与单用地西他滨相比，地西他滨联合维奈托克在中国台湾地区不适合接受强化化疗的老年附加性类梳蛋白1突变成人急性髓系白血病患者中显示出更高的缓解率和有利的生存信号。然而，早期死亡率差异有限，仍需前瞻性验证。
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摘要
摘要
地西他滨（DEC）和维奈托克（VEN）已被批准用于无法耐受强化化疗的老年急性髓系白血病（AML）患者，尤其是伴有额外性梳样1（ASXL1）突变的患者。然而，针对这一人群的直接比较数据仍然有限。本研究开展了一项系统综述和荟萃分析，以评估DEC单药与DEC联合VEN在老年ASXL1突变AML患者中的间接疗效。通过倾向评分匹配结合最近邻法，构建匹配队列，比较连续接受DEC或DEC联合VEN治疗的成年AML患者的结局。结果显示，DEC联合VEN组的早期死亡率低于DEC单药组（30天死亡率：2.7%–5%） 与9.7%，p = 0.01；相对风险比 RR = 0.90，95% 置信区间 CI 0.83–0.97，对比 RR = 0.97，95% CI 0.92–1.02）。然而，两组间的30天和60天死亡率相似（9.5%） 与2.7%，p = 0.17；18.9% 与9.5%，p = 0.16）。总生存期（OS）为7.9–25.1个月。DEC + VEN组的缓解率显著高于地西他滨单药组。根据2017年ELN遗传学风险分类，预后为中等良好风险的患者获得完全缓解或伴不完全血液学恢复的完全缓解率高于高风险患者（65%） 与.34%）。使用DEC联合VEN作为去甲基化治疗方案，无论治疗5天或10天，对CR/Cri率均无显著影响。综上所述，DEC联合VEN在ASXL1突变型急性髓系白血病（AML）中与更优的临床反应及生存信号相关，值得进一步开展前瞻性研究予以验证。
引言
成人急性髓系白血病（AML）是所有类型白血病中发病率和死亡率最高的一种。预计仅在2024年，美国就将出现超过62,000例新发患者，其中大多数为AML患者。AML在北美、欧洲和大洋洲的发病率高于亚洲和非洲。AML的发病率因地理区域而异1,2,3。近期的流行病学分析表明，在过去几十年中，全球AML发病率显著上升，尤其是在老年人群中，而总体白血病的发病率在某些地区则保持稳定或有所下降4。例如，全球疾病负担数据显示，从1990年到2021年，新发AML病例数增加了约80%4,5。此类白血病的死亡率非常高，达到60%，而在老年患者中预后尤其差，仅有约30%的患者能够存活一年以上5,6,7。
在治疗老年急性髓系白血病（AML）患者时，一个重要的问题是强化化疗所带来的治疗相关死亡风险显著。因此，临床越来越倾向于采用较温和的治疗方案，例如将低甲基化药物与维奈托克（VEN）联合使用。根据近期显示其疗效优于单用阿扎胞苷的临床试验结果，阿扎胞苷（AZA）联合 VEN（AZA+VEN）现已成为老年或体弱患者的推荐治疗方案。然而，关于 VEN 与低甲基化药物联合方案在 AML 中的有效性仍存在持续讨论，特别是涉及临床试验中纳入"不适合"强化疗的患者人群，以及早期 VEN 临床试验结果在加速获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准过程中的可靠性问题5,6,7,8,9,10。
在临床实践中，尽管患者年龄较大，但若仍符合强化化疗的临床入组标准，则需同时考虑强化化疗相较于基于维奈托克（VEN）治疗方案的潜在优势，以及这些治疗方案对不适合接受强化化疗的患者预后的影响。目前最常用的两种去甲基化药物是阿扎胞苷（AZA）和地西他滨（DEC）。AZA或DEC单药治疗在缓解率、达到最大缓解所需时间以及总生存期方面均存在局限性。因此，老年急性髓系白血病（AML）患者迫切需要具有更好耐受性、能够快速诱导临床缓解并带来持久获益的靶向治疗方案11,12。
ASXL1（Additional Sex Comb-like 1）突变是急性髓系白血病（AML）中最具临床意义的分子改变之一，发生于约10%–20%的病例中，与不良预后及化疗反应差密切相关。尽管如此，ASXL1突变在接受去甲基化药物联合维奈克拉（VEN）治疗背景下的治疗意义仍尚未明确。ASXL1基因参与调控基因的沉默与激活过程。包括AML在内的多种髓系恶性肿瘤均已被证实与ASXL1基因的体细胞突变相关13。这些突变可导致该基因第12号外显子发生特定蛋白结构域的缺失及截短14。《美国血液学杂志》指出，在接受维奈克拉联合去甲基化药物（HMA）治疗后，伴有原始细胞增多的骨髓增生异常综合征（MDS-EB）患者中，ASXL1突变与更好的治疗反应和更长的生存期相关。ASXL1突变可能作为该联合治疗方案疗效良好的潜在标志物，但仍需进一步验证13,15。特别是，ASXL1被认为在招募多梳抑制复合物2（Polycomb Repressive Complex 2, PRC2）至特定基因位点（如HOXA基因簇）方面发挥重要作用。PRC2通过表观遗传修饰染色质使基因维持在抑制状态。因此，ASXL1失活突变导致PRC2活性降低，从而引起基因异常激活15。
PRC2 的失调与 DNA 甲基化模式的改变、BCL2 的上调以及对维奈克拉（VEN）治疗的敏感性增加相关，这为在 ASXL1 突变型疾病中特异性评估含维奈克拉治疗方案提供了生物学依据。这些研究结果表明，阿扎胞苷（AZA）的敏感性与 ASXL1 突变细胞相关，这些细胞在基因体区域表现出广泛的 DNA 甲基化改变。总体而言，这些发现提示 ASXL1 突变、表观遗传调控异常以及对维奈克拉和阿扎胞苷治疗敏感性增加之间可能存在机制上的联系，尽管仍需进一步的实验验证16,17,18,19。ASXL1 突变在急性髓系白血病中的发生频率及其预测价值尚未被充分阐明。2022 年欧洲白血病网（European LeukemiaNet）指南优化了急性髓系白血病（AML）患者的分子分型系统，使接受强化化疗的患者预后得到改善。然而，仍需进一步研究以更好地理解采用维奈克拉等低强度治疗方案的相关疗效20,21。关键的是，目前尚无随机对照试验直接比较地西他滨（DEC）与地西他滨联合维奈克拉（DEC+VEN）在 ASXL1 突变型 AML 患者中的疗效，导致该高危亚组患者的最优治疗方案仍不明确。
根据VIALE-A试验的结果，对于老年或体弱患者，建议的治疗方案是联合使用低甲基化药物（如AZA或DEC）与口服BCL2抑制剂VEN。一项纳入了被诊断为急性髓系白血病（AML）且不适合接受强化治疗患者的随机III期临床研究中，患者被随机分配接受AZA+VEN或AZA联合安慰剂治疗22,23。然而，目前尚缺乏评估DEC+VEN相较于DEC单药治疗在ASXL1突变患者中疗效的真实世界研究。为弥补这一关键空白，本研究开展了一项系统性综述和荟萃分析，旨在专门评估携带ASXL1突变的老年AML患者中DEC-VEN联合治疗与单独使用DEC相比的安全性和有效性。通过整合现有的临床和观察性数据，本分析旨在阐明这一基因组学定义亚组中的治疗结局，并为临床决策提供证据支持。
方案
由于本研究是通过对已发表数据的回顾与分析而开展的，因此无需伦理审批。本研究使用的所有数据均来自先前已发表的研究，且未获取任何有关个体患者的信息。系统性综述的报告遵循《系统性综述和荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）2020 指南（图1）。所涉及的数据库列于材料表中。
1. 信息来源与检索策略
- 使用 PubMed 等数据库对相关已发表论文进行详细检索与分析通过 NCBI）、Web of Science 核心合集、Embase（Elsevier）以及 Cochrane 图书馆。手动检索相关参考文献列表，以确定任何其他相关试验。
- 基于以下MeSH术语和关键词的组合制定检索策略：("地西他滨" 或 "5-aza-2′-deoxycytidine" 或 "Dacogen"), ("Venetoclax" 或 "ABT-199" 或 "Venclexta"), ("急性髓系白血病" 或 "急性髓系白血病"), ("较老的" 或 "老年人"），以及（"ASXL1突变" 或 "ASXL1基因的体细胞突变").
- 对人群（年龄超过65岁的急性髓系白血病患者）和发表语言（仅限英语）施加限制。
- 全面回顾有关急性髓系白血病（AML）管理的现有文献。纳入标准包括任何持续时间的双盲、安慰剂对照的II期、III期或IV期随机对照试验，以及涉及年龄≥18岁成人的已发表系统评价、荟萃分析和随机对照试验。
注意：不要对发表年份设置限制，并将检索更新至2024年3月。需承认该方案未在PROSPERO中注册，作为方法学上的局限性。
2. 研究筛选与数据管理
- 将所有检索到的引文导入 EndNote X9 以管理参考文献并去除重复记录。将去重后的记录转移至 Microsoft Excel 进行标题和摘要筛选，以及后续的全文审查。严格筛选每篇识别出的文章，评估其是否符合预定义的纳入标准。
- 使用标准化的检查清单和结构化的 Excel 表格。首先根据标题和摘要对所有引文进行筛选，并对符合条件的记录进行全文审查。
- 在初筛和复筛阶段，均由三名评审员组成的团队进行文章评估。由一名独立评审员对已筛选文章中的随机样本（10%）进行交叉核对，以确保一致性。采用正向排除法，仅排除不符合一项或多项纳入标准的出版物。
- 考虑以下纳入与排除标准：
- 对符合本项荟萃分析纳入资格的出版物应用以下标准：确认为成人急性髓系白血病（年龄 ≥18 岁）；确认地西他滨单药治疗用于老年、未经治疗的 AML 患者；确认至少报告了一项目标结局指标（CR、ORR 或 OS）；确认最小样本量为 10 名受试者。
- 若研究符合以下任一条件，则予以排除：排除包含急性早幼粒细胞白血病的研究；排除未报告任何目标结局指标的研究；排除报告数据不足以提取的研究。
- 排除参与者少于 10 名的研究。通过应用标准化的偏倚风险评估工具、进行双重筛选以及交叉验证提取的数据，以解决回顾性研究中的潜在偏倚。在适用情况下，通过排除高风险研究进行敏感性分析。
3. 数据提取
- 根据预先设定的纳入标准，由两名评审员独立进行数据提取，使用在研究筛选前制定的标准化 Microsoft Excel 数据提取模板。
- 从每项纳入的研究中提取以下数据：研究特征、参与者特征、干预措施细节、结局指标、数据提取方法、质量评估结果，以及针对急性髓系白血病患者的调整后效应估计值（OR、RR 或 HR）及其相应的 95% 置信区间。
- 确定以下关注的结局指标：生活质量；形态学完全缓解；复发率；严重毒性反应（≥3 级）；死亡率；以及照护者负担。同时评估与照护者负担相关的测量指标。排除涉及急性早幼粒细胞白血病患者的研究。
4. 干预措施类型
- 在治疗开始时启动维奈托克（venetoclax），并在完整的28天周期内持续给药，或根据毒性或药物相互作用调整为较短的修改周期。
- 维奈托克起始剂量为20 mg（早期剂量递增队列）或100 mg，并逐步递增至目标每日剂量400 mg、800 mg 或 1200 mg。在28天周期内，将维奈托克与阿扎胞苷（azacitidine）75 mg/m2 联用，或与地西他滨（decitabine）20 mg/m²联用，连续给药五天或十天。
- 连续进行地西他滨-维奈托克治疗方案，每个周期为28天，直至出现无法耐受的毒性、疾病进展或死亡。根据不良事件或骨髓恢复情况，允许延迟周期或调整剂量。
5. 结局定义
- 将完全缓解（CR）定义为骨髓原始细胞比例低于5%，外周血中性粒细胞超过1.0 × 109/L，血小板超过100 × 109/L，并且无髓外白血病表现。
- 将总体缓解率（ORR）定义为部分缓解、伴不完全白细胞或血小板恢复的完全缓解（CRi）与完全缓解的总和。总体生存期（OS）从研究入组开始计算，至因任何原因死亡或末次随访时删失为止。
6. 质量评估
- 使用 GRADE（推荐意见分级、评估、制定与评价）方法评估证据的确定性。从偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚等关键领域对每个结局进行评估，以确定证据的整体强度。
- 将证据的确定性分为四个等级：高、中、低或极低。若在任何 GRADE 领域中发现重要局限性，即使研究本身方法学较为严谨，也应降低其证据等级。
7. 数据整合与统计分析
- 使用 GraphPad Prism 软件进行所有荟萃分析。效应量以相对风险（RR）或风险比（HR）表示，并提供相应的 95% 置信区间。同时应用固定效应模型和随机效应模型，当统计学异质性超过 I² > 50% 或 τ² 显示研究间存在变异性时，选择随机效应模型。
- 使用 I² 统计量和 χ² 检验来量化异质性。当可用研究少于十项时，不进行正式的发表偏倚评估（例如漏斗图或 Harbord/Egger 检验）。
- 在缺乏直接头对头随机对照的情况下，对纳入的回顾性研究中的治疗效应进行描述性整合，不进行调整后的间接比较或网络荟萃分析。所有分析均仅限于各研究中报告的汇总数据，不进行倾向性评分匹配或其他比较性队列分析。
结果
采用检索策略共识别出875篇可能相关的文献（其中Medline数据库95篇，Embase数据库780篇）。去除234篇重复文献后，通过阅读标题和摘要对剩余的641篇文献的相关性进行评估。共有626项研究因以下原因被排除：（1）非英文撰写的文献；（2）综述、荟萃分析、评论、社论或会议摘要；（3）与伴有ASXL1突变的急性髓系白血病（AML）无关的文献；（4）涉及儿科患者（年龄小于15岁）的研究；（5）未涉及维奈克拉（VEN）与地西他滨（DEC）比较的文献；（6）未包含主要终点指标的文献。共有14项研究符合初步筛选标准，并对其全文进行了审阅。其中9项研究因与初步筛选排除原因相似而被进一步排除，最终纳入5项满足所有纳入标准的研究进行荟萃分析。图1概述了研究筛选流程，并提供了经校正的文献数量以确保准确性。
基线特征包括 ECOG 体能状态（PS）、文章类型、研究国家、治疗剂量、细胞遗传学风险、年龄、性别、白细胞（WBC）计数以及分子突变谱。在纳入的五项研究中，DEC+VEN 队列报告的中位年龄约为 68–74 岁（图 2）。四项真实世界和回顾性研究共纳入 672 例患者，年龄范围为 18 至 92 岁。三项比较 VEN 与低甲基化药物（HMA+VEN）的研究共招募了 406 例患者（平均年龄 70 岁）。在规模最大的一项回顾性比较中，74 例患者接受 DEC（20 mg/m2，静脉注射，5 天），而另外 74 例患者接受 DEC+VEN（400 mg，28 天）（表 1）。
DEC + VEN 组的初始死亡率低于 DEC 组（30 天时为 2.7%-7% vs. 9.7%，p = 0.01）。然而，总体死亡率评估显示，在 30 天（9.5% vs. 2.7%；p = 0.17）或 60 天（18.9% vs. 9.5%，p = 0.16）时均无显著差异（补充表 1）。
ASXL1 突变的存在与 HMA+VEN 治疗初期较好的完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）反应相关，尽管复发率较高，且由于微小残留病（MRD）阳性率升高而对生存产生不利影响。纳入研究中提取的 MRD 结果见补充表2，显示 ASXL1 突变患者的 MRD 阳性率为 68%–72%。获得完全缓解的患者总体生存期更长（7.9–13.4 个月），优于仅接受 DEC 治疗的患者（4.9–8.3 个月；p = 0.01）。中位总生存期（OS）数值在数据可获得时均报告了 95% 置信区间（例如，7.9 个月；95% CI：5.1–14.7）。
尽管携带ASXL1突变的患者最初对HMA+VEN治疗反应良好，但由于微小残留病灶（MRD）持续阳性，频繁复发导致长期生存率下降。DEC+VEN组患者获得无白血病状态的时间更短（中位数为1.3个月）。 与3.5个月），但该差异无统计学意义。在DEC队列中，有3例患者达到MLFS作为其最佳疗效，初始反应轨迹呈异质性。在低TRM风险亚组中，DEC+VEN方案的早期死亡率较低，而在高TRM风险患者中未观察到显著差异。
在HMA+VEN队列中，合并的CR/CRi率为58%，达到最佳反应的中位时间为1.4个月。近期分析强调了MRD反应在预测接受VEN+AZA治疗的AML患者总生存期（OS）中的预后价值（补充表 3）。
多变量回归分析显示，突变状态影响治疗反应。在DEC + VEN组中，携带FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、DNMT3A、DDX41和IDH2突变的患者观察到积极反应，而NRAS、KRAS、TP53、KIT、RUNX1和ASXL1突变则与次优反应相关。纳入常见突变、遗传通路改变以及临床/细胞遗传学特征的多变量回归分析表明，ASXL1（OR 4.88；95% CI: 1.02–25.67）和TET2（OR 12.21；95% CI: 1.19–636.5）突变与更高的CR/CRi率独立相关（图2，补充表 4）。
此外，年龄≥60岁的患者较年轻成人显示出更高的完全缓解（CR）/完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）率，而根据2017年欧洲白血病网（ELN）遗传风险分类属于 Favorable 或 Intermediate 风险的患者，其CR/CRi率也优于不良风险组患者（65% 与. 34%）。类型（AZA 与. 去甲基化治疗的剂量（DEC）和持续时间（5天 vs. 10天）对CR/CRi结果无显著影响（补充表格 3）。Kaplan-Meier 分析显示，DEC+VEN 队列的生存期范围为 7.9–25.1 个月，超过 DEC 单药队列中的观察结果（表 2).
最后，GRADE 质量评估结果显示，关于 DEC+VEN 与单用地西他滨在携带 ASXL1 突变的老年急性髓系白血病患者中疗效的所有现有证据确定性极低。该评级反映了观察性研究设计固有的局限性、ASXL1 突变亚组样本量小、偏倚风险显著、结果不一致，以及因治疗方案背景异质性和初治/复发混合人群带来的间接性问题，如补充表 1所示。因此，该基因组学定义亚组中的真实治疗效应仍存在高度不确定性（补充表 5）。
图1：纳入荟萃分析研究的步骤流程图。 请点击此处查看此图的放大版本。
图 2：纳入研究中组间差异与诊断效能的荟萃分析比较。（A）图示各组之间的差异；（B）森林图；（C）另一项研究中的正态 QQ 图；（D）受试者工作特征（ROC）曲线。由于针对每种干预措施的研究数量较少，无法评估异质性和发表偏倚。请点击此处查看该图的高清版本。
| 特征 | Gangat, et al, 2022 | Acker, et al, 2024 | Daehun Kwag, et al, 2019 | Ibrahim Aldoss, et al, 2019 | Abhishek Maiti, et al, 2021 |
| 年龄，年 | |||||
| 平均值 | 74 | 76 | 74 | 59 | 72 |
| 范围 | 36–92 | 37–91 | 65–86 | 18–81 | 69–78 |
| 性别 | |||||
| 男性 | 70% (50) | 63% (79) | 64% (81) | 51% (46) | 55% (53) |
| 女性 | 30% (21) | 37% (46) | 44% (64) | 49% (44) | 45% (44) |
| ECOG PS | |||||
| 0–1 | NR | 56% (70) | 22% (32) | NR | NR |
| 02-Jan | NR | 35% (44) | 62% (90) | NR | NR |
| ≥2 | NR | 2% (2) | 16% (23) | NR | 23% (22) |
| 白细胞计数 (/nl) | |||||
| 中位数 | 4.4 (0.5–117) | 7.0 (0.6–437.0) | 45 (31) | NR | NR |
| （范围） | |||||
| 细胞遗传学风险 | |||||
| 有利 | NR | 2% (2) | NR | NR | 0 |
| 中等 | 51% (36) | 70% (87) | 74% (55) | 66% | 59% |
| 不利 | 49% (35) | 26% (33) | 60% (42) | 26% | 40% |
| 未知 | NR | 2% (3) | NR | NR | NR |
| 分子突变状态 | |||||
| ASXL1 突变 | 17% | 22% | 18% | 13% | 13% |
| 最终剂量 | |||||
| 维奈托克最终剂量，mg | 200 (50–400) | NR | 400，持续28天 | NR | 每日400 mg或等效剂量 |
| 地西他滨最终剂量 | 20 mg/m² | NR | 第1–5天，20 mg/m² | NR | 地西他滨20 mg/m²，诱导期连续10天，随后地西他滨治疗5天 |
| 第1–5天 | 诱导期后地西他滨治疗5天 | ||||
| 未接受后续治疗 | NR | 73% (91) | NR | NR | NR |
| 接受后续治疗 | NR | 27% (34) | NR | NR | NR |
| 死亡率或生存率 | |||||
| 30天死亡率 | 30天死亡率： | NR | 死亡率： | NR | NR |
| 5% | 2.7% DEC-VEN 对比 | ||||
| 9.5% DEC | |||||
| 60天死亡率 | 存活率： | 生存率： | 死亡率： | NR | NR |
| 34% | 42% HMA-VEN 对比 | 9.5% DEC-VEN 对比 | |||
| 19% HMA | 18.9% DEC | ||||
| 缓解持续时间，月 | 无CR/CRi的危险比[HR]为5.9 | HMA-VEN组中位总生存期（OS）：7.9个月，对比HMA组：4.9个月 | DEC + VEN组中位OS：13.4个月，对比DEC组：8.3个月 | 所有患者的中位OS： | DEC + VEN组中位OS：25.1个月，对比11.6个月； |
| （95%置信区间[CI]：3.3–10.6）；ASXL1突变存在时HR为2.9（95% CI：1.5–5.5） | 7.8个月 | HR（危险比）：0.33；95% CI：0.19–0.58； | |||
| 达到CR/CRi患者的中位OS： | |||||
| 16.6个月 | |||||
| 无应答患者中位OS：5.1个月 | |||||
| CR、CRi、CR/CRi | ASXL1突变患者中的CR/CRi：83% | CR： | CR/CRi： | CR/Cri：46% | 总计： |
| HMA-VEN组：57% | DEC-VEN组：66.2% | CR：26% | CR：61% | ||
| 总计： | HMA组：14% | DEC组：23% | Cri：20% | CRi：25% | |
| CR：39% | CR： | CR/CRi：70% | |||
| CRi：19% | DEC-VEN组：(35.1%) | CR/CRi | |||
| CR/CRi：58% | DEC组：12.2% | VEN-HMA组：34% | |||
| CRi： | ASXL1突变患者的CR和CRi：CR：15% | ||||
| DEC-VEN组：31.1% | ASXL1突变患者中CR/CRi的OR：4.88 | CRi：35% | |||
| DEC组：10.8% | |||||
| 国家 | 美国 | 德国 | 韩国 | 美国 | 美国 |
表1：纳入研究的特征。请点击此处下载该表格。
| 治疗方案 | 中位总生存期（95%CI） | ||||
| Gangat 等, 2022 | Acker 等, 2024 | Daehun Kwag 等, 2019 | Ibrahim Aldoss 等, 2019 | Abhishek Maiti 等, 2021 | |
| HMA-VEN / DEC-VEN | 8.5 | 7.9 | 8.9 | ||
| (95%CI: 6.6-14.9) | (95%CI: 5.1–14.7) | 8.6 | (95%CI: 5.9–15.2) | 25.1 | |
| HMA/ DEC | 6.6 | 4.9 | 5.8 | NR | NR |
| (95%CI: 4.8–8.1) | (95%CI: 3.1–7.1) | ||||
表2：通过Kaplan-Meier生存分析评估的生存时间。请点击此处下载该表格。
补充表 1：死亡率与反应结局的比较。 请点击此处下载该文件。
补充表 2：所纳入研究中的微小残留病（MRD）发现。请点击此处下载该文件。
补充表3：OS、CR/CRi和MRD+风险的合并效应估计值（95% CI）。 请点击此处下载该文件
补充表4：多变量突变效应（OR值及包含的变量）。请点击此处下载该文件。
补充表 5：地西他滨联合维奈克拉对比单用地西他滨治疗伴有 ASXL1 突变的老年急性髓系白血病患者疗效的 GRADE 评价。请点击此处下载该文件。
讨论
本研究对迄今为止最大规模的回顾性分析进行了表征，探讨了在不适合接受强化化疗的急性髓系白血病（AML）患者中，联合使用HMA与VEN相较于单独使用HMA的临床后果。结果表明，在真实世界环境中，联合治疗具有生存获益，且在校正基线预后因素后，该获益仍具有统计学意义。尽管本研究承认疗效数据存在解释上的局限性，但显然接受HMA+VEN或DEC+VEN治疗的患者其缓解率持续高于接受HMA或DEC单药治疗的患者。具体而言，本研究结果提示，尽管预期VEN在ASXL1突变型疾病中具有更强的疗效，但与单独使用HMA相比，ASXL1突变型AML患者在接受HMA+VEN治疗后可能获得更长的总生存期。然而，有必要在独立队列中验证这些结果，以建立可靠的假设，尤其是在亚组分析中存在I类错误增加的潜在风险背景下。在此背景下，若干方法学步骤——尤其是严格的研究筛选、标准化的数据提取以及结局指标的统一——在确保结果合成的有效性方面发挥了关键作用，并直接反映在对这些发现的解读中。此外，必须认识到本研究存在的多种固有局限性。尽管既往回顾性研究在生存获益方面结果不一，但本研究结果进一步证实了先前证据，即对于不适合接受强化治疗的患者，将VEN添加至HMA治疗中具有有益效果。
对于这些患者能否耐受强化化疗方案的担忧，导致65岁及以上人群更倾向于采用较温和的治疗方式。然而，由于缺乏直接的随机对照比较，当前靶向治疗时代下，强化治疗与非强化治疗在老年患者中的风险-获益特征仍不明确。此外，鉴于传统诱导疗法（如"7+3"方案）已随着新型药物的引入而不断演变，为前瞻性随机试验确立标准化的化疗方案可能面临挑战。因此，本研究的方法学策略——聚焦于突变分层整合分析以及DEC+VEN与DEC的系统性比较——通过单独揭示此前未被汇总的ASXL1特异性结局模式，提供了区别于以往分析的独特见解24,25,26,27。
Kwag 及其同事最近证明，DEC+VEN 与 DEC 单药治疗的结局与 AZA+VEN 与 AZA 单药治疗的结局相似28。在一组接受 DEC+VEN 或 DEC 治疗的 148 例患者中，经过倾向评分匹配后，联合治疗组的总生存期（OS）更优，风险比（HR）为 0.60（95% CI，0.40–0.91）。值得注意的是，DEC+VEN 组中有更高比例的患者接受了造血干细胞移植（HSCT）。这些发现与 VIALE-A 试验及 DiNardo 等人的研究结果大体一致，即基于 VEN 的治疗方案相较于单用 HMA 可改善总生存期，但患者特征的差异——尤其是本研究人群中继发性 AML 比例较高——可能解释了本研究中 OS 数值低于 VIALE-A 报道值的原因28。
既往实验室研究已提供证据，支持ASXL1突变与接受VEN联合去甲基化药物治疗后获得完全缓解或伴不完全血液学恢复的完全缓解之间存在相关性。从机制上讲，ASXL1缺失导致表观遗传调控受损、DNA甲基化异常以及BCL-2依赖性增强，这些生物学特征增加了细胞的凋亡启动，从而使白血病细胞对VEN更为敏感29。此外，一项单中心回顾性研究纳入了接受VEN联合去甲基化药物治疗的复发/难治性急性髓系白血病患者，结果证实携带ASXL1突变的患者具有更高的应答率。Gangat及其同事的观察结果与DiNardo及其同事所报告的NPM1和IDH2突变患者中长期缓解和生存期延长的现象有所不同17,30。TP53和FLT3-ITD突变与适应性耐药之间的相关性与Gangat等人报道的结果一致。另一项针对接受VEN联合治疗的复发或难治性急性髓系白血病患者的研究显示，携带NPM1突变的患者表现出更积极的治疗反应17。相反，携带TP53、K/NRAS和SF3B1突变的患者生存期较短31。
在非强化治疗背景下，既往研究已提出ASXL1可能是预测维奈托克（VEN）敏感性增强的潜在指标。此外，一项研究发现，ASXL1突变的存在对实现完全缓解（CR）或伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）具有有利影响，且该效应独立于TP53突变的共存情况，提示存在突变特异性的敏感性17,32。ASXL1突变与接受HMA联合VEN治疗后达到CR/CRi之间的相关性，得到了临床前研究的支持；这些研究显示，通过高甲基化介导的BCL-2上调，可产生协同诱导细胞凋亡的作用。同样，一项针对在单一医疗机构接受治疗的复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者进行的回顾性数据分析进一步支持了ASXL1突变与更好疗效之间的关联31,33。
在一项涉及103名急性髓系白血病（AML）患者的研究中，观察到ASXL1突变占主导地位。这些患者中的大多数接受了HMA与VEN联合的初始治疗，VEN的中位剂量为200 mg。值得注意的是，在治疗过程中，46%的患者出现了治疗周期中断或延迟，促使在第一个治疗周期后对HMA+VEN的给药方案进行了调整。该研究报道达到最佳治疗反应的中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为6.6个月17。这些关于起效时间的结果与本研究的汇总估计值一致，支持了临床观察：基于VEN的治疗方案可在ASXL1突变型AML中实现快速疾病控制。随后的一项回顾性分析比较了近期确诊的急性髓系白血病（AML）患者接受单独HMA治疗或HMA联合VEN治疗的结局。HMA+VEN组中具有有利细胞遗传学风险的患者比例高于仅接受HMA治疗的组，这可能影响结果的普遍适用性。该研究的结果可能对研究发现的可推广性具有影响。ASXL1突变在两组中均有出现，但该突变的患者比例在第一组中明显更高34。
一项针对新诊断为急性髓系白血病（AML）患者中HMA+VEN与HMA单药治疗的评估发现，与单独使用HMA相比，HMA-VEN联合治疗显著延长了总生存期（OS）。HMA+VEN队列的中位OS为7.9个月，一年后存活患者比例分别为42%和19%。联合治疗组达到复合完全缓解的患者数量更高35,36。尽管携带ASXL1突变的患者对HMA+VEN治疗表现出良好的初始反应，但复发仍较常见，这支持了本研究的解读：在此亚组中，早期反应并不总是转化为持久的生存获益。DEC + VEN组患者的中位随访时间分别为8.3个月和8.5个月。停止治疗的主要原因主要与造血干细胞移植（HSCT）相关（23.0%），其次为非复发/进展相关死亡（NRM；21.6%）。研究显示，在整个治疗过程中，DEC + VEN组与VED组在住院时间以及门诊治疗患者比例方面相似。此外，每月输血需求也具有可比性。值得注意的是，在达到白血病缓解状态的各组之间，输血独立性的实现情况无显著差异，其中48.1%的患者接受了红细胞输注，50.0%的患者接受了血小板输注28。
根据欧洲白血病网（European Leukemia Net）分类，研究DEC联合VEN方案在新近确诊的高危急性髓系白血病年轻成人患者中的应用，显示出令人期待的临床疗效。结果显示，与接受强化化疗的历史对照组相比，DEC+VEN组获得完全缓解且伴有部分血液学恢复的比率更高（DEC+VEN组为64.3%，对照组为38.3%）35。研究结果表明，微小残留病（MRD）状态对无复发生存期、无事件生存期以及总生存期（OS）具有显著的预测意义，且在多个临床和突变类别中，DEC10-VEN方案实现了较高比例的MRD阴性缓解。在治疗后一个月、两个月和四个月时，MRD阴性状态所带来的生存优势基本相当。尽管具有ELN定义的高危突变患者达到MRD阴性的比率较低，但一旦实现MRD阴性，这些患者在总生存期方面仍可获益。
与阿扎胞苷或5天DEC方案相比，DEC10-VEN在不良风险AML患者中实现了更高的微小残留病（MRD）阴性率（54% 对比 30%）。然而，在跨不同临床试验进行比较时需谨慎36。结合这些发现，本研究进一步证实，MRD阴性缓解——特别是在基于维奈托克（VEN）的治疗方案背景下——是长期疾病控制的重要标志，应在未来的突变分层临床试验中被优先确立为标准化的评估终点。
本研究存在若干局限性。由于所纳入的研究中没有一项直接比较ASXL1突变老年亚组患者使用DEC+VEN与单用地西他滨的疗效，所有结论均基于来自异质性观察性数据集的间接比较。因此，研究结果最适用于接受非强化、HMA为基础治疗方案的初诊老年或身体状况不适合强化疗的ASXL1突变急性髓系白血病（AML）患者。此外，数据可及性有限，包括ASXL1突变队列样本量较小、缺乏年轻或体能状态良好患者的数据、多地区代表性不足，以及各研究间治疗环境存在异质性。这些局限性也凸显了未来开展按突变分层的随机对照试验的必要性37。
综上所述，本研究结果表明，与单用DEC相比，DEC联合VEN治疗方案可能在老年急性髓系白血病（AML）患者中提供更快且更有效的治疗反应。观察到总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）的潜在改善，且未发现住院或输血负担明显增加的证据。这些观察到的优势——更快的治疗反应、生存率提高以及作为造血干细胞移植（HSCT）桥接治疗的可行性——直接关联于本系统综述的方法学贡献，即整合并对比了不同队列中突变特异性的治疗结局。
相反，本研究中携带ASXL1突变的急性髓系白血病（AML）患者，接受HMA联合VEN治疗后的总生存率低于单用HMA治疗的患者。总体而言，本文进一步扩展了讨论内容，以阐明这些结果可能对临床实践产生的影响，提示ASXL1突变可能独立影响预后，因此有必要将其纳入治疗决策体系中。
最后，需要强调的是，未来应开展前瞻性研究，纳入突变分层设计、标准化的微小残留病（MRD）监测，并对DEC5+VEN与DEC10+VEN或强化化疗方案进行直接比较，以验证并优化本研究提出的假设。
披露
作者声明不存在利益冲突。
致谢
本研究由济南科技创新计划（项目编号：201805092）资助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| Embase | Elsevier | https://www.elsevier.com/products/embase | 用于系统检索的生物医学与药理学数据库。 |
| GRADEpro GDT | McMaster University / Evidence Prime | https://www.gradepro.org/ | 用于生成 GRADE 证据质量评估表和总结表格。 |
| GraphPad Prism（版本 9） | GraphPad Software, LLC | https://www.graphpad.com/features | 用于数据整合、森林图绘制及统计建模的软件。 |
| Medline（通过 PubMed） | 美国国家医学图书馆 | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ | 用于系统检索的主要生物医学文献数据库。 |
| Microsoft Excel（Office 365） | Microsoft | https://www.microsoft.com/en-us/microsoft-365 | 用于记录筛选日志、数据提取表格及研究特征整理。 |
| PDF 阅读器（Adobe Acrobat 或同等软件） | Adobe Inc. | https://get.adobe.com/reader/ | 用于全文文献审阅与注释。 |
| PRISMA 2020 检查清单 | EQUATOR Network | https://www.prisma-statement.org/ | 用于系统综述报告规范的报告指南。 |
| PRISMA 流程图工具 | PRISMA / 牛津大学 | https://www.prisma-statement.org/PRISMAStatement/FlowDiagram | 用于构建研究筛选流程图。 |
| Rayyan（基于网络的筛选工具） | 卡塔尔计算研究所 | https://www.rayyan.ai/ | 用于盲法标题/摘要筛选及分歧解决。 |
| Zotero（参考文献管理工具） | 数字学术协会 | https://www.zotero.org/download/ | 用于管理引文及去除重复文献记录。 |
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