和住院次数均显著更高12。此外，抑郁和焦虑可能显著影响患者的舒适度、生活质量以及做出适当治疗决策的能力，从而对生存产生负面影响13,14。Chen 等人15发现，在接受化疗期间，伴有抑郁的非小细胞肺癌患者相较于无抑郁患者，其健康相关生活质量（HR-QOL）下降和生存风险增加的风险更高（P < 0.01）。多项针对肺癌患者的前瞻性研究8,16,17表明，较高的抑郁评分与肺癌死亡风险增加之间存在统计学上显著的相关性。

2. 抑郁症促进肺癌进展的生物学机制

  1. 神经内分泌轴功能失调
    慢性心理应激是抑郁症的核心特征，可导致体内两大应激反应系统持续激活：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS）17。HPA轴主要介导糖皮质激素（GCs）的分泌。在抑郁症引起的慢性应激状态下，主要GC——皮质醇的水平持续升高，对免疫系统产生广泛的抑制作用。临床前研究表明，糖皮质激素可诱导T淋巴细胞和中性粒细胞凋亡，并抑制抗原呈递过程，从而广泛削弱机体的适应性抗肿瘤免疫应答。一项针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究发现，在治疗前存在情绪困扰（抑郁/焦虑）的个体，其外周血皮质醇水平显著升高，且与较差的临床预后密切相关18。
    另一方面，SNS主要介导儿茶酚胺类物质如肾上腺素（E）和去甲肾上腺素（NE）的分泌19。在应激期间，SNS迅速增强机体警觉性和抗压能力以应对压力；然而，在慢性应激状态下，SNS的持续激活显著提高了肿瘤微环境中E、NE及其他神经递质的表达水平。当NE/E与β-肾上腺素能受体结合后，可通过激活PKA和MAPK等下游信号通路，直接促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，并抑制细胞凋亡20。此外，该信号通路还可上调血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子的表达，为肿瘤的快速生长提供营养支持21。
  2. 炎症反应
    肿瘤的发生与发展具有持续性增殖信号、逃避生长抑制因子、血管生成、抵抗细胞凋亡以及激活侵袭和转移等特征。氧化应激可激活转录因子，导致包括生长因子、促炎性细胞因子、趋化因子、细胞周期调控分子及抗炎分子在内的超过500种不同基因的表达。长期的氧化应激可调节慢性炎症，可能影响癌症进展，提示氧化应激、慢性炎症与癌症之间存在密切关系。根据抑郁症的巨噬细胞/T淋巴细胞理论，过度的炎症反应可能导致抑郁症。多项研究结果表明，炎症在抑郁症的发生和发展中起一定作用。在自杀死亡个体的外周血和脑脊液中观察到先天免疫介质表达升高，这些介质甚至出现在脑组织中22。一项荟萃分析显示，与对照组相比，重度抑郁症患者外周血中促炎性细胞因子（IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、可溶性IL-2受体和C反应蛋白）水平升高23。纵向人群研究中CRP水平升高提示后续出现抑郁症状的可能性更高，支持免疫系统激活可能是抑郁症的病理因素之一24。与抑郁症相关的慢性应激深刻影响免疫细胞的组成和功能。临床前研究一致表明，慢性应激显著降低肿瘤组织中效应性CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的比例及其细胞毒功能。
    同时，应激状态促进调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞的募集与扩增25。这些细胞通过分泌免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）和表达抑制性分子（如PD-L1、CTLA-4），直接抑制效应T细胞的活性，从而削弱机体清除肿瘤细胞的能力。炎症反应还涉及色氨酸-2,3-双加氧酶（IDO）的上调，该酶可将色氨酸降解为犬尿氨酸。IDO由促炎性细胞因子诱导，通过抑制T细胞功能并促进Treg扩增，参与形成免疫抑制性肿瘤微环境。促炎性细胞因子可通过磷脂酶A2（PLA2）-前列腺素E2（PGE2）-促肾上腺皮质激素释放因子通路诱导HPA轴过度激活，并释放糖皮质激素（GC）26。通过激活免疫细胞上的糖皮质激素受体（GR），诱导淋巴细胞凋亡，降低免疫功能。GR调控AP-1转录因子的活化，后者调节参与淋巴细胞生长、分化和转化的基因表达，降低免疫细胞中的端粒酶活性，加速免疫衰老27。众所周知，免疫抑制或免疫衰老会增加癌症易感性。
  3. "肺-脑轴"
    脑源性神经营养因子（BDNF）是一种属于神经营养蛋白家族的分泌蛋白，在神经发育和神经可塑性中发挥关键作用28。BDNF促进未成熟神经元的生长与发育，增强成熟神经元的存活能力，并强化其功能29。肺-脑轴代表中枢神经系统与肺之间的一种双向通讯通路。由慢性心理应激引发的压力可触发并加剧癌症患者的情绪障碍。与健康成年人相比，伴有情绪障碍的癌症患者海马区灰质体积减少，第三脑室扩大30。在抑郁症患者或由慢性不可预知性温和应激（CUMS）诱导的抑郁模型中，BDNF及其受体原肌球蛋白受体激酶B（TRKB）的表达下降31。这会对神经元的存活功能产生一定损害，并增加其对神经损伤的易感性。慢性应激导致脑内BDNF表达减少，可能通过肺-脑轴影响外周生理过程。新兴证据表明，中枢BDNF的变化可影响外周肿瘤微环境，BDNF/TrkB信号可在肿瘤细胞中激活PI3K/AKT、RAS/ERK、AMPK/ACC、PLC/PKC和JAK/STAT等通路。此外，BDNF信号与炎症反应之间存在交互作用；BDNF可能与IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子相互作用，促进促肿瘤微环境的形成。已有报道指出，BDNF与TrkB受体结合后可激活PI3K/AKT、RAS/ERK、AMPK/ACC、PLC/PKC和JAK/STAT等信号通路，导致骨肉瘤、肺癌和神经母细胞瘤的发生及恶性进展32,33,34。然而，抑郁症/应激如何精确影响肺癌患者中枢和外周神经营养因子功能，并进而影响肿瘤发展的机制仍需进一步阐明。

3. 抗抑郁药物的靶向抗肿瘤作用

  1. 癌症合并抑郁的临床常用抗抑郁药物
    选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）因其良好的耐受性、较低的不良反应风险以及较少的药物相互作用，被认为是癌症合并抑郁的一线抗抑郁药物35。选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）作为一线治疗选择更受青睐，因其相较于SSRIs显示出更优的疗效和耐受性，并在改善神经病理性疼痛方面具有潜在益处36。传统三环类抗抑郁药（TCAs）由于耐受性较差，约三分之一患者可能出现治疗中断，因此在癌症合并抑郁治疗中不常使用36。单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）因与抗癌药物存在大量药物相互作用而较少被考虑37。近年来，三种第二代非典型抗精神病药（SGAs）——喹硫平、阿立哌唑和奥氮平——已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为抑郁症的辅助治疗，常与抗抑郁药联合用于重度抑郁症的治疗。这些药物在治疗重度抑郁和焦虑障碍方面已显示出良好疗效38。
  2. SSRIs类抗抑郁药物
    目前，SSRIs是临床实践中最广泛使用的一线抗抑郁药，代表性药物包括氟西汀、舍曲林和帕罗西汀。其核心药理作用是选择性抑制突触前膜对5-羟色胺（5-HT）的再摄取，从而提高突触间隙中5-HT的浓度。SSRIs不仅能改善情绪，在肿瘤微环境中，T细胞通过5-羟色胺转运体（SERT）摄取5-HT，而肿瘤细胞则通过MAO-A等酶降解5-HT，防止5-HT过度摄取，增加可供T细胞利用的细胞外5-HT信号。在多种小鼠和人类肿瘤模型中的研究已证实，SSRIs可显著增强T细胞的抗肿瘤活性。当与程序性死亡蛋白1单克隆抗体（PD-1单克隆抗体）联用时，SSRIs表现出强大的协同效应，甚至在部分小鼠中实现肿瘤完全消退26。
    其中，氟西汀是SSRIs的代表性药物，可调节脑源性神经营养因子、原肌球蛋白受体激酶B等多种因子的表达，发挥神经保护和抗抑郁作用。Yang等39在C57BL/6小鼠中采用慢性不可预知性温和应激（CUMS）建立抑郁小鼠模型，随后在抑郁小鼠中皮下接种LLC肺癌细胞，发现CUMS可促进肿瘤生长。体外实验显示，氟西汀显著抑制A549细胞的增殖、迁移和克隆形成，并诱导细胞凋亡。体内给予氟西汀不仅显著逆转了抑郁小鼠模型的行为学评分，还提高了CUMS小鼠体内5-HT、色氨酸/5-HT的比值，增加小鼠体内CD4+ Th和CD8+ Tc免疫细胞水平，降低CD25+ FOXP3+ Treg细胞比例，最终抑制肿瘤生长。Magagnoli等40近期一项大规模回顾性队列研究为氟西汀与PD-1/L1免疫治疗的协同作用提供了有力的临床证据。该研究评估了2316例接受PD-1/L1抑制剂治疗的癌症患者（包括肺癌、喉癌、皮肤癌及肾/泌尿系统癌症），其中34例同时接受氟西汀治疗。倾向评分加权的Cox比例风险分析显示，接受氟西汀治疗的患者总体生存率显著优于未暴露者（HR：0.59，95% CI 0.371–0.936）。接受氟西汀联合PD-1/L1治疗的患者中位生存时间为523天，而仅接受PD-1/L1治疗者为317天。重要的是，这种生存获益仅见于氟西汀，而未在舍曲林或文拉法辛等其他抗抑郁药中观察到，提示其机制超越了一般的抗抑郁效应。作者提出，氟西汀对NLRP3炎性小体的抑制活性可能是该协同效应的基础，因为已有研究表明NLRP3抑制可减少粒细胞样髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）的募集，并增强PD-1治疗的疗效40。
    多项研究已证实，SSRIs可通过免疫相关通路诱导自噬，从而抑制肿瘤的发生与发展。Shao等41发现，帕罗西汀和氟西汀以浓度依赖方式显著降低非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（H460和A549）的存活率。进一步研究揭示，氟西汀以浓度依赖方式上调A549细胞中p62和LC3B的表达水平，激活ATF4-AKT-mTOR信号通路，诱导细胞周期阻滞和自噬抑制，从而抑制肺癌细胞的生长与增殖。另一项研究表明，舍曲林可上调死亡受体5（DR5）的表达，抑制自噬流，从而降低肺癌细胞对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的耐受性，并增强其凋亡敏感性。
    此外，氟西汀已被证明可抑制肺癌细胞的侵袭和转移潜能。体内研究42显示，氟西汀治疗显著降低了荷瘤小鼠模型中与侵袭和转移相关的蛋白（如基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA））的表达水平。此外，氟西汀在CL-1-5/F4细胞中激活凋亡相关蛋白caspase-3、-8和-9，触发外源性和内源性凋亡信号通路，抑制肿瘤生长。
  3. SNRIs类抗抑郁药物
    SNRIs是另一类重要的抗抑郁药，如度洛西汀、文拉法辛以及新型药物安索非西汀43。SNRIs同时抑制5-HT和去甲肾上腺素（NE）的再摄取，可能对与NE信号通路密切相关的肿瘤产生更复杂的影响44。尽管部分研究提示其可能增加肺癌风险，但也有研究指出SNRIs在肺癌合并抑郁患者中具有良好的疗效45,46。
    对于携带EGFR突变的NSCLC患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是标准的一线治疗方案。然而，大多数患者常出现临床耐药。度洛西汀常用于治疗化疗引起的周围神经病变47。一项前瞻性、随机、开放标签研究证实，度洛西汀可有效缓解肺癌患者的神经病理性疼痛且耐受性良好48。近年来，研究发现度洛西汀可通过调节免疫和炎症状态在胰腺癌细胞中表现出抗增殖作用。Jang等49于2024年发表的一项关键研究为度洛西汀如何增强EGFR-TKIs在NSCLC中的疗效提供了重要的机制见解，涵盖野生型和突变型EGFR背景。研究发现，在测试的多种SNRIs（包括米那普仑、文拉法辛和去甲文拉法辛）中，唯有度洛西汀与EGFR-TKIs（拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼）联用时，在多个NSCLC细胞系（H1299、H460、A549）中协同诱导细胞死亡。从机制上看，度洛西汀被发现可激活ATF4/REDD1信号轴，进而抑制mTORC1/S6K1通路——该通路是肿瘤生长的关键驱动因素，也是EGFR-TKIs已知的耐药机制。这一效应在REDD1基因敲除和ATF4基因沉默模型中得到验证，其中协同性细胞死亡显著减弱。重要的是，该研究还纳入了携带EGFR L858R/T790M双突变的EGFR-TKI耐药细胞系H1975。度洛西汀显著增强了这些耐药细胞对EGFR-TKIs的敏感性，联合治疗诱导的细胞死亡率比单药治疗高出约50%，而其他SNRIs则几乎无此效应。这识别出度洛西汀联合治疗的一个潜在"有效人群亚组"：包括对T790M介导的EGFR-TKI获得性耐药患者在内的NSCLC患者，通过靶向ATF4/REDD1/mTORC1轴有望克服治疗耐药49。
    此外，一项2025年发表的研究在肺癌合并抑郁的小鼠模型中全面评估了安索非西汀50。结果表明，与氟西汀和文拉法辛相比，安索非西汀在抑制肺癌细胞增殖和促进凋亡方面具有更优效果。安索非西汀作为一种具有三重再摄取抑制作用（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）的新型SNRI，展现出独特的药理特性。安索非西汀不仅有效逆转了抑郁模型小鼠的免疫抑制状态（显著提高CD8+ T细胞比例，降低Treg细胞比例），还恢复了血清中5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）的水平，同时降低了应激激素皮质醇的含量。当与三联免疫治疗（抗PD-1、抗TNFR2、抗PTP1B）联用时，安索非西汀组小鼠的生存率显著提高，肿瘤组织中PD-L1和TNFR2的表达也显著下降。这表明安索非西汀不仅具有直接的抗肿瘤和免疫调节活性，还能有效增强免疫检查点抑制剂（ICIs）的敏感性，展现出作为肺癌合并抑郁患者理想治疗选择的重要潜力。
    安全性考量与局限性
    在肺癌患者中使用抗抑郁药需谨慎评估潜在的不良反应和药物相互作用。TCAs可能引起抗胆碱能效应51，而MAOIs与抗癌药物存在大量药物相互作用52,53。SSRIs和SNRIs通常耐受性较好，但仍可能通过CYP450酶等药代动力学途径与某些化疗药物或靶向治疗药物发生相互作用，影响药物代谢和疗效27,37。密切监测不良反应并个体化选择治疗方案至关重要。当前证据存在若干局限性，包括临床前研究占比过高、缺乏针对癌症人群抑郁的标准化诊断工具、治疗方案和随访时间异质性较大，以及临床研究中长期生存数据有限。

结论

抑郁症通过慢性激活神经内分泌和炎症通路加速肺癌进展，而抗抑郁药物可能通过恢复免疫平衡和促进细胞凋亡来抵消这些影响（图1）。抑郁症通过持续激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和交感神经系统（SNS），导致皮质醇和儿茶酚胺水平升高，直接促进肿瘤细胞增殖，并系统性重塑肿瘤免疫微环境，导致CD8+ T细胞功能受损和调节性T细胞（Treg）扩增（表1）。这会削弱抗肿瘤免疫反应，并可能降低免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫疗法的疗效。

尽管不同类别的抗抑郁药物作用于多种靶点和通路，但它们具有共同的抗肿瘤机制：（1）通过Bcl-2家族、Caspase级联反应、mTOR和MAPK通路诱导细胞凋亡和自噬；（2）通过调节神经递质水平（5-HT、NE）、抑制IDO等免疫抑制分子以及改善肿瘤微环境（TME）的组成，调控肿瘤免疫微环境；（3）通过干扰线粒体功能和氧化应激水平，影响细胞代谢。

临床与转化意义
这些神经内分泌和免疫机制提示，抗抑郁治疗可能在缓解症状和调节肿瘤方面发挥双重作用。这一认识可为临床实践提供依据，支持将抗抑郁药作为肿瘤学中的辅助治疗手段，特别是在共病抑郁症患者中；在治疗规划中监测神经内分泌生物标志物（如皮质醇、BDNF），以指导个体化干预；以及实施早期心理干预以调节促肿瘤通路，从而可能同时改善生活质量和治疗效果。

未来研究方向：
有必要开展评估氟西汀或度洛西汀联合PD-1抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）中疗效的II期临床试验。通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性或炎症性细胞因子谱对抑郁症治疗反应进行分层的前瞻性研究，将有助于实现个体化治疗。鼓励探索连接情绪调节与肿瘤治疗反应的生物标志物。

将心理肿瘤学管理整合到肺癌治疗中，不仅可能改善患者的生活质量，还可能通过生物学协同作用增强治疗效果。

抑郁机制与抗抑郁作用示意图；肿瘤微环境影响通路。
图1：抑郁症驱动肺癌进展与抗抑郁药物拮抗作用的双向模型。 抑郁症激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS），促使皮质醇和儿茶酚胺释放，进而促进促炎性细胞因子（如IL-6、TNF-α）的产生，并通过降低BDNF/TrkB信号通路损害神经可塑性。这些变化导致免疫抑制性肿瘤微环境的形成，表现为调节性T细胞（Tregs）增多、CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞减少，以及IDO、PD-L1和VEGF的上调，最终增强肿瘤增殖、侵袭和抗凋亡能力。抗抑郁药物（SSRIs、SNRIs）通过抑制5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）的再摄取，增强免疫功能，恢复BDNF信号，减轻炎症反应，并通过诱导凋亡和调节自噬发挥直接抗肿瘤作用。箭头表示激活作用（实线）或抑制作用（虚线）。反馈回路包括细胞因子增强HPA轴激活，以及抗抑郁药物减少细胞因子输出。请点击此处查看该图的放大版本。

机制类别关键分子/通路抑郁的影响抗抑郁治疗的拮抗作用
神经内分泌轴HPA轴（皮质醇）、SNS（NE、E）、β-肾上腺素能受体↑皮质醇→免疫抑制；↑NE/E→通过PKA/MAPK促进肿瘤增殖恢复正常HPA/SNS活性；降低应激激素水平
炎症信号通路IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP、IDO、PD-L1、CTLA-4↑促炎性细胞因子；↑免疫抑制性细胞（Tregs、MDSCs）；↓CD8+ T细胞/NK细胞↓促炎性细胞因子；↑CD8+ T细胞；↓Tregs；调节IDO活性
肺-脑轴BDNF、TrkB、PI3K/AKT、RAS/ERK、JAK/STAT↓BDNF/TrkB信号→神经可塑性受损；外周肿瘤微环境改变恢复BDNF/TrkB信号；调节神经营养因子
凋亡/自噬Bcl-2、Caspases、DR5/TRAIL、ATF4-AKT-mTOR、LC3B、p62↑抗凋亡；自噬异常通过Caspase激活↑凋亡；调节自噬流
免疫调节5-HT、SERT、NET、CD8+ T细胞、Tregs、PD-1/PD-L1神经递质水平改变；免疫失调通过抑制SERT/NET↑5-HT/NE；增强T细胞功能；提高对免疫检查点抑制剂的敏感性

表1：抑郁症促进肺癌进展的关键机制及抗抑郁药的拮抗作用。 本表总结了抑郁症与癌症关系中的主要生物学通路，以及抗抑郁药可能发挥保护作用的相应机制。HPA：下丘脑-垂体-肾上腺轴；SNS：交感神经系统；NE：去甲肾上腺素；E：肾上腺素；IL：白细胞介素；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；CRP：C反应蛋白；IDO：吲哚胺2,3-双加氧酶；BDNF：脑源性神经营养因子；TrkB：原肌球蛋白受体激酶B；TME：肿瘤微环境；Tregs：调节性T细胞；MDSCs：髓系来源的抑制性细胞；5-HT：5-羟色胺；SERT：5-羟色胺转运体；NET：去甲肾上腺素转运体；ICIs：免疫检查点抑制剂。

披露

作者声明无利益冲突。

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