视网膜损伤建模以实现阈值预测和概率风险评估

摘要

提出了一种激光诱发热损伤人眼的建模方法。其目标是通过提供一种针对特定照射场景的损害计算方法，提升激光危害的评估能力。

摘要

随着激光在医学、国防和技术领域的应用日益增多，人眼被激光源有意或意外暴露已成为一个重大问题。基于模型的视网膜损伤阈值预测可以实现更针对情景的激光安全性评估，尤其是针对实验数据未涵盖的激光参数。理想情况下，此类模型应能基于波长、脉冲持续时间和斑状形状等因素计算ED50（有效剂量，且损伤概率为50%）。这需要对所有损害机制进行详细理解和建模，以反映关键参数与主导损害机制之间的依赖关系。

本文讨论了该方法的现状（此处验证了热损伤状态，或简称“热损伤状态”）;书中重点指出了可能阻碍其成功的关键因素，并概述了潜在的益处。这些目标涵盖了从提高眼部安全标准中激光暴露限值的准确性，到视网膜激光手术剂量的优化，再到激光在户外环境中的概率风险评估。

引言

这项工作描述了人眼生理学细节热损伤模型的开发与验证。在热损伤领域内，模型使用阿累尼乌斯损伤公式预测视网膜温度变化和损伤阈值（详见光热损伤部分解释）。代表性应用涵盖所有需要预测眼温和损伤的情况。这包括评估扫描视网膜照射的损伤阈值，理解脉冲-加法对损伤阈值的影响，以及将计算出的阈值与激光安全标准中的安全极限进行比较。在热环境之外，介绍了当前正在考虑的建模方法，并提供了将框架扩展到更多损害机制的路线图。

本文所展示的工作涉及激光照射引起的视网膜损伤的建模及预测。理论上，临界剂量总可以通过类似人类视网膜的动物视网膜实验确定，但在不进行实验的情况下，必须预测损伤程度。激光参数的变异空间（波长、脉冲持续时间和重复率）极为庞大，这意味着每增加一个参数集就需要进行极其庞大的动物实验。此外，长时间照射时还需考虑视网膜血流， 这需要体内 实验。因此，模拟激光与眼睛的相互作用似乎是唯一现实的前进方向。

对损害机制及其损害阈值（可作为ED50替代指标）的详细理解，也与眼部安全标准（IEC 60825或ANSI Z136.1）的状况相关。由于该标准必须涵盖所有波长、脉冲持续时间、重复模式和斑点大小，因此必须包含简化假设、插值和保守安全系数以考虑不确定性。由于仅有有限数量的ED50值——主要来自非人灵长类动物研究——因此需要插值来确立全面的MPE（最大允许暴露）限值。尽管该方法具有广泛且实用的适用性，但基于对损害过程的详细机械理解和建模的框架，在物理透明度、场景特定精度和适用性方面具有明显优势，而无需详细了解激光安全标准。

例如，脉冲激光和扫描激光被视为脉冲光源，尽管视网膜扫描会引入额外的时间和空间效应。过去十年中，关于扫描在安全限度推导中的适当处理一直是社区持续讨论的话题。即使定期更新以反映技术进步，标准也无法在没有简化和保守安全系数的情况下，用新参数组覆盖所有复杂新激光系统的配置。因此，仍存在解释空间，可能导致安全评估中的不一致或错误。

基于物理的建模方法可以显著减少对插值和保守边距的依赖，并将标准适用于复杂场景。由于此类模型的开发和验证直接关联于对潜在损害机制的更深入理解，由此获得的见解也有助于从现有ED50数据中更透明、更有物理基础地推导MPE值。

从长远来看，眼安全评估可以通过集成的即插即用建模框架进行简化。此类工具可以直接提供相关系统参数，或直接提供光学设计文件（例如Zemax模型），通常在产品开发期间提供，从而实现一致且针对特定场景的^{安全性评估1}。

另一个应用领域是日益增长的高能激光（HEL）领域，例如用于对抗无人机。这里的难点主要在于目标，尤其是金属目标的激光反射，这些激光会快速且随机变化，对军人和平民构成威胁 ^2,3。这种随机的非确定性情形需要适当的评估机制——通常采用概率方法。这种方法可以对某些辐照情况（强度、曝光时间、波长）的发生产生判断，但这些情况仍需转化为损伤的可能性。在这里，本文讨论的损害建模可以通过将概率情景转化为损害的可能性来缩小差距。

详细理解损害机制原理并在软件模型中模拟这些原理，是确定损害阈值的直接方法，而无需进行实验。根据脉冲持续时间的不同，视网膜损伤通过不同的激光-组织相互作用机制发生（图1）4,5,6,7：

图1：损伤机制概述。损伤机制的类型取决于曝光时间和辐照度。其范围从光机械损伤，从短脉冲时光下的极高辐照度，到长时间低照度引起的光化学损伤。 请点击此处查看该图的放大版本。

光机械击穿（^10-12–^10-6 秒，10¹⁰–^{10 16} W/cm²）：
光破坏： 在超短至纳秒脉冲持续时间和极高辐照度下，非线性吸收会引发光学击穿。密集的自由电子和离子等离子体形成，爆炸性膨胀并产生强烈冲击波。这一过程称为光破坏，通过机械性撕裂组织，几乎没有整体加热，并在吸收较弱^{的区域4、8、9、10}处形成明显的病灶。

等离子体诱导消融：在ns–μs范围内，极高辐照度下，等离子体再次占主导地位。这里，组织的移除不仅由冲击波驱动，还包括血浆膨胀和爆炸性消融。该机制称为等离子体诱导消融，产生显著的物质抛射 ^4,11。

光消融（≈ 10^⁻9–10⁻⁶ 秒;≈ 10⁷–^{10 10} W/cm²）：
对于脉冲持续时间高于纳秒、低于微秒范围时，会发生光消融。在此过程中，分子键被照射直接断裂。例如，这种方法通过重塑角膜来矫正眼睛的屈光不正（即所谓的LASIK方法）。通常，光消融程序应用于尚未形成等离子体的功率范围^4,11。

热机械损伤（≈ ^10-9 – ^10-6 秒;≈ 10⁶ – 10⁸ W/cm²）：
在有色眼组织中，ns–μs范围内黑色素体的强吸收可能导致快速过热。当黑色素体表面达到≈150°C时，微泡形成^12,13。它们的膨胀和塌缩会产生机械应力波，损伤视网膜色素上皮（RPE）。这种热机械机制弥合了光烧蚀与热损伤之间的差距：它不是等离子体驱动，而是涉及机械瞬态与局部加热耦合。阈值取决于黑色素体的大小、形状、方向和局部照明 ^4,11。

光热损伤（≈ 1微秒–60秒;≈ 10–10⁶ W/cm²）：
从微秒到几秒，组织加热占主导地位。能量沉积会升高温度，首先导致蛋白质变性，随着暴露时间增加，则发生凝固性坏死和碳化。文献界线不同：Niemz⁴ 引用 1 微秒 – 60 秒，Zuclich¹⁴ 10 微秒–60 秒。辐射暴露下的近似互易性（~1–1000 J/cm ^²）成立，但对于极短脉冲（热扩散有限）和非常长脉冲（通过灌注增强冷却）则有偏差^4,6,15。

本研究中热损伤的建模基于阿累尼乌斯积分，定义为：

(1)

τ表示暴露时间， Ea表示活化能，R表示通用气体常数，T表示暴露期间的温度，A表示前指数缩放因子，本研究应用的参数为A = 1.3 ×^{10 99} s^⁻¹，E = 628 kJ/mol¹⁵。条件为Ω=1，表示组织损伤的开始。关于底层模型的全面讨论，请参阅之前的出版物⁴.

光化学损伤（≈ 10秒 – 10⁴ 秒;≈ 10⁻³ – 10² W/cm²）：
在低照度长时间曝光时，累积的光化学反应占主导——如光色素漂白或活性氧（ROS）介导的途径。它们发生在曝光时间超过10秒⁶ （或超过1秒⁴）时。因此，存在一个中间范围，热损伤和光化学损伤可以同时发生¹⁶。慢性低强度蓝光危害就是一个典型例子。

方案

第一节描述了模型构建所需的一般步骤，因为它们可以通过多种软件选项完成。第2节给出了使用Altair Hypermesh（有限元建模与分析[FEA]软件）和Ansys Fluent（流体仿真软件）的具体且典型案例的说明。此外，补充文件（补充文件1 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33 提供了 ^，34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45）以非分阶段的方式描述建模方法并提供理论背景（图1 - Figure 5，表1 - 表3）。

1. 建模方法的实施——一般程序步骤

1. 根据上述几何形状创建3D模型。
   1. 在此工作中，根据 补充文件1中描述的参数，在3D机械计算机辅助设计软件（第16版）中创建几何形状。
2. 根据 补充文件1，根据眼睛所有部位的属性和扩展创建体积网格。
   1. 使用有限元素分析软件（版本11）和计算机辅助工程（CAE）分析软件（版本11）进行网格化和后处理。该模型由761,766个四面体元组成。网格单元尺寸介于37微米至491微米之间。
      注意：更粗糙的网格会导致计算误差或偏差。虽然可以增加单元格数量，但会增加计算时间。该网格被证明与尺寸无关，进一步细化元素尺寸后计算差异几乎可以忽略不计。
   2. 为了保持合理的计算时间，使用该网格，仅在特定区域需要更细分辨率时采用。因此，按照协议后面所述，将视网膜重新网格化为最小5微米的特征尺寸，以实现RPE层内的吸收。
      注： 图2 展示了一个网格的示例图像，隐藏玻璃体使视网膜可见。
3. 整合边界条件。
   1. 在巩膜处，使用仅传导边界系数 h_scl = 20 W/m²K，角膜值 _h'corn，1 = 14.21 W/m²K，如上所述。利用这些数值分别定义代表巩膜和角膜表面的边界条件。
4. 实现血流。
   注意：该场为每个网格单元提供流动方向和大小，并向能量方程增加平流。
   1. 按照下面列出的施工步骤操作：
      1. 具体说明生理入口/出口——虹膜大动脉环的前流入和短睫状动脉的后端流入，静脉引流通过涡静脉。
      2. 计算得到的流场。
      3. 根据Peyman⁴⁵，将所有本地速度重新调整到统一的5毫米，同时保持方向，通过流体仿真软件用户自定义函数（UDF）实现。结果是脉丝膜上方向正确的恒定大小速度场。
5. 计算温度分布。
   1. 从定义激光束随时间变化的位置和形状开始温度计算。为了获得视网膜（或更广泛地说）上这些随时间变化的位置，可以使用光线追踪软件与热力学模型并行进行眼睛模型。
      注意：基于光线追踪软件对评估激光系统的建模，该方法提供了激光点的位置和形状的时间演变。本书为便于理解，未详细解释此事，但已在^1,18章中有所描述。
   2. 将计算出来的点位和形状随时间映射到网格单元的相应区域，然后赋予相应的激光功率。
   3. 通过UDF将这些数据导入流体仿真软件，使其循环处理。UDF识别相关的网格单元，并根据对应照射时间的指定激光功率引入能量源项。考虑连续波（cw）和脉冲照射，以及静态或时间相关的束流运动。
   4. 对于每个位置，利用给定激光波长的吸收系数计算吸收能量，并将其分配给并联加热的受影响网格单元。
      注：例如，在532纳米波长的照射中，厚度为5微米⁷的RPE吸收率为51%，如图3所示。布鲁赫膜内不发生吸收 ^7,46。根据兰伯特-比尔定律，剩余激光能量在脉络膜中减少，脉脉膜厚度为100微米，吸收系数为⁷/α C_� = 270 ^cm-1。UDF计算每个网格单元厚度范围内吸收的能量，并将该值分配给单元。角膜传递到视网膜的数值为20%。激光波长的变化可以通过调整吸收系数和角膜到视网膜的透射方式轻松适应。
   5. 此外，定义单个时间步的持续时间，因为斑点形状数据（来自光线追踪模型，或如果已知的话直接定义于UDF）仅描述辐照序列，没有时间尺度。
   6. 为了加快计算，将所有未照射的区间归为一组，并赋予相应较大的时长，因为那里不需要精细的时间分辨率。
      注意：应用这些设置后，求解器可以计算眼睛的时间热响应。由于本模型仅需考虑热传导和血流，求解器仅限于求解相应的微分方程。请参阅 补充文件2 ，了解示例用户自定义函数。
6. 计算损失。
   1. 要根据热响应推导损伤阈值，使用基于C++的工具从Fluent结果文件中提取计算出的温度值（详见^1,18条及代码列表）。
   2. 按照阿累尼乌斯积分方法，计算这些温度中单个网格单元的阿累尼乌斯值，并以与后处理软件兼容的格式存储。这使得分析过程中可以方便地在温度值和损伤概率之间切换。
   3. 最后，为每个网格单元获得二元伤害结果（是/否）。通过阿累尼乌斯积分⁴的阈值1确定是/否分类。通过测试固定照射时间内的不同输入功率，迭代确定该损伤阈值。
7. 设置求解器时间步长。
   1. 使用流体仿真软件（版本14.5）作为求解器，采用有限体积法。步长应满足库朗-弗里德里希斯-路维条件，该条件描述网格单元大小的比值，以创建稳定的模拟条件。
   2. 此外，逐步减少步长，直到结果与步长保持不变。例如，对于1毫秒和100毫秒间长为10秒的时间步长计算，温度变化为<1%。

图2：切开网状结构（玻璃体遮蔽）。图中显示了巩膜（白色）、脉络膜（红色）、视网膜（黄色）、晶状体（白色）、虹膜（绿色）和房水（蓝色）¹⁸。 请点击此处查看该图的放大版本。

图3：眼底吸收特征。在 RPE 内，532 nm 激光辐射中有 51% 被吸收;布鲁赫膜内不发生吸收，脉络膜根据Lambert-Beer行为¹⁸进行建模。 请点击此处查看该图的放大版本。

2. 示例——具体步骤

1. 根据上述几何形状创建3D模型。
   注意：3D模型是通过为 补充表1中列出的所有元素创建对象构建的。例如，这些步骤会通向巩膜。
   1. 创建一个新的零件文件（.ipt）。
   2. 在XY平面上开始画一个2D草图。
   3. 画一条水平构造线（这就是旋转轴）。
   4. 为外表面画一个半径为12毫米的弧。
   5. 在中心（后极）形成一个距离外弧线内侧0.99毫米的点。
   6. 从这里开始，画出内曲面曲线。
   7. 在边缘，将内表面与外表面之间的距离设为0.75毫米。
   8. 在边缘连接内外曲线，形成封闭的轮廓。
   9. 选择 3D模型 > 旋转。
   10. 选择 Surface 并确认。
2. 创建体积网格。
   注意：网格是基于3D对象创建的。这是一个网格化的示例：
   1. 导入在3D机械计算机辅助设计软件中创建的3D模型。
   2. 点击物体的表面来网格化，比如巩膜。
   3. 先网格化曲面——点击界面中的“网格”，点击表面后会出现。在界面中选择surfs，并选择自动自适应网格。
   4. 3D网格（定义对象）是基于表面网格的。要创建，选择曲面，然后从左上角菜单点击： 网格 > 创建 > 实体贴图网格。
   5. 现在，出现了一个界面。点击 网格。
3. 整合边界条件。
   注意：必须为巩膜和角膜定义边界条件，因为这些表面与周围世界接触。这个例子是关于巩膜的：
   1. 从顶部菜单>BCs进入Analysi>创建>约束（或载荷）。
   2. 选择实体类型的曲面，然后从菜单中选择巩膜。
   3. 在同一面板中，定位输入字段，直接输入该值到 震级 场中。
   4. 点击 创建 来分配边界条件。
4. 实现血流。
   1. 定义以下表面：前流入（虹膜大干环）、后入流（短睫状动脉）和出流（漩静脉）。
   2. 为这些曲面分配边界条件。
   3. 点击 分析 > BCs ，> 创建 > 载荷。
   4. 选择 入口面 > 分配速度方向矢量 （近似生理方向）。
   5. 选择 出口面 > 分配压力出口 （或根据求解器设置为零约束）。
   6. 导出模型到流体仿真软件——此处将调整流向量长度。
   7. 在流体仿真软件中，使用附件中的 ScaleVelocity UDF来调整矢量长度（UDF是加载到流体仿真软件中的标准格式）。
5. 计算温度分布（Set Solver）。
   注意：使用流体仿真软件计算温度，方法如下，并保存为CAE分析软件可读的文件格式。
   1. 点击文件>读取>网格>选择网格>网格>勾选。
   2. 点击 通用 > 求解器：基于压力 的> 时间：瞬态。
   3. 点击 “模型 > 能源 ”> 启用 > OK。
   4. 点击 材料 > 定义 ρ、p、kρ > 单元区域条件 >将材料分配到所有区域。
   5. 点击 边界条件 >定义 热BC（ 角膜、巩膜、环境）。
   6. 点击 解决方案初始化 > 初始化。
   7. 点击 运行计算 >设置 时间步长 + 时间步数 + 每步迭代次数。
   8. 点击 运行计算 > 计算。
   9. 点击 文件 > 导出 > 解决方案数据......> 文件类型：Ensight Gold >选择 温度 >选择 区域 > 写入。
6. 计算损失。
   1. 从包含温度的有限元分析软件文件同一个文件夹中执行AddingArrhenius.exe（补充文件3 和补充 文件4）。它包含基于有限元素分析软件文件中温度的简单计算阿累尼乌斯积分。

结果

本节首先展示了对所展示模型的验证与确认。随后，展示了三个示例应用。

验证与确认
本节首先通过与已建立的热生理眼模型^{19,27,28,30,32}进行比较来验证所展示的模型，以确保预测温度分布的一致性（稳态情形）。第二步，通过将模拟的温度场和阿累尼乌斯损伤预测与激光照射（瞬态温度分布）下获得的实验数据进行比较来验证模型。

血流实现的验证更具挑战性，因为缺乏长期照射下的人体视网膜温度定量数据。对于短照射时间（数百毫秒），可以使用视网膜手术的温度数据进行验证。这些测量结果与预测的温度上升高度吻合。如前所述，血流的影响只有在几秒钟后才变得重要。

对于这种长时间照射状态，仅有动物数据。与兔子视网膜温度测量的比较显示出质性一致，而定量差异也被观察到。这些偏差是由于不同物种血流差异所致。

因此，尽管血流的矢量实现提供了更现实的生理表现，且平均速度5毫米/秒是合理的初步估计，但如果有相关数据，建议进一步验证人类或非人灵长类（NHP）数据。

模型验证——与既有模型（无血流）（稳态）进行比较
用于验证模型的稳态分析使用了10毫秒的时间步长。可以看出，模型上的温度分布与其他模型一致。其他型号没有血流;因此，在此验证时，这里描述的模型中的血流被关闭。下一步，血流被激活并成功与体内测量结果比较，比较结果部分（补充图3）。

补充图3：与其他模型的温度分布比较¹⁷。根据模型，人眼沿光轴的温度与现有模型高度一致。 请点击这里下载此文件。

模型验证——水中视网膜（模仿玻璃体）
由于水下无法进行红外测量，因此将光纤温度传感器（GaAs探针）插入猪眼的硬膜、脉冲膜和RPE样本中。传感器被放置在巩膜和脉管膜之间，并用支架固定（见图4）。选择使用砷化镓探头测量方法，是因为使用光纤传输信号能确保极低的热耦合，从而最大限度地减少测量方法对测量本身的影响。

该装置由两条光路组成，图 5中示意了这一点。一方面，激光通过分光器和防反射涂层的入口窗照射组织;另一方面，从组织反射出来的光线通过分光器和20毫米镜头引导到相机。该摄像机主要用于监测测量中的点状位置，使激光斑点在组织上及相对于GaAs尖端的位置能够实时检测。为了提高组织散射光的可见性，偏振片抑制了光学表面的反射。为了获得最佳成像效果，组织还从后方照射，因为前部对RPE吸收较强;同时，这种传输方式也使传感器的位置能够被识别。照明由发光二极管提供。

测量时，初始位置设置为激光点正好位于传感器尖端中心。从该起点，组织被侧向移动，同时传感器尖端也随之移动。因此，可以在距离斑点中心不同距离处记录温度响应。后来，这些不同距离的测量结果与相应的模拟进行了比较。因此，组织支架沿垂直轴移动，而激光器、分束器和成像光学器件保持固定。组织被浸入一个水箱中，水箱由加热线圈维持在恒定的22°C温度。参考探针控制该数值，同时作为组织传感器读数的比较点，用于照射前。

图4：测量设置。组织样本被安装在支架内，包括GaAs测量尖端¹⁸。 请点击此处查看该图的放大版本。

图5：水下测量的实验装置。 GaAs测量棒插入固定在支架中的组织中。该装置浸泡在22°C的去离子水中，并接受激光照射。为了监测激光点相对于测量尖端的位置，照射区域通过放置在激光束路径¹⁸的分光器成像到相机上。 请点击此处查看该图的放大版本。

照射视网膜随时间变化——模型与 体内 测量（主动血流）
本节展示了810纳米至10秒内长期视网膜照射的结果，并将其与兔子体内测量结果进行了比较。由于这是首次进行此类模拟，且长时间内无人类测量数据，结果与Herrmann等人报告的兔子数据进行了^比较。图6展示了在62毫瓦功率和2毫米斑点直径下，使用10毫秒时间步的模拟（更多结果可见之前的出版物^1,17）。虽然整体趋势相似，但绝对温度水平有所不同。这种差异归因于人眼血流量较高、兔眼与人眼的解剖结构差异，以及兔眼吸收率更高⁴⁶。重要的是，活跃血流与非活跃血流曲线的分歧点与当前模型高度吻合。此外，死兔（无血流）与活兔（正常血流）视网膜温度的相对差异与模拟预测的相对差异相符。

此外 ，人体 实验时间较短，用于对模型进行测试。 图6 右侧展示了激光照射下的视网膜温度分布，200毫瓦波长为532纳米，斑点直径为300微米，由Brinkmann等人7人^测量。这些测量结果与使用工具链计算的温度进行比较。尽管实验数据显示出较大的波动，但该模型被认为能够较为准确地预测温度上升。这里对比了兔子眼睛的测量数据，因为 目前尚无 人体或非自然健康产品在MS范围内测量视网膜在照射下温度的实验。

图6：比较模型与体内测量数据。左图：计算出的人眼温度上升（“模型”）与兔眼测量温度上升——62毫瓦/斑点直径=2毫米。右图：温度预测与测量数据的比较（斑点直径=300微米）。此图经Heussner等人许可转载。请点击此处查看该图的放大版本。

左图中描述的照射场景采用了10微秒的步长，而右图中长时长的照射则采用了10毫秒的时间步长（使用1毫秒和100毫秒的时间步长则10秒后温度变化小于1%）。

从兔子和 体外 模型推断人类视网膜损伤阈值显然带来了不确定性。脉丝膜血流因物种而异，体 外 组织完全缺乏灌注——这两者都影响热负荷的散失，并可能高估或低估长期暴露的损伤。吸收系数随RPE和脉丝膜中的黑色素变化。因此，这种验证方法有一定的局限性。不过对于热伤害领域，这些差异就不那么关键了。虽然血流无法从例如兔子传递给人类（下面的比较仅考虑定性行为），但层厚和细节尺寸影响不大，因为不同组织层的热性质相似。

照射视网膜随时间变化——模型与体 外 视网膜测量（血流失活）
图7比较了水下测量结果与脉丝膜-巩膜界面计算出的温度分布。图中展示了50毫瓦的结果，同时也使用了100毫瓦和200毫瓦的结果，以确保测量与模拟之间的一致性与功率无关，详见之前的出版物^18,36页。对于每个功率等级，比较了光纤传感器位置在距离激光点中心0毫米、1毫米和2毫米的位置的温度轮廓。60秒的观测时间对应热损伤的时间尺度。60秒计算的时间步长为100毫秒，较短时间步长的测试运行显示差异约为1%。一般来说，网格大小和步长可以根据模型的具体需求进行调整。如果需要更短的计算时间，且可以接受眼状几何或温度精度降低，建议增加网格单元大小和/或时间步长。

图7B 展示了60秒后最终温度随距离变化的测量与模拟的比较。这表明计算出的温度的空间分布也与实验数据相符。

图7：比较模型与测量（体外）。左图：使用GaAs探头进行的水中温度测量：实线曲线显示了激光点与GaAs探头之间0毫米、1毫米和2毫米距离的测量结果。虚线曲线代表脉冲膜中血液（上曲线）和无（下曲线）血液的模拟。激光功率：50毫瓦，光斑尺寸：1.9毫米（n = 14）。右图：水中测量的横向温度曲线（实线）与脉冲膜中有（上曲线）和无（下曲线）血液模拟（虚线）的对比。平均值以橙色表示，误差条代表标准差。激光功率：50毫瓦，光斑尺寸：1.9毫米（n = 14）。此图经Heussner等人许可转载。请点击此处查看该图的放大版本。

热损伤阈值预测
简单激光照射的温度随时间变化如 图8所示：

图8：视网膜温度的时间变化。5毫秒（左）、7.5毫秒（中间）和10毫秒（右）后视网膜的温度分布（网格大小=5微米）。此图经Heussner等人许可转载。请点击此处查看该图的放大版本。

由此得出的阿累尼乌斯值如 图9所示：

图9：视网膜损伤阿累尼乌斯值在5毫秒（左）、7.5毫秒（中间）和10毫秒（右）后的时间变化（网格大小=5微米）。此图经Heussner等人许可转载。请点击此处查看该图的放大版本。

表1 显示了与测量值对比的预测损害阈值。参考测量¹⁵ 将损伤定义为可见的20微米病变，此作为本案的标准。因此，在规定照射时间下，20微米直径下计算达到至少1阿累尼乌斯值所需的功率。为验证，环境温度从25°C调整为¹⁵ °C至23°C，并假设为顶帽激光轮廓。所得阈值与实验数据高度吻合。

束径 [μm]	照射时间 [毫秒]	测量损伤阈值 [μJ]12		计算伤害阈值 [μJ]
120	1	85		86
	10	241		241
	100	1362		1294
288	1	456		497
	10	1212		1139
	100	4062		3697

表1：计算伤害阈值与测量伤害阈值的比较¹⁷.

热损伤阈值预测——动态照射（视网膜扫描）
当扫描激光进入人眼时，视网膜照射图案随时间变化取决于扫描镜与眼睛之间的距离以及眼睛的调节状态^48,49。基于额外的光学眼模型（Zemax）对这些依赖性的详细分析可见于之前的出版物¹。这里，我们通过一个典型的视网膜照射场景来说明这一原理。在图10（左）所示的例子中，红色点标示激光点的中心（蓝色圆圈）。扫描从左上向右下依次进行，步长为10微秒。这同样通过用户自定义函数实现，将能量沉积写入相关网格单元，并利用阿累尼乌斯方法评估所有单元的温度随时间变化。在此示例中，这意味着每个视网膜位置在辐射功率1瓦下暴露10微秒。视网膜最高温度点的对应热响应及推导的阿累尼乌斯积分如图10（右）所示。在这种情况下，Arrhenius评估表明，在1瓦扫描激光照射下，视网膜损伤开始发生，时间约为150毫秒（总扫描时长）。

图10：示例损害评估。左图：视网膜的典型照射场景。右：温度和阿累尼乌斯值随时间变化¹⁸。 请点击此处查看该图的放大版本。

脉冲可加性及其对损伤阈值影响的评估
本研究还将所提出的热损伤建模方法应用于不同脉冲模式对视网膜损伤诱导的影响。特别是，该模型支持对脉冲加性效应的详细分析，这对于涉及重复或调制激光发射的眼部安全评估至关重要。

针对热损伤机制控制的脉冲持续时间进行的模拟支持了“部分能量”或“部分N”的概念。在该框架下，有效脉冲数不再仅仅通过计数离散的物理脉冲来确定。相反，脉冲根据其在发射序列中的相对能量贡献及其与组织热弛豫时间的时间重叠进行加权。因此，损伤阈值不仅取决于脉冲计数，还取决于脉冲能量分布、重复率以及连续脉冲之间的热积累效应。

这种解释为热区脉冲加法提供了更为物理一致的描述。该模型不采用纯几何脉冲计数规则，而是直接评估累计温度上升和所得的阿累尼乌斯积分。因此，“部分N”的概念通过将当前脉冲加成定义与组织内的热积累过程联系起来，推广了该定义。

这种方法能够系统地研究脉冲持续时间、脉冲间距、调制深度和总辐射暴露的变化如何影响有效损伤阈值。由于脉冲加法是一个复杂且对激光安全标准有重大影响的话题，读者需参考之前的出版物^15、50、51 以获得更详细的讨论。

比较激光安全阈值与计算出的伤害阈值
所展示的模型用于推导和比较损害阈值，并根据IEC 60825-1的1类限制⁵² 。计算出的阈值与标准中包含的隐含安全裕度一致。

该建模方法的一个关键优势是它直接基于预测的损害阈值（结合安全系数）。相比之下，激光安全标准依赖于基于实验数据和跨波长及时间区间插值得出的广义曝光限值（见表2）。虽然这确保了在广泛系统中的保守适用性，但可能不总是反映特定器件的光学和时间特性，且可能过于保守。

因此，基于建模的评估提供了一种物理驱动的替代方案，可以补充基于标准的分类。此外，激光安全标准的正式应用可能较为复杂，通常需要详尽的专业知识，尤其是涉及扫描、脉冲或调制发射的系统。将自动化建模框架整合进光学设计工作流程，有助于早期安全评估，并实现激光系统的系统优化。

	激光安全标准		拟议模型
斑点直径（视网膜）	C6	允许排放	伤害阈值	约化因子	允许排放
50微米	1.96	2.0毫瓦	5.89毫瓦	3	1.96毫瓦
100微米	3.92	4.0毫瓦	10.24毫瓦	3	3.41 mW
250微米	9.8	9.8毫瓦	28.86毫瓦	3	9.62毫瓦

表2：IEC 60825-1中计算的损害阈值与1类限制。 本表经Heussner等人许可转载，⁵²页。

补充图1：所用几何形状。该模型及其扩展和组织参数均源自实际生物参数，是创建人眼三维模型的蓝图。请点击这里下载此文件。

补充图2：用于眼模型的边界条件。左侧展示了最先进的边界条件，并以圆形定义，而右侧 则沿正确的眼睑延伸线定义。此图经霍斯纳等人许可转载，³⁶页。请点击这里下载此文件。

补充图4：生理血流方案。血流通过大动脉环和后长细心动脉进入，通过涡扇排出。此图经Heussner等人许可转载。请点击这里下载此文件。

补充图5：血液循环的实施。根据实际血流，血液流经了相应的进出口，如 补充表3所示。此图经霍斯纳等人许可转载，³⁶页。请点击这里下载此文件。

补充表1：本研究中使用的几何数值。 请点击这里下载此文件。

补充表2：本研究中使用的组织参数。 请点击这里下载此文件。

补充表3：载体血流的流入和流出定义。 请点击这里下载此文件。

补充文件1：建模方法的推导。 请点击这里下载此文件。

补充文件2：示例用户自定义函数。 请点击这里下载此文件。

补充档案3：AddingArrhenius.exe。 请点击这里下载此文件。

补充档案4：AddingArrhenius.cpp。 请点击这里下载此文件。

讨论

在该协议中，模型创建没有关键步骤。关键是网格尺寸和类型以及时间步长的选择。建模技术的修改对于在视网膜上使用其他扫描模式是相关的。模型本身不得被修改。该技巧仅限于相应章节中解释的伤害模式。其重要性在于可以在不进行动物实验的情况下预测损害。未来最重要的应用之一是在涉及HEL场景中对视网膜损伤的概率分析。

一旦模型在某种损伤条件下得到验证（如当前热损伤），就可以用来预测损伤阈值，就像实验能给出ED50值一样。该数值可用于推导眼部安全计算，而非使用眼部安全标准。为此，ED50 数值必须与一定的安全系数结合，这在 IEC 60825 标准中已有假设。区别在于，由于ED50值现已对所有参数集明确已知，安全系数在所有情况下保持恒定，无需反映ED50值本身的不确定性;它只需反映因将ED50按安全系数放大而导致的损坏可能性。该安全系数的具体定义应在激光安全界内进行讨论。

对于其他因情景不可预测性而不适用该标准的情况，将概率命中模型与所呈现的损害模型结合似乎是最佳解决方案。一个很好的例子是高能激光器在户外应用中的评估。

虽然遵守法律规定的职业安全与健康规定以保护操作者及无关第三方免受意外有害暴露是显而易见的，但在户外环境中实施这些措施却相当具有挑战性。这反过来又带来了限制实验的可能性，尤其是在国防领域高能激光（HEL）方面。这类激光器通常输出功率为100千瓦，波长为1微米，具有优异的光束质量和低发散度，这意味着不仅要考虑对人体的直接照射，还要考虑由散射、任何物体在光束路径中产生的非确定性情况。危险可以有三个起点，如 图11所示。直接光束、大气散射以及目标反射。另一种未被图中描述的情景是激光反射在海面，这可能发生在海上情景⁵³中。

这些情景的每个参数并非都能被确定性地预测。例如，大气湍流本质上是一种随机现象，会影响光束形状及其在目标上的位置。靶本身以及激光与靶材的相互作用也从未完全确定性，尤其是在金属靶^正在熔化时。因此，反射激光的功率、方向、散度和形状可以迅速变化。不同团队正在对这些复杂的辐照情景^{2,54,55,56,57}进行实验研究，并采用不同的分析方法。然而，目前尚无共识，明确将这些实验结果转化为激光安全评估工具的合适方法。对于这些场景，用于激光安全评估的输入参数必须是概率性的，并可能用概率分布函数来描述。随后，可以使用蒙特卡洛模拟计算所有可能的眼部危险距离（OHD）。最坏情况的输入参数集合，即导致最高NOHD的集合，可以假设在试验中定义激光危险区。

然而，在高度目标移动的动态情境中，风险最高的并非总是最大OHD的反射波束。风险通常定义为暴露概率与暴露时损害程度的组合。大单一HDD通常指的是反射波束功率高、散度低的束流，这意味着地面上束流直径小但强度较大。然而，一个人暴露在小光束直径反射中的概率可能低于大直径光束。此外，小光束的曝光时间可能比大光束短。因此，尽管OHD较大，整体风险可能会降低。如果被光束照射，本文中提出的经过验证的眼睛热模型是评估暴露者潜在损伤程度及风险评估的关键部分。此外，由于交战时人不一定直接直视目标，反射激光照射以角度进入眼睛，且可能远离中央凹被成像。通过热模型，可以根据视网膜损伤的大小和位置区分严重和轻微损伤。这些考虑将极大提升激光交战中未参与第三方的风险评估，类似于常规武器系统已有的评估。

图11： 高功率激光应用中的潜在危险区。使用高功率激光会带来潜在危险，比如直接照射束、目标的（部分）反射以及大气散射。 请点击此处查看该图的放大版本。

未来针对涵盖所有眼部损伤的模型，这一方法必须扩展到其他损伤模式。这里描述了热机械损伤建模的第一步。

对于热机械损伤的建模，我们建议使用黑色素体表面温度作为相关量值。成核温度可作为气泡形成的阈值，如前所述^12,13。基于气泡成核与视网膜损伤同时发生的工作假设，黑色素体表面温度为150°C可视为热机械损伤的开始（见图12）。

图12：黑色素体的典型网格。该网格展示了一种黑色素体建模选项（左图）以及照射下的典型温度分布。此图经Heussner等人许可转载。请点击此处查看该图的放大版本。

在这种方法中，假设激光能量分布均匀（顶帽分布），其尺寸大于黑色素体的尺寸，从而确保颗粒的完全照射。黑色素体尺寸设定为2.5微米×1微米，吸收系数为⁵⁸ 至13,000厘米^⁻¹。假设Lambert-Beer在黑色素体中吸收。计算脉冲持续时间从1纳秒到10微秒的表面温度，即可得到结果部分所示的损伤阈值。

在脉冲持续时间介于1 ns至10 μs之间的黑色素体表面温度计算得出 图13所示的损伤阈值。与现有实验数据的比较显示大多数数据集^{12、59、60、61}的高度一致。然而，准确建模需要更精确的损伤阈值定义，这需要收集新的实验数据。确定观察到的病变是由热机械机制还是纯热机制引起的仍然至关重要，因为这些通路需要不同的建模方法，并需通过适当测量验证。一种可能的策略是检测激波，这类激波很可能伴随热机械损伤过程。

图13：使用150°C标准计算和实验的热机械损伤阈值。首先，黑色素体建模的结果与文献中的损伤阈值进行比较，显示出良好的一致性。此图经Heussner等人许可转载。请点击此处查看该图的放大版本。

总结来说，热机械损伤建模的下一步将是评估150°C方法是否足以总体上模拟损伤。还需要通过与稳健的实验数据进行进一步比较分析。该分析可能确认该方法，或得出需要更深入理解损害机制的结论，这也意味着需要一个涵盖这些方面的模型。另一个相关的方面是激光吸收产生的冲击波，以及其压力与细胞膜压力稳定性的比较。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
Altair Hypermesh 11.0	Altair Engineering Inc.	版本 11	网格创建和显示；有限元建模和分析 [FEA] 软件
Ansys Fluent 14.5	Ansys Inc.	版本 14.5	热力学求解器；流体模拟软件
Autodesk Inventor	Autodesk	版本 16	3D 机械计算机辅助设计软件
Hyperview	Altair Engineering Inc.	版本 11	计算机辅助工程 (CAE) 分析软件
Optic Studio 13 (Zemax)	Zemax Development Corporation, 今天它是 Ansys Inc.	版本 13	光线追踪软件
Optocon FOTEMP2	Optocon	https://comem.com/cn/optocon/	光谱仪；眼部组织温度测量
Optocon TS2	Optocon	https://comem.com/cn/optocon/	测量探头；眼部组织温度测量