骨质疏松症涉及成骨细胞/破骨细胞失衡及自噬功能受损。该综述将自噬失调与骨量丢失相关联，并强调了中医药多靶点治疗的优势 通过 PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR、PINK1/Parkin 通路
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骨质疏松症涉及成骨细胞/破骨细胞失衡及自噬功能受损。该综述将自噬失调与骨量丢失相关联，并强调了中医药多靶点治疗的优势 通过 PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR、PINK1/Parkin 通路
骨质疏松症是一种常见且高发的骨骼疾病，其特征为骨密度降低和骨微结构退化。该病的发病机制复杂，其中成骨细胞与破骨细胞功能失衡是核心环节，而自噬异常也是关键致病因素之一。本文深入探讨了骨质疏松症病理机制与自噬之间的内在联系，系统阐述了骨代谢失衡的表现，解析了自噬在骨代谢中的正常生理作用，并探讨了骨质疏松症中自噬的异常变化及其机制。此外，文章重点综述了以自噬相关通路为靶点，采用中药治疗骨质疏松症的前沿研究进展，包括PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR以及PINK1/Parkin信号通路。文章强调了中药在多靶点、多通路干预方面的独特优势，明确了未来的研究方向，旨在建立更为全面、系统的中药防治骨质疏松症的策略。
骨质疏松症（OP）已成为一种普遍存在的全球性健康危机，目前全球受影响人数已超过2亿。该病以骨量的系统性下降和骨微结构恶化为特征，这种"沉默的流行病"显著增加了骨骼脆性，导致骨折风险升高，给医疗系统带来巨大负担，并严重影响患者的生活质量1,2。随着全球人口老龄化加剧，OP相关骨折的发生率预计将以指数级增长，迫切需要深入理解其分子机制，并开发出更为先进的治疗干预手段。
从生理学角度看，骨骼完整性依赖于骨稳态的严格维持，即成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间动态平衡。与单基因遗传病不同，骨质疏松症（OP）源于成骨细胞-破骨细胞偶联功能的共同破坏。在此复杂的调控网络中，自噬作为一种核心的"rheostat"或细胞质量控制机制发挥作用。这一进化上保守的分解代谢通路对于回收受损细胞器和蛋白质、维持骨细胞的存活与功能至关重要。然而，这种精细平衡极易受到干扰；随着年龄增长，自噬流呈下降趋势，可加剧氧化应激并触发炎症级联反应，从而促使代谢天平向净骨量丢失方向倾斜3,4,5,6。因此，自噬失调并非仅仅是旁观者，而是骨代谢疾病发病机制中的关键驱动因素。
目前，骨质疏松症（OP）的药物治疗格局主要由西医主导，常用药物包括双膦酸盐类和生物抑制剂。尽管这些干预手段能够有效作用于骨重建过程中的特定靶点，但常伴随疗效趋于平台期及安全性等问题 "单靶点" 可能无法应对疾病系统性复杂性的方法2这一治疗空白凸显了迫切需要能够整体调节骨代谢复杂信号网络的策略。在此背景下，传统中医（TCM）提供了一种极具吸引力的替代范式。与合成药物的还原论方法不同，中药方剂具有多成分、多靶点的多效性特征，使其成为下一代骨质疏松症（OP）治疗中合理的系统性干预手段。新兴证据表明，中药方剂可同时调节多个自噬枢纽——尤其是PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR和PINK1/Parkin信号通路——在促进成骨细胞分化的同时抑制破骨细胞的过度活化。7.
本文综述旨在整合关于骨质疏松症（OP）病理机制与自噬功能障碍之间关联的前沿研究。我们系统地探讨了骨代谢失衡的表现，并分析了特定中医药干预措施如何靶向自噬相关信号通路。通过阐明这些分子机制，旨在明确未来的研究方向，为更全面、系统的中医药防治骨质疏松症策略建立理论基础。
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骨质疏松症发病机制与自噬之间的关系
骨质疏松症中骨代谢失衡的表现：骨质疏松症（OP）根据其病因学特征可分为两大类：原发性和继发性。原发性OP与多种因素相关，包括年龄增长、遗传背景和环境影响；而继发性OP则具有更明确的病因，主要由特定疾病或使用某些药物引起7。目前在现代医学领域普遍认为，骨代谢失衡的调控机制是诱发OP的关键因素，其本质在于骨代谢动态平衡的破坏，从而导致一系列病理改变8。从骨代谢的角度来看，骨形成与骨吸收之间的平衡对于维持骨骼健康至关重要。在OP患者中，这种平衡被打破，骨吸收超过骨形成，导致骨量逐渐减少以及骨微结构的破坏9。在正常生理条件下，骨形成标志物和骨吸收标志物的水平相对稳定，维持着动态平衡。然而，在OP中，骨形成标志物如骨碱性磷酸酶（BALP）和Ⅰ型前胶原N端前肽（PINP）的水平下降，而骨吸收标志物如抗酒石酸酸性磷酸酶5b（Tracp-5b）和Ⅰ型胶原C端肽（CTX-1）的水平升高。这些变化直接导致骨丢失和结构损伤10。在细胞水平上，调节性T细胞（Treg）和辅助性T细胞17（Th17）在骨代谢调控中发挥核心作用。与健康个体相比，OP患者的Treg细胞比例较低，而Th17细胞比例较高，打破了Treg/Th17平衡。具体而言，Treg细胞分泌的细胞因子如白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）水平降低，而Th17细胞分泌的细胞因子如白细胞介素-17（IL-17）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高。这些细胞因子水平的变化影响OPG/RANKL/RANK信号轴，促进破骨细胞分化并抑制成骨细胞分泌OPG，从而加重骨质疏松症的严重程度11,12。
自噬在骨代谢中的正常生理作用
骨细胞稳态与功能的维持
自噬在骨细胞的生理过程中发挥着基础性作用，对于维持骨细胞的稳态至关重要。在骨形成过程中，成骨细胞前体的自噬活性大约在12小时内出现下降，表明自噬在成骨细胞早期阶段具有重要作用。未分化的间充质干细胞中积累的自噬体可被迅速降解，为细胞分化提供能量和代谢前体。此外，自噬能够保护成骨细胞免受氯化铅及其他有害刺激的毒性作用，从而维持其正常功能1,7。
骨形成与骨吸收之间平衡的调控
自噬在调控骨代谢平衡中发挥着至关重要的作用。适度的自噬水平可维持骨细胞的存活与功能，确保骨形成与骨吸收之间的动态平衡。例如，在雌激素水平较低的情况下，自噬能够保护成骨细胞，促进其增殖与分化；而抑制自噬则会诱导成骨细胞发生凋亡，影响骨形成13。同时，自噬也参与破骨细胞形成与功能的调控，从而影响骨吸收过程。在破骨细胞中，自噬相关基因 BECN1 的缺失会导致破骨细胞分化能力及骨吸收功能下降，表明自噬对破骨细胞功能维持及骨吸收过程具有重要影响14。
参与骨细胞的分化与成熟
自噬与骨细胞的分化和成熟密切相关。在骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的早期阶段，自噬水平发生变化，且自噬相关基因的表达与细胞分化过程相协调。自噬通过降解细胞内受损的蛋白质和细胞器，为细胞分化提供能量和物质基础，促进成骨细胞的分化与成熟。同时，自噬也参与调控破骨细胞前体的分化与成熟，影响破骨细胞的功能和数量。作为一种细胞应激反应机制，自噬可帮助骨细胞应对多种应激状态，如氧化应激、缺氧和营养缺乏。在氧化应激条件下，自噬能够清除细胞内积累的活性氧（ROS），减轻氧化损伤，保护骨细胞的完整性和功能。例如，在受到 H₂O₂ 刺激的成骨细胞中，自噬的激活有助于清除 ROS，缓解氧化损伤，并维持细胞的存活与活性15。此外，自噬还参与细胞在缺氧条件下的适应性反应，通过调节能量代谢和细胞内环境的稳定性，帮助骨细胞在缺氧环境中存活16。
促进骨再生与修复
自噬在骨再生与修复过程中发挥关键作用。在骨折愈合过程中，自噬参与调控骨痂的形成与成熟，促进骨组织的再生与修复。研究表明，某些激素和生长因子通过调控自噬来影响骨再生与修复。例如，甲状旁腺激素（PTH）可促进成骨细胞和软骨细胞中的自噬，这有助于缓解骨关节炎并促进骨组织修复17,18。
维持骨细胞能量代谢平衡
自噬通过降解和回收细胞内物质，为骨细胞提供能量和代谢产物，从而维持细胞的能量代谢平衡。在营养缺乏或能量需求增加的情况下，自噬可分解细胞内的大分子物质，如蛋白质、脂质和糖原，将其转化为能量和代谢中间产物，以满足细胞的能量需求，保障骨细胞的正常生理功能19,20。
自噬在骨质疏松症发病机制中的异常变化及关键作用机制：自噬功能下降与骨代谢失衡
在骨质疏松症中，细胞自噬功能出现异常，主要表现为自噬水平降低或自噬相关蛋白的异常表达。自噬功能的下降破坏了骨代谢的平衡，导致骨形成与骨吸收之间的失衡。例如，研究发现，骨质疏松症患者骨髓间充质干细胞中自噬相关蛋白的表达水平降低，影响其向成骨细胞分化的潜能，从而导致骨形成减少21,22,23。
影响成骨细胞的机制
雌激素缺乏是导致骨质疏松症的重要因素之一。它显著降低成骨细胞中自噬相关蛋白（如 ATG5 和 ATG7）的表达水平，从而抑制成骨细胞的分化与矿化，并增加成骨细胞的凋亡。此外，活性氧（ROS）的增加是影响骨质疏松症中成骨细胞自噬的关键因素。在氧化应激环境下，过量的 ROS 可损伤细胞内蛋白质和细胞器。自噬功能下降无法及时清除这些受损物质，进一步加剧成骨细胞的氧化损伤。最终导致成骨细胞凋亡和功能障碍，影响骨形成24。
影响破骨细胞的机制
在骨质疏松症中，自噬异常也会影响破骨细胞的功能。一方面，自噬相关蛋白表达的改变可能促进破骨细胞的形成和活化。例如，Zhan19发现，某些自噬相关蛋白的下调会增加核因子-κB配体受体激活剂（RANKL）的分泌，RANKL是促进破骨细胞分化和活化的关键因子，从而加速骨吸收。另一方面，自噬功能障碍可能导致破骨细胞内线粒体功能障碍和活性氧（ROS）积累，进一步增强其骨吸收能力，加剧骨量丢失。
与细胞衰老的关系
细胞衰老是骨质疏松症发病机制中的重要机制之一，与自噬功能下降密切相关。在衰老的骨髓间充质干细胞中，自噬水平降低导致受损线粒体和蛋白质的累积，进而触发衰老相关分泌表型（SASP）。这会引起大量炎性因子和基质金属蛋白酶的分泌，不仅抑制成骨细胞的分化与功能，还促进破骨细胞的活化和骨吸收，从而加速骨质疏松症的进展25,26。
与炎症反应的关联 骨质疏松症常伴随慢性低度炎症状态，炎症反应与自噬之间存在复杂的相互作用。TNF-α 和 IL-1β 等炎性细胞因子可通过多种信号通路影响自噬的启动和调控。相反，自噬功能障碍也可调节炎性细胞因子的产生与释放。在骨质疏松症中，炎性细胞因子的释放增加会进一步抑制成骨细胞的自噬及其功能，同时促进破骨细胞的形成与活化，加剧骨代谢失衡27,28。
自噬相关通路中治疗骨质疏松症的中医药干预
PI3K/AKT/mTOR 信号通路
PI3K 可在细胞膜上磷酸化脂质，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。AKT 作为下游效应分子，在感知到 PIP3 信号后发生构象改变并被激活。活化的 AKT 进一步磷酸化下游的 mTOR。mTOR 作为细胞生长和代谢的关键调控因子，可促进细胞周期相关蛋白（如 cyclin D1）的合成，驱动细胞周期从 G1 期向 S 期转换，从而加速成骨细胞增殖29,30。此外，mTOR 还可促进蛋白质合成关键因子（如 4E-BP1 和 S6K1）的磷酸化，增强蛋白质合成，为成骨细胞分化提供物质基础，最终增强成骨细胞功能，促进骨组织形成。例如，Mi 等人发现，一种补肾活血方剂可激活该通路，上调 PI3K、p-AKT 和 mTOR 的蛋白表达，显著促进骨形成相关基因和蛋白的表达，并加速骨缺损修复31,32。
AKT的激活可抑制凋亡相关蛋白（如Bax）的表达。Bax是一种位于线粒体外膜的促凋亡蛋白，当其表达增加时，可导致线粒体通透性改变，释放细胞色素c，并激活caspase酶家族，从而诱导细胞凋亡33,34。AKT的激活可降低Bax的表达，阻止该过程的发生。同时，AKT可上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，Bcl-2能够与Bax竞争结合线粒体外膜上的孔道蛋白，阻止细胞色素c的释放，从而减少成骨细胞凋亡，维持骨量34。mTOR是自噬的关键负调控因子。在营养充足的条件下，mTOR高度活跃，可结合并抑制自噬相关蛋白ULK1的活性，从而抑制自噬35,36。然而，当细胞面临营养缺乏或缺氧等应激条件时，mTOR活性受到抑制，ULK1被激活，自噬过程随之启动。自噬可清除细胞内受损的线粒体和蛋白质，维持细胞内环境稳态。适度的自噬有助于成骨细胞应对营养不足或氧化应激等不利条件，从而保护骨组织37,38,39。Niu40发现，一种温肾止痛的复方制剂可调节AMPK/mTOR信号通路，提高自噬水平，改善骨微结构，促进骨组织的修复与再生。
AMPK/mTOR 信号通路
AMPK 是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对细胞能量状态的变化极为敏感。当细胞面临能量缺乏时，AMP/ATP 比值升高，从而激活 AMPK。活化的 AMPK 通过磷酸化自噬相关蛋白（如 ULK1）直接启动自噬过程，为清除受损组分和维持细胞稳态提供关键支持41,42。此外，AMPK 还可通过抑制 mTOR 的活性间接增强自噬。在自噬过程中，细胞内多余的糖原、脂肪和蛋白质被有序降解，为细胞功能提供能量和营养物质，确保细胞在不利条件下仍能维持基本生理功能43,44。
在骨质疏松症治疗领域，AMPK/mTOR 信号通路的激活显示出巨大潜力。一方面，AMPK 能够精确调控能量代谢，为成骨细胞的增殖与分化提供强大动力，促进新骨形成；另一方面，它还能巧妙调节骨代谢关键蛋白——骨桥蛋白（osteopontin）的表达，加速矿化结节的形成，有助于提高骨密度并优化骨代谢45,46。例如，Wei47的一项研究表明，壮骨止痛胶囊可通过调节 AMPK/mTOR 信号通路来改善骨密度和骨代谢，其机制可能与 AMPK 的激活及其对下游信号通路的继发性调控有关。
此外，AMPK 的激活在对抗氧化应激方面也具有显著效果。它能够精细调控细胞的氧化还原状态，并显著促进超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶的表达，从而从源头上减少活性氧（ROS）的生成。ROS 作为细胞内的“"破坏性分子"”，在不受控制的情况下可对 DNA、蛋白质和脂质等生物大分子造成严重损伤，进而破坏细胞正常的生理功能。通过精确抑制 ROS 的生成，AMPK 的激活为骨细胞构建了强大的抗氧化防御体系，有效缓解氧化应激损伤，维持骨组织的健康与活力。与其它传统治疗方法相比，AMPK/mTOR 信号通路的激活不仅能够调节能量代谢、促进骨形成，还能增强抗氧化应激能力。这种多靶点、综合性的作用机制使其在骨质疏松症的治疗中独具优势，为临床治疗提供了更具前景的新策略。
PINK1/Parkin 信号通路
在生理条件下，PINK1 作为一种线粒体外膜蛋白，通常被转运至线粒体内并由线粒体内膜转位酶降解。然而，当线粒体功能受损且膜电位下降时，PINK1 无法进入内膜，而是在外膜上积累。此时，PINK1 对 Parkin 进行磷酸化，促进其从细胞质溶胶转位至线粒体表面。作为E3泛素连接酶，Parkin 参与线粒体的泛素化修饰，使其能够被自噬体识别并降解，从而清除受损的线粒体，维持细胞内线粒体的正常功能48,49,50。
通过促进线粒体自噬，PINK1/Parkin 信号通路可减少细胞内受损线粒体活性氧（ROS）的产生。ROS 不仅会损伤细胞内生物大分子，还会诱导细胞凋亡。因此，激活 PINK1/Parkin 信号通路可降低氧化应激水平，保护骨细胞免受氧化损伤，并维持细胞活力与功能51,52。
在骨质疏松症的治疗中，调控PINK1/Parkin信号通路有助于恢复骨代谢的平衡。一方面，通过清除受损的线粒体，可维持成骨细胞的健康状态，增强其成骨能力；另一方面，减少活性氧（ROS）的产生可抑制破骨细胞的活性，降低骨吸收。Xian等53报道，左归丸和右归丸可通过调节PINK1/Parkin信号通路，影响线粒体自噬水平，从而调控骨代谢，增加骨密度，降低血清骨钙素水平，有效改善绝经后骨质疏松症状。与传统治疗方法相比，这种基于信号通路调控的治疗策略更注重在细胞水平上恢复骨代谢的平衡，展现出独特的优势。
综上所述，PI3K/AKT/mTOR 信号通路主要通过促进成骨细胞的增殖与分化、抑制成骨细胞凋亡以及调控自噬功能，在骨质疏松症治疗中增强骨形成并减少骨吸收。该通路的激活可有效改善成骨细胞功能，维持骨量。AMPK/mTOR 信号通路通过感知细胞能量状态的变化来调控自噬，从而增强骨代谢并发挥抗氧化应激作用，保护骨细胞免受损伤。相比之下，PINK1/Parkin 信号通路更侧重于通过线粒体自噬清除受损的线粒体，减轻氧化应激，维持骨细胞的健康与正常功能，调节骨代谢平衡，为骨质疏松症的治疗提供了新的靶点和机制。
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总之，自噬在骨质疏松症的发病机制和疾病进展中发挥着关键作用。自噬的失调不可避免地破坏骨代谢的平衡，对成骨细胞和破骨细胞的功能与数量产生负面影响(图1)，最终导致骨量丢失和结构损伤等严重后果。
与传统西医的单靶点干预形成鲜明对比，中医药通过精确调控自噬相关通路（如PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR以及PINK1/Parkin信号通路）（图2；表1），在骨质疏松症的预防与治疗方面展现出巨大潜力。中医药多靶点、多通路的特点在改善骨细胞功能方面具有无可比拟的优势。然而，中医药调控自噬的精确机制及其涉及的复杂分子过程仍需进一步研究。
展望未来，我们应积极整合现代先进技术，持续优化中医方剂，进一步提升中医药在防治骨质疏松症方面的疗效。这将使中医药在临床实践中得到更全面、更有效的应用，为患者带来更多的益处和切实的临床优势。
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作者声明，他们不存在可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
四川省中医药管理局科学研究项目（资助编号：2024MS276，25ZDIZX017，2024Ms152）；
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