这项针对16项研究的荟萃分析表明，左西孟旦在治疗心功能不全的婴儿和儿童时具有良好的安全性，并且与乳酸水平早期出现、随时间依赖性降低相关——乳酸水平是组织缺氧和灌注受损的指标——同时不增加不良事件的风险。
需要JoVE订阅才能观看此内容。 请登录或开始免费试用
这项针对16项研究的荟萃分析表明，左西孟旦在治疗心功能不全的婴儿和儿童时具有良好的安全性，并且与乳酸水平早期出现、随时间依赖性降低相关——乳酸水平是组织缺氧和灌注受损的指标——同时不增加不良事件的风险。
本项荟萃分析旨在依据PRISMA指南和在PROSPERO注册的方案，评估左西孟旦在婴幼儿及儿童心力衰竭治疗中的安全性和有效性。检索了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane图书馆等数据库，截止至2024年10月6日。共筛选出276条初始记录，最终纳入16项研究（包括10项随机对照试验和6项回顾性观察性研究）。使用Stata和RevMan进行的荟萃分析显示，在干预后6小时，与对照组相比，左西孟旦显著降低了心率（加权均数差=-7.60，95%置信区间[-15.16,-0.04]）、平均动脉压（加权均数差=-4.04，95%置信区间[-6.5,-1.58]）和乳酸水平（标准化均数差=-0.29，95%置信区间[-0.58,-0.00]）。然而，在12小时或24小时时间点，这三个指标均未观察到显著差异。左西孟旦对中心静脉压、血氧饱和度、B型利钠肽、射血分数或住院时间均无显著影响。此外，该药物并未增加急性肾损伤、心律失常、死亡率或肺炎的风险，且未检测到发表偏倚。综上所述，左西孟旦在该儿科人群中具有良好的安全性。其有益效应主要出现在早期，表现为干预后6小时内缺氧相关指标的改善以及心率和血压的下降，且未增加不良事件风险，但这些效应仅限于干预后的前6小时这一早期时间点。
心力衰竭是一种复杂的临床综合征，其特征是心脏结构或功能异常，导致心脏充盈和射血能力受损1。这会引起组织灌注不足以及无法满足机体代谢需求的能力下降，使其成为儿科人群中临床死亡的主要原因2。在婴儿和儿童中，心力衰竭的病因与成人显著不同，先天性心脏病和重症心肌炎是主要的致病因素3,4。由于其独特的生理特征，此类人群中心血管药物的安全性和有效性仍需进一步研究5。
地高辛是治疗小儿心力衰竭的一线常规药物，因其可增强心肌收缩力，从而缓解临床症状6。然而，小儿患者对地高辛的敏感性较高，这使得剂量滴定复杂化，并增加药物毒性和不良反应的风险7。左西孟旦通过提高收缩期肌原纤维对钙离子的敏感性来增强心肌收缩力8。这一独特的作用机制可避免心肌耗氧量过度增加，且其相对于地高辛更宽的治疗浓度范围，支持其在新生儿和儿童心力衰竭管理中的潜在应用价值9。
目前关于左西孟旦的大多数研究集中在成人人群10,11。Silvetti 等人12（2022年）开展了一项系统综述和荟萃分析（截至2020年共44项研究），聚焦于小儿心脏手术，报告了中心静脉血氧饱和度（ScvO2，p=0.03）改善以及乳酸水平呈下降趋势（p=0.08），但缺乏按时间分层的分析和高质量证据。该团队2024年的系统综述仅评估了安全性（低血压发生率为28.9%；心律失常发生率为12.3%），未探讨疗效或年龄特异性的药代动力学13。Lapere 等人14纳入了9项仅针对小儿心脏手术的随机对照试验（RCTs），证实左西孟旦可降低心输出量综合征的发生率，但同样缺乏按时间分层的分析以及对缺氧相关指标的深入评估。Emara 等人15对左西孟旦与米力农在心脏手术患者中的应用进行了GRADE评级的比较（成人和儿科合并，截至2024年共17项研究），但未发现两者在疗效或安全性方面存在显著差异，且未进行时间分层分析，也未重点关注小儿心功能不全中的缺氧特异性指标（如乳酸）。
本荟萃分析创新性地在干预后6、12和24小时进行时间分层的亚组分析，纳入了截至2024年10月6日新发表的临床研究，并评估了多个与缺氧相关的代谢指标（乳酸水平）以及左西孟旦良好的安全性特征。据我们所知，这是首项系统描述左西孟旦在小儿心功能不全治疗中具有时间依赖性早期疗效，并全面评估该药物在此人群中的良好安全性的荟萃分析。本研究的主要假设是：左西孟旦在治疗小儿心功能不全时具有时间依赖性的早期疗效和良好的安全性特征，旨在为其临床应用提供循证支持。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
本荟萃分析基于既往已发表的临床研究，未涉及人类受试者、样本采集或实验性干预，根据国际和国家研究伦理指南，无需伦理审批。本研究是一项在PROSPERO注册的规范性荟萃分析方案（注册号：CRD420261335583），完全遵循系统综述和荟萃分析的PRISMA报告指南，旨在系统评价左西孟旦在婴幼儿及儿童心力衰竭治疗中的安全性和有效性。该方案于2024年9月1日启动，作为程序起始时间，文献检索于2024年10月6日结束，作为明确的终点，所有后续研究步骤均在方案规定的时间范围内完成。本荟萃分析包含四个依次进行的核心步骤：数据库检索、文献筛选与数据提取、研究质量评价以及统计分析。统计分析采用标准化工作流程，依次在Microsoft Excel中汇总原始数据并进行正态性检验，在Stata中进行异质性检验和荟萃分析，在RevMan中生成森林图并评估发表偏倚。
检索标准
本研究设计基于人群、干预、对照、结局（PICO）框架，具体定义如下：研究人群包括被诊断为心功能不全的患者，涵盖新生儿、婴儿和儿童；干预措施为左西孟旦治疗，给药剂量采用标准剂量或根据所纳入研究中规定的方案进行；对照组则接受其他正性肌力药物或安慰剂。
主要和次要结局指标包括心率、血压、血氧饱和度、乳酸水平、pH值、射血分数、B型利钠肽（BNP）水平、尿量、住院时间、死亡率以及不良事件。符合条件的研究类型为随机对照试验（RCT）和回顾性观察性研究。
预定义的排除标准包括动物研究和非原始研究，如叙述性综述、系统性综述、荟萃分析和病例报告。来自未经同行评审且无法获取全文的资料（例如会议摘要、学位论文）也被排除，以及在多篇文章中数据重叠或研究人群完全重复的重复发表研究。此外，缺乏特定效应量（如加权均数差、标准化均数差、相对风险）及其相应的95%置信区间（95% CI）的研究亦被排除在分析之外。
检索数据库
在 PubMed、Web of Science、Embase 和 Cochrane 图书馆中进行了文献检索，检索时间范围为各数据库建库之日起至 2024 年 10 月 6 日。各数据库的详细检索策略见补充表 S1。
数据提取与质量评估
两名独立的研究人员筛选文献，提取相关数据，并根据预先设定的纳入和排除标准评估所纳入研究的方法学质量。若出现分歧，则通过讨论或咨询第三名独立研究人员来解决。在全文阅读后进行数据提取，涵盖以下信息：实验组（左西孟旦）和对照组的样本量、年龄分布及结局指标。对于连续性变量，提取均值和标准差（SD）；对于二分类变量，记录出现和未出现所关注结局的受试者人数。
采用 Cochrane 偏倚风险评估工具对纳入研究的方法学质量进行评价。该工具评估了六个关键的偏倚领域，包括随机序列生成导致的偏倚、分配隐藏不足导致的偏倚、对受试者、研究者和结局评估者设盲不足导致的偏倚、结局数据不完整导致的偏倚、选择性报告结局导致的偏倚，以及其他潜在的偏倚来源。根据评估结果，将研究分为三个偏倚风险等级：低风险（全部六个领域均符合相应的低偏倚标准）、中等风险（部分领域符合相应的低偏倚标准）和高风险（关键领域未达到相应的低偏倚标准）。被判定为高偏倚风险的研究被排除在本次分析之外。
统计学分析
采用 Stata 和 RevMan 软件进行荟萃分析。对于连续性变量，直接提取每组的均值和标准差。当数据以中位数和四分位间距表示时，在分析前使用经过验证的计算方法将其转换为均值和标准差。对于二分类变量，提取每组中具有和不具有感兴趣结局的受试者数量；若任一单元格频数为零，则在统计分析前对零频数单元格应用反正弦（逆弦）变换进行校正。
采用 Cochran’s Q 检验和 I2 统计量评估纳入研究间的统计学异质性。统计学异质性分为中等（I2 < 50%）和高度（I2 ≥ 50%），并以 Cochran’s Q 检验的 P 值作为补充评估指标。若未发现显著的统计学异质性，则采用固定效应模型；否则使用随机效应模型。发表偏倚通过 Egger’s 检验和 Begg’s 检验进行评估。若发现存在显著的发表偏倚，则采用剪补法（trim-and-fill method）量化其对 Meta 分析结果的潜在影响。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
文献检索及纳入研究的特征
本研究最初从四个数据库（PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library）中检索到276篇文献记录。剔除84篇重复记录后，对剩余文献根据预先设定的纳入与排除标准进行筛选，其中176篇不符合标准的文献被排除。最终共有16篇文献纳入定性与定量综合分析。详细的文献筛选流程见图1。
纳入的16项研究包括10项随机对照试验和6项回顾性观察性研究，均评估了左西孟旦在小儿心力衰竭中的有效性和安全性。结局指标包括心率、血压、血氧饱和度、乳酸水平、住院时间、死亡率和不良事件。所有对照组均接受其他正性肌力药物或安慰剂治疗。这些研究的详细特征见补充表216,17,18,
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
儿童心功能不全与先天性心脏病和暴发性心肌炎密切相关，是儿童心源性休克和死亡的主要原因3。传统的正性肌力药物（如儿茶酚胺类、磷酸二酯酶抑制剂）与死亡率升高相关，而洋地黄类药物治疗窗狭窄。儿童对洋地黄类药物敏感性增高，进一步增加了毒性反应和不良反应的风险33,34,35。左西孟旦是一种新型正性肌力药物，通过增强心肌细胞对钙离子的敏感性来提高心肌收缩力，且不增加细胞内钙离子浓度，理论上可减少心肌耗氧量32。然而，支持其在儿科应用的证据仍然有限。
文献检索共获得16项符合条件的研究，包括10项随机研究和6项回顾性研究。方法学质量评估显示，其中6项研究明确报告了分配方法，7项研究实施了盲法。所有纳入的研究均数据完整，未发现选择偏倚或其他偏倚来源，表明整体研究质量良好。Meta分析结果显示，在干预后6小时，与对照组...
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
所有作者均无利益冲突需要声明。
作者谨向为本研究做出贡献的技术人员表示诚挚的感谢。本研究未从公共、商业或非营利机构的任何资助机构获得特定资助。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| Excel 办公软件 2019 | 微软公司 | https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel | 数据整理与正态性检验 |
| RevMan 分析软件 5.4 | Cochrane 协作网 | https://training.cochrane.org/online-learning/core-software/revman | 森林图生成与发表偏倚评估 |
| Stata 统计软件 18 | StataCorp LLC | https://www.stata.com | 异质性检验与元分析实施 |
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。