这项双向双样本孟德尔随机化研究利用欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS）数据，评估了多发性硬化症（MS）与血液系统恶性肿瘤（HM）之间的因果关系。遗传易感性与MS相关的个体患霍奇金淋巴瘤和未特指类型白血病的风险增加；但在其他亚型或反向分析中未发现显著关联。
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这项双向双样本孟德尔随机化研究利用欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS）数据，评估了多发性硬化症（MS）与血液系统恶性肿瘤（HM）之间的因果关系。遗传易感性与MS相关的个体患霍奇金淋巴瘤和未特指类型白血病的风险增加；但在其他亚型或反向分析中未发现显著关联。
观察性研究已报道多发性硬化症（MS）与血液系统恶性肿瘤（HM）之间的关联，但研究结果仍不一致。我们利用公开的全基因组关联分析汇总统计数据，对MS（n = 115,803）和HM（n = 218,792）进行了双向双样本孟德尔随机化（MR）分析。主要因果效应估计采用逆方差加权（IVW）法，并通过预先设定的敏感性分析对异质性和多效性进行补充评估。遗传预测的MS易感性与白血病（未指定亚型）风险升高相关（比值比[OR] 1.311，95%置信区间[CI] 1.002–1.716，P = 0.048），也与霍奇金淋巴瘤（HL）风险升高相关（OR 1.224，95% CI 1.052–1.425，P = 0.009），但与其他白血病、淋巴瘤或浆细胞肿瘤亚型均无显著关联（所有P > 0.05）。检验结果显示，白血病（未指定亚型）和HL分析中无显著异质性或定向多效性。这些结果提供了遗传学证据，支持具有较高遗传易感性的个体患某些HM亚型的风险升高；然而，该信号应谨慎解读，并需在更大规模、多祖先背景的数据集以及更多因果分析框架下进一步验证。
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性自身免疫性疾病，其特征为炎症性脱髓鞘以及复发-缓解病程，可能导致残疾以及沉重的社会和家庭负担1。血液系统恶性肿瘤（HM）是一组起源于造血或淋巴组织的异质性肿瘤，在全球范围内约占所有肿瘤的6.5%2。尽管靶向治疗和免疫疗法已显著改善了许多患者的预后，但部分患者预后仍然较差3。多年来，MS与HM之间的关系已被广泛研究，但结果存在分歧4,5。一项纳入6,883例MS患者和37,919名匹配对照的挪威登记研究显示，MS与血液系统癌症风险之间无统计学显著关联。类似地，一项丹麦研究报道，与普通人群对照相比，MS患者中HM的发病率仅略有升高，但无统计学意义。相比之下，一些队列研究提示在特定背景或亚型中风险更高：一项韩国前瞻性研究报道，MS患者中淋巴瘤的发病率高出4.52倍6；一项大规模队列分析（29,617例MS患者 vs. 296,164例非MS个体）发现，MS组的整体HM风险更高7。然而，其他研究并未观察到已确诊MS患者中非霍奇金淋巴瘤（NHL）或霍奇金淋巴瘤（HL）的风险增加8,
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本研究分析了公开可获取的、去标识化的全基因组关联研究（GWAS）汇总水平统计数据。根据数据存储库的政策以及原始研究者所获得的批准，本次二次分析无需新的机构审查委员会批准或额外的个体知情同意。所有参与的GWAS研究均在其原始发表文献中报告了伦理审批和知情同意程序。所有分析均遵循机构指南和《赫尔辛基宣言》的规定进行。
概述与原理
本研究采用双向双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）框架，仅限于欧洲血统的汇总统计学数据，以评估多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）与血液系统恶性肿瘤（hematologic malignancies, HM）之间潜在的因果关系。该设计遵循孟德尔随机化的三个核心假设：工具变量相关性、与混杂因素的独立性以及排他性限制。因此，分析流程包括：（i）数据集的获取与整理，（ii）在全基因组显著性水平上选择工具变量并进行连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）剪枝，（iii）利用PhenoScanner进行混杂因素筛查，（iv）等位基因的整合与对称性变异的明确处理，（v）使用Steiger检验¹²评估因果方向性，（vi）采用互补方法进行主要MR效应估计，（vii）全面的敏感性分析诊断，以及（viii）在多重检验校正下生成标准化的图表。后续各实验方案小节将详细描述上述每一步骤，并在
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仪器变体的选择
采用全基因组显著性阈值 P < 5×10⁻8，最初筛选出与多发性硬化（MS）相关的 22,466 个 SNP。在 PLINK 中进行连锁不平衡 clumping 分析（r² < 0.001，窗口大小 10,000 kb）后，保留 72 个 SNP 作为工具变量，每个 SNP 的 F 统计量均 > 10（范围为 30–1,044）。为通过已知风险通路最小化多效性影响，利用 PhenoScanner V2 剔除了与潜在血液系统恶性肿瘤（HM）混杂因素相关的 11 个 SNP（例如体重指数、腰围、体重、臀围、体脂百分比、脂肪质量、一年前至今的体重变化、出生体重、基础代谢率、皮肤癌、卵巢癌）。此外，由于 rs12365699 既往与非霍奇金淋巴瘤（NHL）相关，因此在 NHL 亚型（FL、DLBCL、MTNKL 及其他/未明确分类 NHL）的分析中将其排除。在 MS 与每种 HM 结局之间的数据协调过程中，针对每种结局剔除了四个具有中间等位基因频率的回文 SNP（rs12434551、rs124785.......
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这项针对欧洲血统人群的双样本孟德尔随机化（MR）研究提供了遗传学证据，表明遗传上更易患多发性硬化症（MS）的个体，其霍奇金淋巴瘤（HL）和细胞类型未明确的白血病风险可能更高；但与其他类型的白血病亚型、非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型或多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤之间未发现有说服力的关联27。在全基因组误差控制（Bonferroni α = 0.0056）下，HL和细胞类型未明确的白血病的信号仅为提示性而非确凿结论，应结合诊断背景和研究局限性进行解读28。方向性检验（Steiger过滤）仅保留了对各结局具有方向有效性的工具变量；MR-PRESSO分析显示，HL的估计结果在剔除单个强影响变异体后仍保持稳健（剔除前后的估计值相似）；I2GX值（≈0.93–0.95）表明MR-Egger分析中工具变量强度可接受。反向分析（HM → MS）结果均为阴性，提示在所考察条件下可排除反向因果关系29。
关于多发性硬化症（MS）与继发性淋巴瘤的.......
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作者声明不存在利益冲突。
我们感谢FinnGen研究和IEU OpenGWAS项目的参与者与研究人员，以及原始全基因组关联研究（GWAS）的作者们，公开提供了 汇总统计结果。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 邦弗罗尼校正（Bonferroni Correction）α = 0.0056) | 统计学方法参考 | BC-0056 | 多重检验校正方法以控制假阳性率 |
| 科克伦Q统计量 | Cochran, 1954 | Q-001（https://www.jstor.org/stable/2334368） | 用于评估MR仪器间的异质性 |
| F统计量 | TwoSampleMR 文档 | F-049 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR/vignettes/perform_mr.html) | 评估孟德尔随机化中工具变量强度的指标 |
| HM汇总统计（全基因组关联研究） | FinnGen | https://www.finngen.fi/zh-cn | 血液系统恶性肿瘤（n = 218,792）的基因组数据，包括霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、白血病等 |
| I2GX 统计量 | 鲍登等，2016 | I2GX-074 (https://academic.oup.com/ije/article/44/2/512/753845) | 评估依从性的统计指标 "无测量误差" 假设 |
| LD clumping 参数 | PLINK | https://www.cog-genomics.org/plink/1.9 | 确保遗传工具独立性的LD聚类参数 |
| MR-PRESSO v1.0 | MR-PRESSO | 1445 (https://github.com/rondolab/MR-PRESSO) | 用于异质性与异常值检测及校正的软件 |
| 全基因组关联研究（GWAS）汇总统计资料 | 国际多发性硬化症遗传学联盟 | https://imsgc.net | 多发性硬化症（MS）的基因组数据（n = 115,803），来自欧洲队列 |
| PhenoScanner V2 | PhenoScanner | 1550（http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk） | 用于筛选遗传工具与已知混杂因素（如吸烟、BMI）关联的数据库 |
| PLINK v1.9 | PLINK | SCR_001757 (https://www.cog-genomics.org/plink/1.9) | 用于全基因组关联分析和连锁不平衡（LD）剪枝的软件 |
| R 版本 4.3.1 | R 基金会 | SCR_001905（https://www.r-project.org） | 开源统计计算软件 |
| 斯泰格测试 | TwoSampleMR 方法学 | STG-001（https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR） | 孟德尔随机化中方向性检验的统计方法 |
| TwoSampleMR v0.5.7 | RStudio / CRAN | 1134 (https://cran.r-project.org/package=TwoSampleMR) | 用于两样本孟德尔随机化（MR）分析的 R 软件包 |
| 加权中位数与MR-Egger | 孟德尔随机化方法 | WM-026（https://cran.r-project.org/package=MendelianRandomization） | MR中用于敏感性分析的替代估计量 |
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