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方法文章

基于锶-90 β射线的放射性皮肤损伤动物模型的建立与应用

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DOI：

10.3791/70010

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2026年1月27日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Laboratory of Radiation Medicine, West China School of Basic Medical Sciences & Forensic Medicine, Sichuan University, 2Precision Radiation in Oncology Key Laboratory of Sichuan Province, Radiotherapy Center, Sichuan Clinical Research Center for Cancer, Sichuan Cancer Hospital & Institute, Affiliated Cancer Hospital of University of Electronic Science and Technology of China, 3The Second Affiliated Hospital of Chengdu Medical College, China National Nuclear Corporation 416 Hospital, 4School of Medicine, Southwest University of Science and Technology, 5Transformation Foundation of Tianfu Jincheng Laboratory

本文内容

摘要

本文介绍了一种使用锶-90（90Sr）β射线建立可重复的辐射诱导皮肤损伤动物模型的实验方案。该方案可用于研究浅表辐射损伤中的剂量效应和炎症反应，为后续的机制性研究提供基础。

摘要

辐射诱导的皮肤损伤是在核事故紧急情况或辐射相关职业中经常遇到的严重并发症，需要建立标准化且具有特异性的损伤模型以开展机制研究。传统的伽马射线或高能X射线穿透能力强，虽可引起皮肤损伤，但不可避免地会触发复杂的深层组织反应，干扰对表层皮肤效应的研究。鉴于在核沉降等场景中β射线可能导致显著的表层组织损伤，我们开发了一种基于锶-90（90Sr）β射线源的辐射诱导皮肤损伤动物模型，以应对这一挑战。该模型利用β射线主要在表层组织中沉积能量的物理特性，能够精确模拟辐射物质与皮肤接触所引起的局部生物学效应，同时避免深部穿透性辐射可能引发的全身性反应。本研究系统地阐述了整个实验流程，包括90Sr辐射源的参数设定、动物辐照方案以及病理标本的采集与评估方法。该模型为阐明辐射诱导皮肤损伤的病理生理机制提供了可靠的动物实验工具，并有助于推动相关机制研究及治疗策略的开发。

引言

电离辐射广泛应用于能源、医学、工业和农业等多个领域。尽管它带来了显著的益处，但也对人类健康构成直接和潜在的威胁，特别是对职业工作者和癌症患者1,2。由于皮肤是人体最大的器官，构成身体的最外层，因此在受到电离辐射暴露时，不可避免地成为首要靶标。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，承担着不可或缺的生理功能。然而，辐射所致皮肤损伤的机制以及有效的预防和治疗策略仍未能充分阐明。因此，迫切需要建立一种标准化且可重复的实验模型，专门针对浅层皮肤的辐射损伤，并适用于机制研究和干预性研究。为此，为了推动该领域的研究进展，我们成功建立了一种新型的辐射性皮肤损伤动物模型。

在传统研究中，通常使用高能辐射（如X射线或γ射线）来诱导皮肤损伤模型3,4。这类辐射具有较强的穿透能力，易于与皮下及深层组织和器官发生相互作用。因此，在引起皮肤损伤的同时，也会在深层组织中引发广泛的生物学反应，从而降低了该模型在皮肤特异性研究中的专一性，并显著增加了实验结果解读的复杂性5。当研究的主要目标是探讨局限于皮肤的辐射损伤而非全身性辐射效应时，这种组织特异性不足成为了一个主要局限。

相比之下，我们开发了一种更为特异和精细的皮肤损伤模型，该模型利用了锶-90（90Sr）β射线能量较低且组织穿透深度有限的特性。研究表明，β射线造成的损伤主要局限于皮肤的表皮层和真皮层6，从而有效减少了深层组织反应的干扰。与高穿透性辐射模型相比，该方法可实现损伤部位的精确定位，减少内脏器官的参与，提高对皮肤特异性病理变化和炎症反应的可解释性。此外，使用β射线建立放射性皮炎模型也基于对潜在现实威胁的重要考量。切尔诺贝利核事故的教训表明，高剂量的体外β粒子暴露可导致严重的β烧伤，甚至致命性损伤7。此外，放射性污染物释放的β辐射还可能带来潜在的长期健康风险8,9。

为了探究这些机制，选择合适的动物进行β射线照射也至关重要。尽管小型猪已成功用于建立β射线诱导的皮肤损伤模型10,11，但其在研究中的普遍适用性相较于小鼠更为有限。此外，小鼠皮肤的一个关键特征是毛囊密度高，这使其成为研究辐射性皮肤损伤时探索辐射对皮肤附属器影响的理想模型。因此，使用小鼠模型具有显著优势。此外，小鼠模型还具备多种实际优势，包括成本较低、通量较高、基因可操作性强，以及更广泛适用于分子和免疫学分析，使其特别适合用于机制研究和干预手段的筛选。

炎症性细胞因子是由免疫细胞和非免疫细胞分泌的具有生物活性的小分子或蛋白质， broadly 分为促炎性和抗炎性两类。在电离辐射引起的皮肤损伤中，这些细胞因子是关键驱动因素。事实上，此类损伤本质上是一种不受控制的炎症性疾病，主要由细胞因子和趋化因子网络所介导12。IL-6 是一种关键的促炎介质，也是参与辐射和感染所致急性炎症反应的关键细胞因子之一13,14,15。近期研究表明，辐射可激活 IL-6/STAT3 信号通路并诱导细胞衰老，从而促进免疫细胞浸润，导致放射性皮炎、皮肤炎症及脱发16。有趣的是，在特定条件下，IL-6 也表现出辐射保护作用17,18。相比之下，IL-10 是一种重要的抗炎调节因子，其功能包括限制过度的炎症反应、增强固有免疫、促进组织修复机制，并在感染和炎症过程中维持组织稳态19,20。IL-10 常与 IL-6 协同作用，在促进皮肤伤口愈合、减少瘢痕形成以及改善某些皮肤病状况方面发挥有益作用21,22,23。尽管已有研究证实 IL-6 和 IL-10 分别对辐射和紫外线暴露有响应16,24,25，但它们对 β 射线辐射的响应仍不明确。

综上所述，本研究旨在通过90Sr β射线照射建立一种稳定且可重复的小鼠辐射性皮肤损伤模型。该模型特别适用于研究皮肤辐射损伤、β射线暴露场景、炎症调控、皮肤附属器损伤以及长期组织重塑等科学问题。然而，该模型并不用于模拟深部组织或实体肿瘤放射治疗，后者通常需要穿透性更强的辐射，如X射线或γ射线。本文介绍了模型建立的操作流程，并通过多层次评估系统验证其可行性，包括辐射损伤评分、组织学检查以及关键细胞因子（IL-6和IL-10）的分子表达分析。对这些参数的动态分析将有助于阐明IL-6和IL-10在损伤过程中的调控作用，从而为未来开发靶向干预策略提供坚实的实验基础和理论依据。

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方案

所有涉及动物的实验程序均经四川大学华西基础医学与法医学院动物实验伦理委员会审查并批准 & 法医学（中国成都）

1. 动物准备

  1. 动物饲养与分组
    1. 将十二只SPF级雌性C57BL/6J小鼠（体重范围：18–25 g，年龄：3个月）分配至四个标准通风笼具中，并随机分为四组（每组n=3），以接受不同剂量的外照射（一个非照射对照组和三个照射实验组）。
    2. 所有动物均维持在12小时光照/12小时黑暗的循环条件下，自由摄取标准啮齿类动物饲料和饮水。
    3. 使用编号耳标对每只小鼠进行唯一标识，并区分不同实验组。
    4. 实验动物在进行后续操作前，需在新环境中适应3天。
    5. 将一只Sprague Dawley（SD）大鼠（年龄：2个月；体重：约160 g）置于相同饲养条件下。
  2. 麻醉
    1. 通过腹腔注射1.25%三溴乙醇溶液对小鼠进行麻醉。为确保麻醉安全，应根据体重计算注射体积，按照既定参考标准给予15–20 mL/kg体重剂量。
  3. 照射部位准备
    1. 麻醉后，使用电动剪毛器去除背部预定照射区域的毛发。
    2. 使用红色记号笔和一个预先准备好的直径约3 cm的刚性模板，在去毛的背部皮肤上标记出圆形照射区域。
      注意：不使用脱毛膏，因其可能引起皮肤刺激并潜在改变组织学结构，从而干扰实验结果。

2. 照射剂量计算

注意：90Sr 通过衰变为 90Y 发射高能 β 射线（图 1A）。β 射线穿透能力较差，通常仅影响表皮。为小鼠精确确定照射时间需计算吸收剂量率（D，cGy/s）。

  1. 使用公式从物理半衰期（T½）计算衰变常数（λ）：
    T½ ≈ 0.693/λ
    鉴于半衰期为 90Sr 的半衰期约为 28.6 年，λ ≈ 0.02423 年⁻¹-1.
  2. 使用以下公式计算放射性核素的数量（N）：
    A = λ N
    何处：
    A放射性活度（mCi）
    N：经过一段时间后的放射性核素数量 t （年）
    初始放射性活度 A0 = 30 mCi（1 Ci = 3.7×10¹⁰ Bq）10 Bq）且 λ ≈ 0.02423，
    N0 = A0/λ = 1238.13454
    然后，应用普遍的辐射衰变定律，即放射性核素的数量随时间呈指数衰减：
    dN/dt = -λ N
    整合产量：
    N = N0е-λt
    其中：
    N0：放射性核素的初始数量 t = 0
    N：经过一段时间后剩余的放射性核素数量 t
  3. 最后，计算吸收剂量率， D，使用以下公式以 cGy/s 为单位计算：
    吸收剂量率转换公式 90Sr-90Y型施用器：
    D = [(A×1770/S) ×(E90Y/E32P) ×Fm] /3600 = (A/S) ×0.6347
    何处
    D吸收剂量率（cGy/s）
    A毫居里（mCi）
    S：面积（cm2)
    1770：电离常数用于 32P
    E90Y： 平均能量 = 0.93 MeV
    E32P： 平均能量 = 0.693 MeV
    Fm暴露-剂量转换系数（0.962）
    3600: 小时到秒的换算系数
    注意：以下计算基于 90Sr参数总结见于 表1一个计算示例如下所示：
    2023年3月3日：
    施用器外径 = 3 cm，内径 = 2.47 cm，半径 = 1.235 cm，放射性 A = 30 mCi
    S = π ×1.2352
    D=(A/S) ×0.6347 ≈ 3.9738 cGy/s
    2023年11月3日（t = 0.583 年后）：
    N(t) = N0е-λt = 1238.13454×e-0.02423×0.583 ≈ 1220.7675
    A(t) = λN(t) = 0.02423 × 1220.7675 ≈ 29.579 mCi
    D = (A/S) ×0.6347 ≈ 3.918 cGy/s
    t = 2.25 年后：
    N = N0е-λt ≈ 1238.13454×e-0.02423×2.25 ≈ 1172.4391
    A = λN ≈ 0.02423×1172.4391 ≈ 28.408 mCi
    D = (A/S) ×0.6347 ≈ 3.7629 cGy/s
  4. 根据所获得的数据计算每组剂量的照射时间（参见 表 2).

3. 照射

注意：尽管90Sr释放的β射线穿透能力有限，通常仅影响表皮层（图1D），但仍可能对人类健康构成潜在风险。确保所有涉及90Sr放射源的操作均遵循适当的防护措施，以最大限度地减少操作人员和环境的辐射暴露。操作人员必须完成放射源操作的专业培训。放射源的处理与使用程序严格遵循国际放射防护委员会（ICRP Publication 103）在2007年建议书中规定的国际标准。

  1. 使用前准备：提交申请 90Sr源使用。经主管批准后，领取实验室钥匙和报警系统解除警戒密码。
  2. 准备所有所需材料，包括背部区域已剃毛并标记的小鼠、1 mL 注射器、三溴乙醇溶液、食品级塑料膜、计时器、胶带和泡沫板。
  3. 小鼠预处理
    1. 通过腹腔注射三溴乙醇溶液麻醉小鼠（参见步骤 1.2）。
    2. 完全麻醉后，将小鼠背侧朝上置于硬质板上，用塑料膜覆盖其背侧表面，并用胶带固定塑料膜。
  4. 辐照程序
    1. 进入辐射源室，解除报警系统，穿戴防护装备（防护服、帽子、护目镜和个人剂量计），然后取出 90来自铅屏蔽的锶源。
    2. 将金属杆连接至源装置顶部旋钮，以抬起并移动施用器。
    3. 为了模拟与核事故或职业暴露相关的β辐射所致皮肤损伤，将发射面图1B的 90将 Sr 施用器置于麻醉小鼠已标记的 shaved 背部区域上图1C). 放置后立即启动计时器。精确达到预设时间后，收回涂药器并暂时放回其原始容器中。
      警告：切勿将施用器底部朝向人员。
    4. 返回 90使用后将锶源放回铅屏蔽中。
      注意：对于10 Gy×5组，需连续5天每天照射一次，以达到总剂量50 Gy。
  5. 辐照后步骤
    1. 完成 辐射源检查记录 和 辐射源使用记录，重新激活报警系统，锁门，归还钥匙，并报告源状态。
    2. 收集实验过程中产生的所有放射性废物，并根据机构规定进行处理。

4. 辐射损伤评分

  1. 在初始阶段，每2–3天检查一次小鼠的照射部位，以评估皮肤损伤的进展情况。一旦观察到任何异常的皮肤表现，应将评估频率增加至每日一次。当病变进展趋于稳定后，将评估间隔恢复至每2–3天一次。
    注意：在整个过程中，未照射的对照组接受与照射组完全相同的操作，包括后续的评分和组织采集。对照组的采样时间点应与照射组皮肤损伤的进展阶段相对应。
  2. 定期拍摄照射区域皮肤的照片，并评估小鼠背部辐射诱导性皮炎的状态。
  3. 使用经过验证的评分量表（见表3）对照射区域内的皮肤反应进行评分。
    注意：在进行损伤评分时，应由三名研究人员在不知晓照射剂量的情况下独立进行盲法评估。根据既定标准，依据伤口的主要特征进行评分。通过共识确定最终评分，需认识到某些伤口可能并非完全符合评分系统中的每一项描述，但仍能反映其核心病理特征。

5. 取样与染色

  1. 获取皮肤组织：在照射后第13、19、27和32天，从各治疗组小鼠的预标记圆形照射区域内，连续采集全层皮肤活检样本。
    1. 按照步骤1.2的方法，通过腹腔注射三溴乙醇溶液（15–20 mL/kg）对小鼠进行麻醉。
    2. 用75%酒精对术区进行消毒，然后使用无菌精细镊子固定目标皮肤。
    3. 使用手术剪刀沿受损组织交界区垂直切除约0.5 cm²的全层皮肤样本，确保包含中央损伤区域。操作时保持剪刀与皮肤表面垂直，并向下剪至皮下筋膜层。
    4. 立即将采集的组织置于4%多聚甲醛中固定。
    5. 对伤口施加轻柔压力以止血。每次取样时，采用从四个方向之一向照射区域中心移动的策略。
  2. 组织学与免疫荧光染色
    注意：H&E染色和免疫荧光染色由商业服务提供商（中国武汉，Servicebio生物技术公司）根据其标准优化方案完成。
    1. 对在全部四个时间点（照射后第13、19、27和32天）采集的皮肤样本进行苏木精-伊红（H&E）染色。
      1. 首先将固定后的组织样本包埋于石蜡中，并制备组织切片。
      2. 依次将切片浸入环保型脱蜡透明液I（20分钟）、环保型脱蜡透明液II（20分钟）、无水乙醇I（5分钟）、无水乙醇II（5分钟）和75%乙醇（5分钟）中进行脱蜡和水化，然后用自来水冲洗。
      3. 所有切片均使用HD恒定染色预处理液处理1分钟，随后用苏木精染色液染色3–5分钟，再用自来水冲洗。
      4. 接着将切片浸入苏木精分化液中，再次用自来水冲洗，然后用苏木精返蓝液处理，再进行一次冲洗。
      5. 随后将切片置于95%乙醇中1分钟，并用伊红染料复染15秒。
      6. 接下来使用一系列绝对乙醇（三次更换，每次2分钟）、正丁醇（两次更换，每次2分钟）和二甲苯（两次更换，每次2分钟）对切片进行脱水，最后用中性树胶封片。
    2. 进行免疫荧光染色以可视化炎症因子IL-6和IL-10。
      注意：根据损伤的整体进展，选择在第13天（可见病变开始出现）和第27天（损伤进展趋于稳定并出现恢复迹象）获取的组织进行免疫荧光染色，以可视化炎症因子IL-6和IL-10。
      1. 使用二甲苯（三次更换，每次10分钟）和梯度乙醇（三次纯乙醇更换，每次5分钟）对切片进行脱蜡和水化，然后用蒸馏水冲洗。
      2. 抗原修复时，将切片置于1×柠檬酸抗原修复液（pH 6.0）中，在70°C加热20分钟。自然冷却后，在脱色摇床上用PBS（pH 7.4）洗涤三次，每次5分钟。
      3. 随后加入3% BSA，在室温下封闭非特异性结合位点30分钟。
      4. 配制并加入含抗IL-6抗体（1:3000）和抗IL-10抗体（1:2000）的混合一抗溶液，将切片置于湿盒中于4°C孵育过夜。
      5. 次日，用PBS洗涤切片三次，每次5分钟，然后在避光条件下于室温下与适当的二抗孵育50分钟。
      6. 再次用PBS洗涤三次，每次5分钟，随后在避光条件下用DAPI复染细胞核10分钟。再次用PBS洗涤三次，每次5分钟，接着用自发荧光淬灭剂处理5分钟，最后用流水冲洗10分钟。
      7. 最后使用抗荧光淬灭封片剂封片。
  3. 定量分析
    1. 使用Image J软件对H&E染色切片中的表皮厚度进行定量。
      1. 在Image J中使用直线工具追踪标尺，并在分析 > 设置标尺中输入已知长度，以校准图像比例尺。
      2. 然后进入分析 > 工具 > ROI管理器，选择感兴趣区域并将其添加至ROI管理器。
      3. 最后在ROI管理器中点击测量，获取实际长度值。
    2. 使用Image J软件测量IL-6和IL-10的平均免疫荧光强度。
      1. 通过图像 > 颜色 > 拆分通道导入图像并拆分通道，然后选择对应目标荧光的通道（例如，IL-6为红色通道，IL-10为绿色通道）。
      2. 在图像 > 调整 > 自动阈值 > 尝试全部中应用自动阈值。在阈值窗口中选择最优算法，并手动调节滑块以匹配实际荧光信号。
      3. 在分析 > 设置测量值中勾选平均灰度值，并启用限定至阈值范围。
      4. 最后执行分析 > 测量，获取荧光强度数据。

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结果

体格检查结果
小鼠接受来自90Sr源的β射线照射，共设置三种不同的剂量方案：0 Gy、25 Gy单次剂量、10 Gy×5次分割剂量以及50 Gy单次剂量。在损伤进展稳定之前，同步进行现场评估以记录皮肤损伤的发展过程。实验结果表明，所有照射组均出现由90Sr β射线诱导的放射性皮肤损伤，且损伤程度与照射剂量相关。无论剂量高低或是否分次照射，肉眼可见的病变均于照射后第12至14天开始出现，并迅速进展。初期特征表现为脱毛和脱屑。所有照射组的皮肤损伤严重程度均在第20天左右达到高峰。皮肤损伤评分显示，50 Gy单次照射组的损伤显著重于25 Gy单次照射组和10 Gy×5次分割照射组（P < 0.05，图2A）。

对背部皮肤最大伤口直径的监测显示，单次50 Gy辐射组的损伤进展最为迅速。数天内，该组小鼠即出现大范围脱发，并伴有加速的脱屑和红斑。在最严重的情况下，皮下脂肪甚至肌肉层变得隐约可见。相比之下，接受相同累积剂量（50...

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讨论

在建立辐射性皮肤损伤的动物模型时，我们采用长半衰期放射性核素90Sr作为β射线辐射源。精确计算辐射剂量率和照射时间是成功构建该模型的关键步骤。临床中已有关于90Sr应用于肿瘤治疗的报道，其可靠性已获得部分验证27,28。尽管其他β射线放射性核素（如32P和204Tl）也可作为潜在辐射源，但90Sr因其长半衰期带来的稳定辐射输出而被选用。与穿透更深的X射线或γ射线相比，β射线能更精确地作用于皮肤表层。基于其物理特性，该方法特别适用于模拟核事故或职业暴露中所遇到的β射线损伤。虽然猪模型的皮肤解剖结构更接近人类，但其高昂的成本和较长的实验周期构成了显著限制。相比之下，小鼠模型因其适用于高通量研究、拥有成熟的遗传操作工具以及保守的免疫通路，在机制研究和药物筛选中具有明显优势。

尽管存在解剖学差异，较大动物模型的剂量参数为建立小鼠模型提供了有价值的起点。本研究参考猪模...

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披露

作者声明，他们不存在任何已知的相互竞争的经济利益或可能被认为影响本文所报告工作的个人关系。

致谢

本工作得到国家自然科学基金（U25A20151、82473574 和 82203973）、西藏自治区重点创新项目（XZ202501ZY0131）以及天府锦城实验室转化基金（2025ZH006）的支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
抗IL-6兔多克隆抗体ServicebioGB11117免疫荧光染色
抗IL-10兔多克隆抗体ServicebioGB11108免疫荧光染色
柠檬酸抗原修复液（pH6.0）ServicebioG1202免疫荧光染色
脱水机DIAPATHDonatello苏木精-伊红（H&E）和免疫荧光 染色
数码 相机CanonEOS 70D记录实验过程中皮肤损伤的进展
一次性无菌注射器一次性无菌医疗器械专业制造商GB20163140107用于腹腔注射
一次性乳胶手套Medicom1186防护
环保型脱蜡透明液ServicebioG1128-1L苏木精-伊红（H&E）和免疫荧光 染色
冷冻切片平台武汉俊杰电子有限公司JB-L5苏木精-伊红（H&E） 染色
苏木精-伊红（H&E）HD恒染试剂盒ServicebioG1076苏木精-伊红（H&E） 染色
Image J美国国立卫生研究院图像处理实现组织学染色数据的精确定量分析
铅围裙山东欧瑞新辐射防护工程有限公司N/A保护人员免受辐射暴露
液封笔（PAP Pen）ServicebioG6100免疫荧光染色
医用胶片3M10163337409520防止生物表面污染辐射源
中性树胶SCRC10004160苏木精-伊红（H&E） 染色
核 辐射 探测器FNIRSI100128262296实时监测操作人员周围环境的辐射水平，确保人员安全
多聚甲醛固定液（4%）BiosharpBL539A固定皮肤组织样本
病理切片机上海徕卡仪器有限公司RM2016苏木精-伊红（H&E）和免疫荧光 染色
石蜡包埋机武汉俊杰电子JB-P5苏木精-伊红（H&E）和免疫荧光 染色
锶-90Khlopin Radium Institute Joint-Stock Company (Radium Institute JSC,Russia)N/A提供β射线
三溴乙醇南京艾贝生物科技有限公司M2910麻醉小鼠
水浴-载片干燥器浙江金华科迪仪器设备有限公司KD-P苏木精-伊红（H&E）和免疫荧光 染色

参考文献

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