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晚发型庞贝病患者脱机过程中联合酶替代治疗的多学科康复方案

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DOI：

10.3791/70063

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2026年8月11日

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1Rehabilitation Evaluation and Treatment Center, The Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, 2Nursing Department, The Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, 3Department of Rehabilitation, The Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本方案描述了一种多学科康复方法，该方法与酶替代疗法相结合，通过结构化的呼吸训练、身体康复、营养管理、心理支持以及标准化的拔管评估，协助晚发型庞贝病患者脱离呼吸机。

摘要

晚发型庞贝病（LOPD）是一种罕见的常染色体隐性遗传溶酶体贮积病，由酸性α-葡萄糖苷酶缺乏引起，导致进行性骨骼肌和呼吸肌无力，可能发展为慢性呼吸功能不全，并长期依赖机械通气。尽管酶替代治疗（ERT）可延缓疾病进展，但成功脱离呼吸机往往需要多学科协同管理。本方案描述了一种可重复的康复治疗方法，结合酶替代治疗，以支持晚发型庞贝病患者的呼吸机撤离和拔管。该方法将药物治疗与结构化呼吸康复、体能训练、营养管理、心理支持以及基于中医的干预措施相结合，包括耳针疗法和坐式太极拳。本方案还纳入了标准化评估流程、个体化治疗计划、呼吸机撤离策略以及评估拔管准备状态的客观标准。重点强调医生、康复治疗师、护士、营养师和心理学家之间的协作，以应对神经肌肉性呼吸功能障碍患者的复杂需求。本文通过一例需长期机械通气的成年LOPD患者的应用实例，展示了该方法的实施过程。本方案提供了一个实用的框架，可在不同临床环境中进行调整，用于支持LOPD及相关神经肌肉疾病患者的呼吸功能恢复、康复参与及呼吸机撤离。

引言

庞贝病是一种罕见的常染色体隐性遗传溶酶体贮积病，由酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因的致病性变异引起。溶酶体GAA酶活性缺乏导致糖原降解受阻，进而引起糖原进行性累积，尤其在骨骼肌、心肌和呼吸肌中显著。庞贝病的报道发病率因人群和病例识别方法的不同而有所差异。在一项针对比利时全国队列的研究中，晚发型庞贝病（LOPD）的患病率估计为每百万人中3.9例1。

庞贝病根据临床表现年龄、心脏受累情况、残留酶活性以及疾病进展速度，通常分为婴儿型庞贝病（IOPD）和晚发型庞贝病（LOPD）。IOPD通常在出生后第一年内发病，临床表现为全身性肌张力减退、严重肌无力、喂养困难、呼吸窘迫以及肥厚型心肌病。相比之下，LOPD可能在儿童期、青春期或成年期才出现临床症状，主要特征为进行性躯干及近端肢体带肌无力和呼吸功能不全，严重心肌病的发生率较低2。若未能及时诊断和治疗，IOPD患者心脏和呼吸系统的快速进展性受累可导致早期心肺功能衰竭；而LOPD的病程通常更具变异性，进展较为缓慢3。

尽管这两种表型在发病年龄和主要受累器官上有所不同，但两者均可能影响多种生理和功能领域。患者可能需要协调的监测和治疗，涉及神经肌肉功能、呼吸状态、心脏受累、吞咽、营养、活动能力、心理状态以及照护者支持等方面。因此，晚发型庞贝病（LOPD）不应仅被视为一种肢带型肌病，因为临床上对呼吸系统、延髓、血管、胃肠道及其他系统的显著受累已日益受到重视4。

呼吸功能障碍可能在晚发型庞贝病（LOPD）早期即出现，且可独立于肢体无力发生，或相对于肢体无力表现出不成比例的严重程度。膈肌及辅助呼吸肌的无力会降低吸气能力，当患者从直立位转为仰卧位时，可能导致用力肺活量显著下降。呼吸功能障碍还可能累及呼气肌和腹肌，从而降低咳嗽的有效性以及清除气道分泌物的能力5。进行性呼吸肌无力随后可导致睡眠呼吸障碍、夜间通气不足、日间高碳酸血症、反复呼吸道感染、肺不张以及慢性呼吸衰竭6。

随着呼吸功能恶化，部分患者需要夜间或间歇性无创通气。当呼吸肌储备功能下降，或因急性感染、分泌物潴留、误吸或其他生理应激因素引发慢性呼吸衰竭急性加重时，可能需要持续通气支持。当无创通气支持无效、气道保护能力不足或分泌物负荷无法安全管理时，可能需要有创机械通气。当存在吸气肌无力、咳嗽无效、分泌物潴留、身体状况恶化、焦虑以及对自主呼吸耐受性差等多种因素同时出现时，脱离有创通气尤为困难。

采用重组人GAA的酶替代疗法（ERT）是庞贝病已确立的疾病特异性治疗方法。在一项针对晚发型庞贝病（LOPD）患者的随机对照试验中，给予阿葡糖苷酶α治疗18个月后，患者的步行能力得到改善，且用力肺活量趋于稳定7。然而，治疗反应存在个体差异，酶替代疗法可能无法完全逆转严重的呼吸肌损伤、长期不动、气道清除无效或重症疾病的机能后果。因此，当患者已出现显著通气功能损害时，药物治疗需与呼吸管理和康复治疗相结合。

现有的神经肌肉疾病呼吸护理指南建议对呼吸功能进行系列评估，个体化地采用无创或有创通气支持，评估咳嗽有效性，实施辅助气道清除技术，并对不同通气模式之间的转换进行协调规划8。这些原则适用于晚发型庞贝病（LOPD）患者，并为撤机决策提供了临床基础。因此，是否具备拔管条件不应由单一呼吸指标决定，而应综合考虑呼吸力学、气体交换、分泌物负荷、咳嗽有效性、延髓功能、意识状态、血流动力学稳定性、自主呼吸耐受能力以及拔管后无创通气支持的可及性。

身体康复可通过减少继发性失健并维持活动能力、姿势控制、转移能力和日常活动参与度，作为呼吸管理的补充。一项为期12周、结合有氧运动、抗阻训练和核心稳定性训练的康复计划在能够行走且接受酶替代治疗（ERT）的庞贝病成人患者中具有可行性和益处9。然而，从临床稳定且能够行走的患者中获得的研究结果不能直接推广至接受长期有创机械通气的个体。在机械通气患者中，康复训练强度必须根据每次治疗后的血流动力学稳定性、通气支持水平、氧合状况、主观疲劳感、肌肉疲劳程度以及恢复情况加以调整。

营养管理同样重要，因为活动能力下降、肌肉流失、吞咽功能障碍、蛋白质摄入不足以及能量消耗改变可能影响功能恢复。因此，营养评估应与运动和呼吸康复同步进行，根据个体的身体成分、吞咽安全性、临床应激状态及康复需求，个体化地提供能量和蛋白质10。此外，在自主呼吸试验期间可能出现焦虑、对呼吸困难的恐惧以及心理痛苦，这些因素可能降低患者对治疗的依从性，应作为多学科照护的一部分进行评估。

尽管在晚发型庞贝病（LOPD）治疗中康复的重要性日益受到认可，但现有文献对于如何在一个统一的临床路径中协调酶替代治疗（ERT）、有创呼吸机脱机、气道清除操作、身体训练、营养护理以及心理支持等方面，所提供的可操作细节仍然有限11。本文通过描述一项结构化的多学科康复方案在一名确诊为LOPD成年患者中的实际应用，弥补了这一实践空白；该患者因呼吸功能恶化及首次脱机尝试失败，曾需要长期有创机械通气。

该方案结合了持续的酶替代治疗（ERT）与呼吸康复、气道清除技术、渐进性身体训练、营养管理、心理支持、自主呼吸耐受能力的重复评估，以及选择性的基于中医的干预措施，包括耳针和坐式太极拳。这些基于中医的干预措施在此个体化康复方案中作为辅助手段使用，旨在补充而非替代酶替代治疗（ERT）、有创或无创通气支持、气道管理或已确立的神经肌肉呼吸护理措施。

本文并未提出一种普遍适用的治疗指南，也未建议将所有组分用于每位庞贝病患者。相反，本文提供了在此代表性病例中所采用的临床流程、监测程序、进展标准、安全阈值以及多学科职责的可重复描述。其核心内容可适用于其他需要长期机械通气的庞贝病患者或相关神经肌肉疾病患者。任何调整均应根据疾病严重程度、呼吸力学、延髓功能、分泌物负荷、合并症、治疗耐受性、患者偏好以及当地可获得的临床专业能力进行指导。

为展示该方案的实施过程，以下代表性病例描述了一名确诊为晚发型庞贝病（LOPD）的成年患者，在呼吸功能恶化且首次脱机尝试失败后，需要长期有创机械通气的情况。一名21岁的汉族男性大学生因重症肺炎、呼吸衰竭及难以脱离呼吸机而入院。通过诊断评估发现其外周血白细胞酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）活性显著降低、存在致病性GAA基因变异，以及与II型糖原贮积病相符的骨骼肌活检结果，从而确诊为LOPD。该患者表现为呼吸肌无力、咳嗽无效、分泌物潴留和严重营养不良，尽管接受了前期医学治疗，但仍无法成功脱离呼吸机，因此具备了实施多学科康复方案联合酶替代治疗（ERT）的临床指征。

方案

所有涉及患者的程序均须遵循《赫尔辛基宣言》以及浙江中医药大学附属第三医院机构研究伦理委员会的要求（批准号：ZSLL-ZN-2024-039-01）。本方案基于上述确诊为晚发型庞贝病（LOPD）的代表性成年患者制定并实施。在实施本方案前，须获得患者或其合法授权代表签署的书面知情同意书，同意接受治疗、与研究相关的数据收集，以及去识别化临床信息的发表。

1. 患者准备与初步评估

  1. 审查入组资格和来源记录。
    1. 确认患者患有晚发型庞贝病（LOPD），需要有创或近期接受过有创呼吸支持，医学状况稳定，足以参与分阶段康复治疗，并已通过患者本人或其合法授权代表签署知情同意书。
    2. 回顾临床病史，包括神经肌肉无力、呼吸肌受累、咳嗽无效、分泌物潴留、既往呼吸支持史、既往酶替代治疗（ERT）史，以及与当前呼吸功能恶化相关的急性事件。
    3. 核实诊断和治疗记录中包含一致的患者和样本标识信息。
  2. 确认生化、遗传学和病理学诊断。
    1. 根据庞贝病诊断指南及基因检测的变异分类框架，结合可获得的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）酶活性检测、GAA基因分子分析和肌肉组织病理学检查结果确认诊断12,13,14,15（参见补充文件1）。
  3. 获取基线临床评估。
    1. 在心肺功能稳定后24小时内、首次结构化康复治疗前完成基线评估。
    2. 将患者床头抬高30°–45°，测量前至少休息10分钟。记录呼吸机参数、生命体征、氧合情况、意识水平、分泌物负荷、吸痰频率以及可获得的呼气末二氧化碳值。
    3. 采集动脉血气样本，记录pH值、动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压、碳酸氢根、碱剩余和乳酸水平。
    4. 采用医学研究理事会（MRC）肌力评分评估肌力，并评估咳嗽有效性、吞咽能力、误吸风险及气道保护能力。
  4. 评估心理状态和功能状态。
    1. 记录里士满躁动-镇静量表（RASS）评分；在患者能够可靠交流时，实施广泛性焦虑障碍量表-7（GAD-7）和患者健康问卷-9（PHQ-9）评估。
    2. 使用巴氏指数（Barthel Index）、医学研究理事会总分、坐位耐受时间、转移能力、站立耐受时间和步行状态记录功能状态。
  5. 确定呼吸支持模式。
    1. 当患者意识清醒、合作良好、血流动力学稳定、具备气道保护能力且能够管理分泌物时，采用无创通气。
    2. 当优化无创通气后仍出现呼吸衰竭进展，或气道保护、气体交换或分泌物管理能力不足时，进行经口插管。
    3. 当预计需要长期有创通气、反复拔管尝试失败、气道保护持续不足，或尽管已优化气道清除措施但分泌物仍无法管理时，考虑行气管切开术。
  6. 制定多学科治疗方案。
    1. 在启动本方案后24小时内召集多学科团队（MDT），明确治疗目标、干预频率、责任团队成员、进展标准和安全阈值。
    2. 每日进行多学科联合评估，内容包括呼吸状态、呼吸支持情况、康复进展、营养状态及心理耐受性。
  7. 确认是否符合主动康复和自主呼吸评估的条件。
    1. 在确诊LOPD、需要呼吸支持、医学状况允许参与且已获得知情同意的前提下，开展主动康复治疗。
    2. 在进行自主呼吸评估前，确认患者血流动力学稳定、氧合充分、分泌物可管理，且意识水平适当。
  8. 测量基线呼吸力学参数。
    1. 使用校准设备测量最大吸气压（或负性吸气力）、在可行时测量最大呼气压，并测量峰值咳嗽流速。至少获取三次技术上可接受的测量值，并记录最佳值。
    2. 将快速浅表呼吸指数（RSBI）计算为呼吸频率除以潮气量（单位：升），并结合呼吸力学参数、气体交换情况、分泌物负荷及自主呼吸耐受性综合解读结果。
  9. 执行计划内和非计划内的监测。
    1. 在标准化监测时间点记录生命体征、呼吸机参数、镇静水平、症状评分、分泌物特征及所实施的干预措施。
    2. 当出现具有临床意义的病情恶化或呼吸窘迫时，立即重复评估。
      注：详细的源记录审查、诊断方法、分子检测流程、测序质量控制标准、组织病理学方法、呼吸支持记录、气管切开术指征、呼吸力学校准程序及监测记录要求详见补充文件1。支持本诊断框架及变异分类流程的参考文献已在主方案文本中引用12,13,14,15。

2. 酶替代疗法的给药

  1. 计算并核对阿葡糖苷酶α剂量。
    1. 根据患者的活动能力，在每次输注前24小时内使用经过校准的站立式、坐式或卧式体重秤测量实际体重。
    2. 按照实际体重，以每两周20 mg/kg的剂量计算阿葡糖苷酶α。仅当存在明显液体超负荷导致实际体重不适用，且经代谢性疾病专科医生批准时，方可使用理想体重或调整体重进行替代计算。
    3. 要求两名持有执照的临床医护人员独立核对患者身份、体重、计算剂量、50 mg小瓶数量、批号、有效期、稀释体积及输液泵设置。
  2. 配制、稀释并给予阿葡糖苷酶α。
    1. 用10.3 mL无菌注射用水溶解每支50 mg药瓶。确认最终复溶浓度为5 mg/mL，并在稀释前检查溶液性状。
    2. 将计算剂量用0.9%氯化钠注射液稀释至终浓度0.5–4 mg/mL。
    3. 使用专用输液泵、低蛋白结合率输液管路以及带内置低蛋白结合率0.2 µm滤器的输液管路。不得通过同一管路输注其他药物。
    4. 初始输注速率为1 mg/kg/h。若未发生输注相关反应，可每30分钟递增一次，依次增至3 mg/kg/h、5 mg/kg/h，最高不超过7 mg/kg/h。
    5. 在剂量计算、复溶、稀释、过滤、储存和给药过程中，遵循阿葡糖苷酶α当前的说明书要求16。
  3. 输注期间监测患者。
    1. 将患者安置于配备连续监护设备的病床或可调节倾斜角度的座椅上，确保能立即获取氧气、吸引装置和气道管理设备。输注期间持续进行心电监护和脉搏血氧饱和度监测。
    2. 在输注前及整个监测过程中，记录心率、呼吸频率、血压、平均动脉压、血氧饱和度、体温、意识水平、呼吸机参数以及呼气末二氧化碳（如可获得）。
    3. 评估是否存在潮红、瘙痒、皮疹、荨麻疹、面部或口腔肿胀、咽喉发紧、喘鸣、吸气性喉鸣、胸闷不适、恶心、头痛、寒战、发热、呼吸困难及焦虑等症状。
    4. 在输注最初30分钟内每15分钟记录一次生命体征和症状，在每次调速前立即记录，并在此后每30分钟记录一次。当出现症状或具有临床意义的生理变化时，应增加监测频率。
    5. 一旦出现临床不稳定情况，立即停止提速。将输注速率降至此前可耐受的水平或暂时停止输注，评估气道、呼吸和循环状况，通知医生，并记录事件经过及处理措施。
  4. 准备并处理输注相关反应。
    1. 每次输注期间，必须立即可获取急救药品、氧气、吸引装置、气道管理设备、除颤仪和急救车。一旦怀疑发生过敏反应或严重呼吸功能恶化，立即停止输注，并启动机构内的紧急应对程序。
    2. 依据既定的过敏反应诊断标准和一线肾上腺素治疗建议进行处理17。根据输注耐受性、临床稳定性及代谢性疾病专科医生评估结果，决定继续、推迟、减量或终止酶替代治疗（ERT）。
    3. 对于既往有输注反应史或其他高风险特征的患者，实施基于风险的预防性用药及输注后观察措施。
    4. 根据机构药物警戒要求对输注相关不良事件进行分级并上报。
      注：仅当患者 cardiorespiratory 状态恢复至输注前基线水平且无未缓解的输注相关症状时，方可恢复康复治疗。有关剂量核对、输注准备、监测阈值、紧急处理、预防性用药、不良事件分级及药物警戒记录的详细操作流程，请参见补充文件2。支持阿葡糖苷酶α给药及过敏反应管理的参考文献已在主方案文本中引用16,17。

3. 物理康复

  1. 确定康复准备状态与康复等级。
    1. 在具备神经肌肉康复、机械通气、心肺监测、气道紧急情况识别及安全患者管理培训资质的注册物理治疗师指导下进行康复治疗。
    2. 每次物理治疗持续约30分钟，每周进行5天。若患者无法耐受连续活动，可将治疗时间划分为较短的时段进行。
    3. 根据患者的功能能力确定初始康复等级：1级适用于体位摆放和床上活动，2级适用于床边移动和辅助坐起，3级适用于坐位平衡和低负荷抗阻训练，4级适用于坐-站转移练习、站立平衡、踏步及辅助行走。
    4. 当连续两次治疗均未触发终止标准，并通过心血管、呼吸、神经及肌肉骨骼安全性评估后，可提升一个康复等级18。
  2. 实施活动能力与肌力增强训练。
    1. 根据患者耐受情况，进行从仰卧位到抬高头部、坐位及站立位的体位转换训练。
    2. 肌力训练从3–5分钟的主动辅助关节活动度训练开始。
    3. 根据肌力水平和通气耐受情况，采用减重运动、弹力带、袖式负重、手持哑铃、自身体重或治疗师施加阻力等方式，对上肢、下肢及核心肌群进行训练。
    4. 初始阻力应选择可完成10–12次重复动作且技术正确、Borg CR-10量表评分不超过4的强度。
    5. 对于医学研究理事会（Medical Research Council）肌力分级为2–3级的肌肉，进行1组训练；对于肌力分级≥4级的肌肉，进行2组训练。在连续两次训练均耐受良好后，可逐步增加至最多3组。
    6. 避免训练至肌肉衰竭，禁止使用大负荷离心负荷。以已发表的庞贝病运动干预证据为基础，对机械通气患者应采用低至中等强度抗阻训练，并适当减少训练剂量19。
  3. 逐步增加运动强度并应用终止标准。
    1. 通过心率、血压、血氧饱和度、呼吸频率、Borg疲劳与呼吸困难评分、动作质量及恢复时间等指标评估运动耐受性。
    2. 在连续两次耐受良好的训练后，每次增加阻力约5%，最多不超过10%。
    3. 当出现过度疲劳、呼吸困难、恢复延迟、血氧下降或代偿性动作时，应将工作负荷降低20%–30%。
    4. 每活动约10分钟后，或当Borg评分达到5分或生理耐受性下降时，安排2–5分钟的计划性休息。
    5. 当出现显著生理不稳定、血氧饱和度下降、有临床意义的心律失常、严重呼吸困难、明显焦虑或无法恢复等情况时，应暂停或终止康复治疗。
  4. 每周重新评估功能进展。
    1. 每7天重新评估一次医学研究理事会总分、重症监护病房活动能力量表（Intensive Care Unit Mobility Scale）、坐位持续时间、转移辅助需求、站立持续时间和步行距离。
    2. 使用重症监护病房活动能力量表记录患者达到的最高活动水平20。
    3. 当患者能够在无身体抬举辅助的情况下从稳定椅子上独立站起时，可进行30秒坐-站测试21。
    4. 当至少有两个功能指标改善且未发生安全事件时，可推进康复进程。
      注：当平均动脉压低于65 mmHg、体温超过38.5°C、出现有临床意义的心律失常、血氧饱和度持续低于92%达1分钟以上、呼气末二氧化碳分压升高超过10 mmHg并伴有不耐受表现，或因焦虑无法安全参与治疗时，应暂停康复。仅在诱因纠正且确认心肺功能稳定后方可恢复康复。详细的康复等级划分、转移辅助操作流程、直立不耐受判断标准、训练序列、进阶规则、终止定义及每周再评估程序详见补充文件3。有关康复安全性筛查、庞贝病运动处方、活动能力评分及坐-站测试的参考文献已在主方案文本中引用18,19,20,21。

4. 呼吸康复

  1. 评估并调整通气支持。
    1. 每日至少一次，并在发生任何临床重要变化后，评估呼吸机设置、呼吸力学、气体交换、分泌物负荷、呼吸模式及呼吸做功。
    2. 记录呼吸机模式、氧浓度、呼气末正压或呼气相气道正压、压力支持或吸气压力、呼吸频率、潮气量、每分钟通气量、气道峰压、触发灵敏度及报警限值。
    3. 当呼吸频率超过30次/分钟并伴有呼吸窘迫、潮气量下降、二氧化碳升高伴酸血症、出现辅助呼吸肌使用或矛盾呼吸，或患者无法维持当前支持水平时，应增加通气支持。
    4. 仅当呼吸频率、氧合、pH值、潮气量、舒适度及意识状态保持稳定时，才可将压力支持降低1–2 cmH2O。
  2. 实施气道廓清及呼吸肌训练。
    1. 对于无慢性高碳酸血症的患者，维持血氧饱和度在92%–96%；对于已确诊的慢性二氧化碳潴留患者，维持在88%–92%。
    2. 每日进行两至三次主动呼吸周期技术，根据需要采用呼吸控制、胸廓扩张、哈气动作及定向咳嗽22。
    3. 取半卧位或坐位进行膈肌呼吸训练。
    4. 使用压力阈值型装置或经验证的呼吸机内置功能进行吸气肌训练。初始负荷设定为最近一次最大吸气压或负向吸气力的30%，每日进行两至三次、每次三组、每组6–10次抗阻呼吸，初始阶段负荷不超过最大吸气压的40%23。
    5. 当完成呼吸次数少于6次、辅助呼吸肌使用增加，或Borg呼吸困难评分达到至少5分时，应降低吸气肌训练阻力。
  3. 实施自主呼吸试验。
    1. 确认患者具备试验条件：导致呼吸恶化的急性病因已改善、血流动力学稳定、吸入氧浓度不高于0.40时血氧饱和度至少达92%、呼气末正压不高于8 cmH2O、分泌物可管理、意识状态适当，且无显著代谢紊乱。
    2. 采用T型管或低水平压力支持进行自主呼吸试验（SBT），因当前指南不要求必须使用单一SBT方法，也无需在试验前强制计算快速浅表呼吸指数24。
    3. 压力支持试验起始设置为5 cmH2O，呼气末正压不超过5 cmH2O；仅当立即出现明显呼吸做功增加时，才可将压力支持提高至不超过8 cmH2O。
    4. 首次试验持续30分钟。若此前试验失败或耐受性不确定，则延长至60分钟；如需更长时间观察，最长可延长至120分钟。
    5. 试验期间持续监测呼吸频率、血氧饱和度、心率、心电节律、呼吸模式、意识状态、呼吸困难程度及分泌物负荷。
    6. 当出现持续性呼吸急促、血氧去饱和、严重呼吸窘迫、血流动力学不稳定、临床显著的心律失常、意识状态恶化或无法清除分泌物时，应终止试验。
    7. 将患者恢复至试验前的通气支持水平，纠正可逆性原因，并在恢复稳定后约24小时再次尝试试验。
  4. 评估呼吸力学及咳嗽有效性。
    1. 在试验约30分钟时计算快速浅表呼吸指数，方法为将呼吸频率除以以升为单位的潮气量。该结果仅作为辅助参考信息，不可单独作为拔管标准。
    2. 通过气管插管利用呼吸机功能或经校准的压力计测量负向吸气力。将−20 cmH2O或更负视为最低支持性证据，−30 cmH2O或更负为优选但非必需的目标值。
    3. 使用经校准的流量测量装置测定咳嗽峰流速。若无辅助咳嗽峰流速低于270 L/min，提示需计划咳嗽辅助；若低于160 L/min，则表明咳嗽功能严重无效25。
    4. 当咳嗽有效性仍不足时，提供深呼吸累积、肺容积募集、手法辅助咳嗽或机械性吸-呼辅助。应根据个体情况设定机械性吸-呼辅助的压力参数，而非对所有患者采用统一固定设置26。
  5. 确认与拔管相关的呼吸准备状态。
    1. 仅当患者耐受自主呼吸试验、气体交换与血流动力学状态可接受、气道保护能力充分、意识状态适当、咳嗽有效且分泌物可管理时，才建议拔管。
    2. 仅当患者基本符合拔管标准且存在拔管后喘鸣高风险时，才进行气囊漏气试验。不可仅因气囊漏气试验失败而无限期推迟拔管；若患者其他方面已准备就绪，应在拔管前至少4小时给予医生处方的全身性糖皮质激素27。
    3. 当临床需要进行动脉血气分析时，确认在吸入氧浓度不高于0.40条件下动脉氧分压至少为60 mmHg、pH值至少为7.32，且动脉二氧化碳分压较基线升高不超过10 mmHg。
    4. 记录试验方法、持续时间、设置参数、氧合水平、呼吸力学结果、气体交换数据、分泌物负荷、咳嗽评估、失败标准、纠正措施及最终拔管决策。
      注：自主呼吸试验失败后，应将患者恢复至舒适且不致疲劳的通气支持状态。在纠正可逆性原因，并确保血流动力学、氧合、意识状态及分泌物控制稳定后，再次尝试试验。详细的呼吸机参数调整流程、氧疗滴定依据、主动呼吸周期技术细节、设备维护、自主呼吸试验监测定义、失败阈值、可逆原因纠正措施、咳嗽辅助参数设定、气囊漏气计算方法及气体交换记录流程详见补充文件4。支持气道廓清技术、吸气肌训练、自主呼吸试验、咳嗽峰流速阈值、机械性吸-呼辅助及气囊漏气管理的相关文献引用见主方案文本22,23,24,25,26,27。

5. 营养与心理支持

  1. 确定营养目标。
    1. 在方案启动后24小时内完成初始营养评估。
    2. 在早期活动量低或病情不稳定阶段，给予25 kcal/kg/天，并在心肺状态稳定且康复强度增加时逐步增至30 kcal/kg/天。条件允许时使用间接测热法。
    3. 当体重指数低于30 kg/m2时，使用实际体重；当体重指数≥30 kg/m2时，使用校正体重。
    4. 在初始活动量低阶段给予蛋白质1.2 g/kg/天，并在进行主动抗阻训练、活动能力训练和呼吸肌训练期间，根据肾脏和代谢耐受情况逐步增加至1.3–1.5 g/kg/天。条件允许时优先采用实测能量消耗值，并在急性危重症期间逐步增加蛋白质摄入量28。
  2. 提供液体、膳食纤维和肠内营养。
    1. 初始总液体目标为25–30 mL/kg/天，根据液体平衡、肾功能、心脏状况、呼吸状态及分泌物特征进行调整。
    2. 当胃肠道功能完整时，每日提供20–25 g膳食纤维；当出现胃肠道禁忌证或严重喂养不耐受时暂停使用膳食纤维。
    3. 对于机械通气或误吸风险较高的患者，采用持续泵注喂养。喂养期间保持床头抬高30°–45°。
    4. 首次使用前通过影像学确认喂养管位置，后续每次使用前按照机构规程验证管路位置。采用标准化肠内营养流程以减少可预防的喂养错误29。
  3. 重新评估营养状况并监测并发症。
    1. 每7天重新评估体重、累积能量与蛋白质供给量、代谢状态、肾功能、肝功能、炎症状态及全血细胞计数。
    2. 在启动或显著增加营养支持前评估再喂养综合征风险。对于高风险患者，首24小时起始剂量为10–20 kcal/kg，营养支持前给予硫胺素100 mg，并密切监测电解质水平30。
    3. 每日记录喂养耐受情况、误吸征象、胃肠道症状、排便频率、粪便性状及实际喂养实施情况。
    4. 使用布里斯托大便分类量表管理肠道功能，目标为每1–2天一次舒适排便，粪便类型为布里斯托3–4型31。
  4. 提供心理支持与放松训练。
    1. 由具备处理复杂医学状况或危重症患者经验的持证心理学家、精神科医生或心理健康专业人员，每周两次在床旁提供个体化咨询，每次20–30分钟。
    2. 评估与呼吸困难、呼吸机撤离、睡眠障碍、应对资源、沟通困难、治疗期望及家庭支持相关的焦虑问题。
    3. 每7天重复一次广泛性焦虑障碍量表-7（Generalized Anxiety Disorder-7）和患者健康问卷-9（Patient Health Questionnaire-9），并在发生重要心理变化时再次评估。
    4. 当广泛性焦虑障碍量表-7或患者健康问卷-9评分≥10分时，将咨询频率增加至每周三至五次简短会谈；当任一量表评分≥15分、症状显著影响参与治疗，或发现即刻安全风险时，请求精神科会诊32,33。
    5. 当焦虑伴随呼吸急促、屏气或自主呼吸试验时，进行15–20分钟节律呼吸训练；当呼吸节律稳定但仍存在持续担忧、睡眠困难或预期性焦虑时，进行10–15分钟引导意象训练。
      注：详细的营养计算方法、肠内营养操作流程、再喂养综合征监测方案、肠道管理程序、心理干预升级标准及放松训练记录方法详见补充文件5。有关营养支持、肠内营养安全性、再喂养综合征分类、粪便评估、焦虑筛查及抑郁筛查的参考文献已在主方案文本中引用28,29,30,31,32,33。

6. 中医干预措施的整合

  1. 准备耳针治疗。
    1. 由具备耳针、感染预防及应急处理培训资质的注册中医师或针灸师，每日进行一次、每次20分钟的耳针治疗，使用一次性无菌针具。
    2. 将患者置于30°–45°半卧位或坐位，头部和颈部有支撑。检查耳廓，若存在局部感染、严重皮肤病、活动性出血或其他禁忌证时，不得进行针刺。
    3. 根据中国国家标准 GB/T 13734—200834 定位神门（TF4）、心（CO15）和交感（AH6a）穴位。
    4. 将针具浅刺入所选耳穴，留针20分钟，治疗全程监测患者耐受情况，治疗结束后确认止血后拔针。
  2. 进行坐式太极拳。
    1. 在具备太极拳、 cardiopulmonary monitoring（心肺监测）和基础生命支持培训资质的注册物理治疗师或中医康复治疗师监督下进行坐式太极拳。
    2. 采用简化的杨氏坐式太极拳方案，包括开合、云手、野马分鬃、搂膝推掌和收势等动作。
    3. 开始前进行热身，动作以缓慢、连贯的节奏进行，并配合放松的呼吸，避免屏气和引起疼痛的动作，最后以放松呼吸练习结束。
    4. 初始阶段每日进行一次训练；仅当血氧饱和度保持在至少92%，心率增加低于20次/分钟，呼吸频率维持在8–20次/分钟，Borg劳累和呼吸困难评分不超过3分，且5分钟内恢复时，方可增加至每日两次。
    5. 仅将太极拳作为辅助性的低强度身心锻炼，不可替代常规呼吸或物理康复治疗。已有研究将太极拳作为慢性呼吸系统疾病肺康复的辅助或替代形式35。
  3. 监测安全性与治疗耐受性。
    1. 在每次太极拳训练前、训练中和训练后，记录心率、呼吸频率、血氧饱和度、Borg CR-10劳累和呼吸困难评分以及疼痛评分。
    2. 当出现症状、生理不耐受、过度劳累、呼吸困难或疼痛时，应降低运动强度或增加休息时间。
    3. 当血氧饱和度低于92%或较基线下降至少3个百分点，或出现头晕、胸闷、明显呼吸困难、心律失常、姿势控制丧失或不适时，应立即停止太极拳训练。
    4. 监测耳针治疗的局部或全身不良事件，以及太极拳相关的运动相关不良事件。对所有与中医治疗相关的不良事件进行分级和记录，并在多学科团队（MDT）会议中审查后方可继续治疗。
      注：详细的耳针操作流程、针刺技术、禁忌证阈值、太极拳进阶标准、强度调整算法、不良事件分级及记录要求详见 补充文件6。

7. 拔管与脱机过程

  1. 确认拔管准备就绪。
    1. 通过综合评估自主呼吸试验耐受性、呼吸肌力量、咳嗽有效性、分泌物负荷、气道保护能力、意识状态、气体交换及血流动力学稳定性来确认拔管准备就绪。
    2. 使用最大吸气压或负向吸气力、峰值咳嗽流速、呼吸模式和自主呼吸耐受性，而非呼吸肌医学研究理事会分级法。
    3. 确认患者已成功完成持续30–120分钟的自主呼吸试验，且未出现预定义的失败标准。
    4. 在拔管前完成标准化的拔管准备就绪检查清单。
  2. 实施拔管。
    1. 确认训练有素的医护人员、吸痰设备、氧疗装置、无创通气设备、辅助咳嗽设备、紧急气道设备以及再插管所需药物均立即可用。
    2. 将患者体位调整为头高45°–60°，吸除口腔及气管内分泌物，根据机构规范移除气管导管，并立即应用计划中的拔管后呼吸支持措施。
    3. 拔管后立即评估气道通畅性、咳嗽有效性、分泌物清除情况、呼吸模式、氧合状况及意识状态。
  3. 选择拔管后呼吸支持方式。
    1. 对临床稳定且低风险的患者使用常规氧疗。
    2. 对于机械通气时间超过24小时的高风险患者，依据ATS/CHEST指南建议，在拔管后立即或1小时内预防性应用无创通气36。
    3. 当无需立即使用无创通气或在无创通气间歇期间，可使用经鼻高流量氧疗。
    4. 定期重新评估呼吸状态，并在维持呼吸稳定的情况下逐步降低呼吸支持水平。
  4. 识别并处理拔管后呼吸窘迫。
    1. 通过氧合恶化、呼吸做功增加、分泌物潴留、气道保护能力受损、意识状态恶化或氧疗及通气需求上升来识别拔管后呼吸窘迫。
    2. 当病情恶化具有可逆性且气道保护能力仍充分时，应加强气道清除措施和无创支持。
    3. 当出现呼吸骤停、难治性低氧血症、酸中毒加重、无法保护气道、分泌物失控、严重上气道梗阻、血流动力学不稳定或意识状态恶化时，不得延误再插管。
  5. 处理拔管失败与呼吸再训练。
    1. 将拔管失败定义为计划拔管后72小时内需再次插管。
    2. 明确失败的主要原因并启动针对性纠正措施。
    3. 当呼吸肌无力导致拔管失败时，应实施呼吸再训练，包括吸气肌训练、膈式呼吸、气道清除治疗、辅助咳嗽、渐进性活动训练、营养优化以及减少不必要的镇静药物使用。
    4. 根据既定的神经肌肉疾病相关气道清除建议，若咳嗽有效性仍不足或峰值咳嗽流速严重降低，应使用机械性吸-呼装置37。
    5. 在再次尝试拔管前，需重新评估呼吸力学、咳嗽有效性、分泌物负荷、气体交换、气道保护能力及自主呼吸耐受性。
      注：详细的拔管准备就绪阈值、分泌物管理标准、拔管后支持参数设置、监测时间表、拔管失败分类、呼吸再训练操作流程、自主呼吸训练方法、机械性吸-呼装置参数设定及记录要求详见补充文件7。支持拔管后无创通气及咳嗽辅助策略的参考文献保留在主方案文本中36,37。

8. 拔管后监测与随访

  1. 继续拔管后的康复治疗与监测。
    1. 拔管后继续进行呼吸控制、胸廓扩张、主动呼吸循环、辅助咳嗽、吸气肌训练、身体康复及营养支持。
    2. 每日至少进行三次气道廓清干预，并在出现分泌物潴留、咳嗽无效、血氧饱和度下降或呼吸音异常时额外增加干预。
    3. 在拔管后前72小时内，持续监测呼吸状态、血流动力学、氧合情况、意识状态、咳嗽有效性、分泌物负荷、气道情况、氧疗需求及通气支持需求。
    4. 当出现呼吸、心血管、神经或气道不稳定时，增加监测频率，并升级气道廓清干预措施或启动医疗评估。
  2. 开展随访及家庭康复。
    1. 拔管后4周内每周进行一次随访评估，根据情况选择现场或远程方式进行。评估内容包括呼吸耐力、最大吸气压、峰值咳嗽流速、医学研究理事会总评分（Medical Research Council sum score）、活动能力、功能恢复情况及心理状态。
    2. 开具家庭呼吸训练、吸气肌训练、气道廓清练习和活动能力训练处方。指导患者如出现呼吸症状加重、血氧饱和度低于92%、发热、胸痛、意识混乱、咯血或无法清除分泌物等情况时，应立即停止锻炼并寻求临床评估。
  3. 定义并记录结局指标。
    1. 主要治疗成功定义为：自方案启动起30天内脱离有创机械通气，且在最终拔管后72小时内未发生再插管。
    2. 肢体肌力改善定义为医学研究理事会总评分（Medical Research Council sum score）至少提高3分。
    3. 咳嗽功能改善定义为峰值咳嗽流速较基线增加至少10%，或跨越具有临床意义的咳嗽辅助阈值。
    4. 心理状态改善定义为广泛性焦虑障碍-7量表（Generalized Anxiety Disorder-7 score）评分减少至少5分，或进入较低严重程度分类。
    5. 记录无呼吸机依赖状态、再插管、气管切开、无创通气支持、氧疗需求、呼吸系统并发症、功能状态、营养状态、不良事件、再入院情况及患者报告结局。
  4. 审查偏离情况并归档记录。
    1. 在多学科审查会议中，回顾安全性事件、结局、遗漏的干预、修改的干预及方案偏离情况。将原始资料和研究记录存储于机构安全系统中，并确保研究数据集的去标识化处理。
    2. 根据中国医疗记录管理规定38保存住院和门诊病历。根据机构、伦理及监管要求保存特定研究记录。
    3. 按照中国电子病历管理要求39维护电子审计追踪和修改历史记录。
      注：详细的拔管后监测时间表、不稳定性判断标准、气道廓清操作流程、家庭康复项目处方、依从性计算方法、结局报告流程、方案偏离记录要求以及记录归档规范详见补充文件8。支持医疗记录保存和电子记录要求的参考文献保留在主方案文本中38,39。

结果

具有代表性的基线临床特征

在转院前，患者于家中出现无法咳出气道分泌物的情况，随后发生心肺骤停。患者在当地医院接受心肺复苏后，被转至更高级别的外科重症监护病房。在进入康复治疗前，患者已接受阿葡糖苷酶α、哌拉西林钠和舒巴坦钠、依诺肝素钠、抑酸治疗、祛痰治疗以及间歇性支气管镜吸痰。由于预计需要长期有创通气，医生建议行气管切开术，但患者家属拒绝了该操作。

患者入康复科时仍经口插管，气管导管固定于距门齿27 cm处。采用压力同步间歇指令通气模式进行有创通气，吸入氧浓度（FiO2）为50%，吸气压为12 cmH2O，压力支持为12 cmH2O。生命体征如下：体温36.7°C，心率125次/分，呼吸频率25次/分，血压119/71 mmHg， ventilatory支持下血氧饱和度为98%。患者意识清醒，但严重消瘦。双肺呼吸音减弱，可闻及湿啰音，咳嗽力量弱，痰液呈白色脓性。

徒手肌力检查显示明显的近端肌无力。双侧上肢近端肌力为1级，远端肌力为4级；双侧下肢近端肌力为1级，远端肌力为3级。由于存在口咽部插管，无法进行全面的发声和吞咽功能评估。在现有的转诊记录中，未将严重的延髓功能障碍记录为插管的主要指征。

入院实验室检查显示白细胞计数为13.8 × 109/L，中性粒细胞百分比为88.6%，血红蛋白为108 g/L，C反应蛋白为96.4 mg/L，降钙素原为0.62 ng/mL，血清白蛋白为28.4 g/L，丙氨酸氨基转移酶为86 U/L，天冬氨酸氨基转移酶为74 U/L，总胆红素为22.6 µmol/L，肌酸激酶为614 U/L，钾为3.7 mmol/L，磷为0.82 mmol/L。由于在转院前已实施紧急复苏和经口气管插管，初始插管前动脉血气值无法获得。转院后首次可获得的动脉血气分析是在吸入氧浓度（FiO2）为0.50的有创通气条件下测得，结果显示pH为7.36，PaO2为92 mmHg，PaCO2为48 mmHg，HCO3−为27.1 mmol/L，碱剩余为1.4 mmol/L，乳酸为1.5 mmol/L。

胸部计算机断层扫描显示双侧肺炎，左下叶局部实变和肺不张，以及气管、左支气管和左下叶支气管内的痰栓。支气管镜检查证实左支气管树内存在大量白色脓性分泌物。

方案实施与监测框架

在代表性患者接受有创机械通气并病情稳定，且通过临床病史、酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）活性降低、肌肉病理学检查及GAA基因分子检测确诊晚发型庞贝病（LOPD）后，实施了多学科康复治疗方案。该方案整合了持续的酶替代治疗（ERT）、呼吸康复、气道清除支持、渐进性身体康复、营养管理、心理支持以及辅助性的基于中医的干预措施。整体工作流程包括患者评估、ERT给药、呼吸与身体康复、自主呼吸试验（SBT）再评估、拔管决策及拔管后随访，详见图1。

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图1。晚发型庞贝病患者脱机过程中多学科康复方案联合酶替代治疗的工作流程。 该工作流程总结了诊断确认、基线评估、持续酶替代治疗、呼吸康复与气道清除、渐进性身体康复、营养与心理支持、辅助性中医干预、自主呼吸试验再评估、拔管准备评估、计划性拔管、拔管后监测以及4周随访的顺序。缩写：ABG，动脉血气；ERT，酶替代治疗；GAA，酸性α-葡萄糖苷酶；GAD-7，广泛性焦虑障碍量表-7；MRC，医学研究委员会；NIF，负压吸气力；NIV，无创通气；PCF，峰值咳嗽流速；PHQ-9，患者健康问卷-9；RSBI，快速浅表呼吸指数；SBT，自主呼吸试验；TCM，中医。 请点击此处查看该图的放大版本。

在为期3个月的干预期间，持续监测了受试者的呼吸、功能、营养、心理及安全性等系列指标。主要临床进程及代表性监测终点详见表1。

ERT 月份aFiO₂2 (%)吸气压或压力支持水平（cmH₂O）2O呼吸机脱机里程碑RSBI（呼吸次数·分钟-1·L-1)NIF（cmH2OPCF（升/分钟）动脉血气检测结果MRC评分BBS 评分GAD-7 评分PHQ-9 评分营养与安全性研究结果
15012应家属要求尝试SBT；拔管失败；患者重新插管NRNRNR插管前动脉血气分析无法获取，因在转运前已进行急诊复苏和经口气管插管32012能量供给达到目标值的68%，蛋白质供给达到目标值的65%；基线白蛋白为28.4 g/L；无严重的酶替代治疗输注相关反应
1.5337呼吸肌训练期间脱离有创通气2小时NRNRNRNR34501肠内喂养耐受良好，无误吸或严重喂养不耐受
2307呼吸肌训练期间脱离有创通气8小时NRNRNRNR37800能量与蛋白质供给量逐渐接近预定目标
2.5306在呼吸肌训练期间停止有创通气10小时NRNRNRNR391703未记录到与康复相关的跌倒、临床显著性心律失常、针灸相关出血或感染，以及太极相关损伤
329N/AbSBT通过；拔管成功；实现有创机械通气脱离86−28178pH 7.39，PaO2 84 mmHg，PaCO₂2 45 mmHg，HCO₃⁻3- 26.8 mmol/L，乳酸 1.2 mmol/L（FiO₂2 ≤0.40)402100能量供给达到预定目标的91%，蛋白质供给达到预定目标的93%；白蛋白32.1 g/L；72小时内无再插管情况

表1：酶替代治疗和多学科康复期间通气支持、呼吸功能、康复结局、营养状况及安全性的变化。 该表格总结了在酶替代治疗（ERT）和多学科康复期间，通气支持需求、自主呼吸试验（SBT）结果、呼吸力学、咳嗽有效性、动脉血气分析结果、肌力、平衡能力、心理状态、营养支持情况以及与治疗方案相关的安全性指标的纵向变化。表中列出了实现成功拔管、脱离有创机械通气并在72小时内无需再插管的关键通气撤离里程碑。 Berg平衡量表（BBS）评分范围为0至56分，分数越高表示平衡能力越好。缩写： ABG，动脉血气；BBS，Berg平衡量表；ERT，酶替代治疗；FiO2，吸入氧浓度；GAD-7，广泛性焦虑障碍量表-7；HCO3⁻，碳酸氢根；MRC，医学研究委员会总分；N/A，不适用；NIF，负压吸气力；NR，未记录；PaCO2，动脉二氧化碳分压；PaO2，动脉氧分压；PCF，峰值咳嗽流速；PHQ-9，患者健康问卷-9；RSBI，快速浅表呼吸指数；SBT，自主呼吸试验。 a ERT治疗时间以0.5个月为单位报告。 b 成功拔管并脱离有创机械通气后，吸气压或压力支持水平不再适用。

通气支持需求与自主呼吸耐受性

在酶替代治疗和多学科康复的第一个月期间，应家属要求尝试了自主呼吸试验，但由于呼吸肌疲劳和分泌物潴留而失败，需要重新插管。

在干预期间，患者的通气支持需求逐步减少。吸入氧浓度（FiO2）从第1个月的50%降至第1.5个月的33%、第2和第2.5个月的30%，以及第3个月的29%。吸气压/压力支持水平从第1个月的12 cmH2O降至第1.5和第2个月的7 cmH2O，随后在第2.5个月进一步降至6 cmH2O。到第1.5个月时，患者在进行呼吸肌训练期间可耐受2小时脱离有创通气支持。该耐受时间在第2个月增加至8小时，第2.5个月增至10小时。到第3个月，患者成功通过自主呼吸试验（SBT），完成拔管，并终止了有创通气支持。

在最后一次成功的自主呼吸试验（SBT）中，快速浅表呼吸指数为86次·min−1·L−1，负向吸气压为−28 cmH2O，峰值咳嗽流速为178 L/min。在FiO2 ≤ 0.40条件下进行SBT期间测得的动脉血气值显示pH为7.39，PaO2为84 mmHg，PaCO2为45 mmHg，HCO3−为26.8 mmol/L，乳酸为1.2 mmol/L。这些结果符合方案所定义的拔管准备就绪标准。

运动功能、平衡能力及心理结局

运动功能的客观恢复与呼吸耐受性的改善同步发生。医学研究理事会（Medical Research Council）肌力评分从第1个月的32分，增至第1.5个月的34分、第2个月的37分、第2.5个月的39分，至第3个月达到40分。

干预期间，平衡能力也有所改善。Berg平衡量表评分从第1个月的0分上升至第1.5个月的5分、第2个月的8分、第2.5个月的17分，以及第3个月的21分。

总体而言，心理评分始终保持较低水平，并在观察期结束时有所改善。广泛性焦虑障碍量表-7（Generalized Anxiety Disorder-7）评分从第1个月的1分降至第1.5个月起的0分。患者健康问卷-9（Patient Health Questionnaire-9）评分在第1个月为2分，第1.5个月为1分，第2个月为0分，第2.5个月为3分，第3个月恢复至0分。

营养支持与方案安全性

在整个干预期间，肠内营养耐受良好，未出现疑似误吸、严重喂养不耐受、胃肠道出血或需要中断营养支持的情况。每日能量供给量从第1个月时约占处方目标的68%增加至第3个月时的91%，每日蛋白质供给量在同一时期从约处方目标的65%增加至93%。血清白蛋白水平从基线时的28.4 g/L上升至第3个月时的32.1 g/L。

在为期3个月的方案实施期间，未记录到任何严重的输注相关反应、过敏反应、康复相关跌倒、临床显著的心律失常、针刺相关出血或感染、太极拳相关损伤或任何严重的方案相关不良事件。没有因输注相关反应而永久停止酶替代疗法（ERT）输注的情况。

拔管结果与拔管后稳定性

在持续接受综合酶替代治疗和多学科康复治疗至第3个月时，患者通过了自主呼吸试验，并在达到方案规定的拔管准备标准后成功拔管。

由于在转入康复科之前已进行了紧急复苏和经口插管，因此无法获得插管前的初始动脉血气值。转入后首次可获得的动脉血气结果显示：pH 7.36，机械通气下PaO2 92 mmHg，PaCO2 48 mmHg，HCO3− 27.1 mmol/L，乳酸 1.5 mmol/L。

拔管后2小时内，患者出现一过性呼吸急促和焦虑。经指导性呼吸训练、安抚、气道清洁支持及密切床旁监测后，症状得到缓解。拔管后72小时内无需再次插管，血氧饱和度保持稳定。在随后4周的随访期间，患者维持自主呼吸，未再接受有创机械通气。

与已发表的LOPD通气病例的比较

通过文献比较，将本病例置于更广泛的背景下，以阐明本方案所解决的可重复性差距问题。在排除了1例既往报道但人口统计学、遗传学、通气支持及治疗信息不充分的晚发型庞贝病（LOPD）病例后，保留了另外2例需要呼吸机支持的已发表病例进行对比分析40,41。对比病例的总结见表2。

病例性别国家/民族年龄（岁）身高（cm）体重（kg）GAA基因突变首次接受酶替代治疗的年龄（岁）治疗/支持措施有创机械通气持续时间参考文献
已发表病例1F意大利/白种人52NRNRc.-32-13T>G; c.1551+1G>C52经口插管后行气管切开术；长期机械通气；使用阿葡糖苷酶α进行酶替代治疗；呼吸康复；逐步减少通气支持至仅夜间使用；恢复自主行走能力改善前长期每日24小时机械通气；具体有创通气持续时间未报告Menzella et al.40
已发表病例2F马来西亚28NRNRc.444C>G; c.2238G>C28高蛋白饮食；持续物理治疗与康复支持；条件允许时接受酶替代治疗9个月Liong et al.41
本病例M中国/汉族21NRNR复合杂合GAA变异：c.-32-13T>G 和 c.2238G>C (p.Trp746Cys)21酶替代治疗联合多学科康复干预，包括气道清除支持、呼吸肌训练、渐进性身体康复、营养管理、心理支持、耳穴针刺及坐式太极拳康复入院前约1个月插管；实施治疗方案后成功脱离有创机械通气本报告

表2：需要呼吸支持的已发表晚发型庞贝病病例与本代表性患者的比较。 本表总结了两例已发表的需要呼吸支持的晚发型庞贝病（LOPD）病例及本研究中代表性患者的 demographics 特征、遗传学发现、酶替代治疗（ERT）起始年龄、支持性干预措施以及有创机械通气（IMV）持续时间。其中一例既往报道的病例因 demographics、遗传学、通气及治疗信息不足，无法进行结构化比较而被排除。本表强调了在呼吸支持需求和康复策略方面的差异，并为本方案所解决的可重复性差距提供了临床背景。缩写：ERT，酶替代治疗；F，女性；GAA，酸性α-葡萄糖苷酶基因；IMV，有创机械通气；LOPD，晚发型庞贝病；M，男性；NR，未报告。

已发表的病例描述了通气支持、酶替代治疗（ERT）、呼吸康复、营养支持或一般性支持管理；然而，关于呼吸机脱机的具体操作流程较为有限。相比之下，本方案提供了一套结构化的多学科框架，用于呼吸机脱机及康复治疗。

代表性结果总结

总体而言，实施协调的酶替代治疗（ERT）和多学科康复方案后，患者在第一个月内由SBT失败和再插管逐步进展至第三个月成功通过SBT、拔管，并持续脱离有创机械通气。呼吸支持需求减少，自主呼吸耐受性提高，肌力和平衡评分改善，营养供给量和血清白蛋白水平上升，心理评分保持较低水平，且最终拔管后72小时内未发生再插管。这些结果支持该方案在该代表性LOPD患者中具有可行性，但单病例研究设计无法得出关于疗效或因果关系的结论。

数据可用性：

本文所依据的去标识化数据集可公开在 Figshare 获取：https://doi.org/10.6084/m9.figshare.30194968.v1

补充文件1：详细的诊断确认、呼吸力学及监测流程。本文件提供了晚发型庞贝病诊断确认的扩展流程，包括生化、分子和组织病理学评估，以及详细的呼吸力学测量、通气支持记录、气管切开评估、基线评估和监测流程。请点击此处下载该文件

补充文件2：酶替代治疗的详细给药、监测和安全操作规程。 本文件描述了阿葡糖苷酶α的剂量计算、配制、给药、监测、输注速率调整、输注相关反应的处理、过敏反应应急预案、药物警戒报告以及治疗持续的标准。请点击此处下载该文件。

补充文件3：详细的物理康复操作流程 本文件提供了扩展的物理康复操作流程，包括康复等级评定、活动与转移技术、抗阻训练进阶方案、生理监测、安全标准、治疗会话终止阈值以及功能再评估方法。请点击此处下载该文件。

补充文件4. 详细的呼吸康复操作流程。 本文件包含呼吸机参数调整、气道清除干预、吸气肌训练、自主呼吸试验、呼吸力学检测、辅助咳嗽技术、拔管准备评估以及呼吸监测的详细操作步骤。请点击此处下载该文件。

补充文件5：详细的营养与心理支持方案 本文件提供了营养评估、肠内营养管理、再喂养综合征预防、肠道功能监测、心理评估、咨询干预及放松训练程序的扩展方法。请点击此处下载该文件

补充文件6：详细的耳针和太极拳操作规程。 本文件描述了耳针穴位定位、针刺操作、安全注意事项、太极拳锻炼实施、治疗进程、监测要求以及不良事件处理程序。请点击此处下载该文件。

补充文件 7：详细的拔管、拔管后支持及拔管失败处理流程。 本文件提供了关于拔管准备评估、拔管后呼吸支持、呼吸功能恶化管理、拔管失败分类、呼吸再训练以及咳嗽辅助干预措施的扩展操作流程。请点击此处下载该文件。

补充文件 8：拔管后详细监测、随访、结果记录及档案管理流程。 本文件包含拔管后详细监测流程、随访评估、居家康复指导、结果定义、方案偏离报告、数据管理以及记录保存要求。请点击此处下载该文件。

讨论

酶替代疗法（ERT）仍然是庞贝病特异性的生化治疗基础，因其可增加外源性酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的可利用性，并减少溶酶体内的糖原蓄积。然而，已发表的证据表明，晚发型庞贝病（LOPD）患者的临床反应存在异质性，即使持续接受ERT治疗，呼吸肌无力仍可能是导致依赖呼吸机的主要决定因素42。这一观察结果解释了为何本方案未将ERT视为单一治疗手段，而是将其与呼吸康复、气道清除支持、渐进性身体康复、营养优化、心理支持以及辅助性的中医药干预相结合，以综合应对影响脱机困难的机械性、功能性和行为性因素。

本方案中的呼吸管理与拔管部分有意遵循既定的神经肌肉疾病呼吸管理原则，而非作为全新的庞贝病特异性操作流程提出。目前针对神经肌肉疾病的临床指导强调在存在神经肌肉无力的患者中，应重视咳嗽有效性、分泌物管理、无创通气支持、呼吸肌功能评估以及拔管后的计划性支持43。因此，本研究的特有贡献并非引入新的呼吸操作技术，而是将这些标准要素整合为一套可重复的操作流程，适用于接受机械通气的晚发型庞贝病（LOPD）患者，包括生化治疗、每日多学科评估、客观的自主呼吸试验（SBT）再评估、快速浅呼吸指数（RSBI）、最大吸气压（NIF）和咳出气流（PCF）的解读、分泌物控制标准、拔管后监测以及为期4周的随访。

研究结果支持在此背景下采用多学科团队（MDT）模式的临床价值。在晚发型庞贝病（LOPD）中，呼吸功能不全、近端肌无力、营养不良、分泌物潴留、焦虑和治疗疲劳是相互依赖而非孤立的问题44。因此，碎片化的管理方式可能延误对特定时间点导致脱机失败最主要因素的识别。在本方案中，通过预定义的角色分工、每日床旁短会、安全阈值和可量化的里程碑，团队能够同步调整呼吸训练、身体康复、营养支持和心理干预措施。这种协调性的结构在首次自主呼吸试验（SBT）失败后尤为重要，因为后续的管理方案同时而非依次地针对呼吸肌疲劳、分泌物负荷、营养不足和焦虑问题进行干预。

国际功能、残疾和健康分类（ICF）框架有助于解释这些变化，因为成功脱离呼吸机不仅是一个生理学终点，更是一个与功能和参与度相关的结果45。在本病例中，通气耐受性、肌力、平衡能力、营养状况以及对呼吸训练的信心等方面的改善，支持了患者从有创通气过渡到自主呼吸，并进一步进入康复阶段。患者GAD-7和PHQ-9评分较低，但临床上可观察到其拔管后短暂焦虑的存在，这种不一致性进一步提示，通用的筛查工具可能低估了呼吸机撤离过程中情境性心理困扰的程度。与其为庞贝病建立一个完全独立的拔管准备评估体系，未来的研究可能更应致力于在现有的神经肌肉疾病框架内，开发并验证一种针对庞贝病的适应性检查清单，该清单应整合呼吸力学、咳嗽有效性、分泌物负荷、延髓功能、气体交换以及心理准备状态等要素46。

与已发表的有创通气病例进行比较，凸显了一个重要的可重复性差距。既往报告描述了酶替代治疗（ERT）、呼吸机支持、康复治疗、营养管理或一般支持性护理，但通常在呼吸训练协调、气道清除策略、自主呼吸试验（SBT）再评估、拔管标准以及拔管后监测等方面提供的操作细节有限。这一局限性在以病例为基础的罕见病文献中较为常见，不完整的报告降低了研究间的可比性，并限制了临床实践的复制47。在修订后的比较表格中，每个保留的已发表病例均链接至其原始参考文献，而一个此前纳入但缺乏足够人口统计学、遗传学、通气及治疗信息的病例已被排除在结构化分析之外。该做法提高了透明度，避免了对现有证据强度的过度解读。

应承认本研究存在若干局限性。该研究基于单一代表性病例，无法进行因果推断，且推广性受限。良好的临床转归可能受到基线肌肉储备、家庭意愿、照护者支持、特定中心的专业水平、感染控制时机以及持续获得酶替代治疗（ERT）等多种因素的影响。未来的研究应在多中心队列中前瞻性地评估本方案，采用预定义的结局指标，包括无呼吸机天数、48–72小时内再插管率、最大吸气压（NIF）、咳嗽峰流速（PCF）、肌力分级（MRC）总评分、分泌物负荷、营养供给、心理准备度以及患者参与度等。

总体而言，本病例支持采用一种结构化的多学科方案，将酶替代治疗（ERT）与呼吸、物理、营养、心理及辅助支持干预相结合，用于晚发型庞贝病（LOPD）患者的呼吸机脱机。未来的验证工作应在既定的神经肌肉疾病呼吸管理原则基础上进行，同时确定方案的标准化是否能够提高这一罕见患者群体中临床结果的可重复性和疗效。

披露

作者声明，他们不存在可能影响本文报道工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本工作得到了浙江中医药大学附属第三医院新苗人才计划（项目编号：2023XMRC01；项目负责人：Wei Wang）和医院级基本公益研究与培育项目（项目编号：ZS21ZA02；项目负责人：Xiaomeng Liu）的资助。作者感谢多学科康复团队所有成员在本方案临床实施过程中所做出的宝贵贡献。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
0.9% 氯化钠注射液Baxter 或同等级别的医院级无菌输注液体N/A用于静脉输注前重组阿葡糖苷酶α的稀释。
3 L 校准注射器Vitalograph型号 2040；目录号 36020用于肺量计或流量/容积测量设备的校准验证。
4-甲基伞形基-α-D-吡喃葡萄糖苷Sigma-Aldrich / MerckM9766酸性α-葡萄糖苷酶活性检测用荧光底物。
阿卡波糖Sigma-Aldrich / MerckA8980在酸性α-葡萄糖苷酶活性检测过程中用于抑制麦芽糖酶-葡糖淀粉酶干扰的抑制剂。
气道管理/再插管包机构应急气道车N/A包括喉镜/视频喉镜、气管导管、导丝、吸痰管、球囊-阀-面罩装置、氧气源以及根据机构政策配备的急救药物。
阿葡糖苷酶αSanofi / GenzymeMyozyme 或 Lumizyme；50 mg 瓶装酶替代疗法；静脉给药，剂量为 20 mg/kg，每两周一次；根据产品说明书采用逐步递增输注速率的方式给药。
皮肤消毒棉签Embecta / BDBD 酒精棉片；326895针头插入前用于耳部皮肤准备的 70% 异丙醇棉签。
耳穴针灸针TCMSupplyE-S 240901一次性无菌耳穴针灸针，用于神门、心和交感点。 
球囊-阀-面罩装置机构应急气道车N/A在气道或输注相关病情恶化期间提供紧急通气支持。
巴氏指数公开可用的临床评估工具N/A功能状态评估。
床旁多参数监护仪深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司iMEC8持续监测心电图、心率、呼吸频率、无创血压、SpO2 和体温。
伯格平衡量表公开可用的临床评估工具N/A平衡能力评估；评分范围为 0–56。
生物显微镜MINGHUINE710用于肌肉活检组织病理学检查及校准图像采集。
血气分析仪Radiometer Medical ApSABL90 FLEX动脉血气分析，包括 pH、PaO2、PaCO2、碳酸氢盐、碱剩余和乳酸。
Borg 类别-比率 10 分量表公开可用的临床评估工具N/A用于监测主观用力程度及与呼吸困难相关的运动耐受性。
布里斯托大便分类量表公开可用的临床评估工具N/A在肠道功能监测期间进行粪便性状评估。
病例报告表 / 多学科团队（MDT）文档模板机构自行开发的表格N/A用于记录方案依从性、结局、不良事件、偏离情况及随访数据。
EDTA 血液采集管BD Vacutainer 或同等产品N/A采集外周血用于白细胞酸性α-葡萄糖苷酶活性检测和 GAA 基因分子检测。
电动吸引装置鱼跃7A-23D用于气道分泌物吸引；吸力容量为 20 L/min，适用于医院内分泌物管理。
过敏性休克急救药物机构应急药品供应N/A根据机构政策配备肾上腺素、抗组胺药、皮质类固醇、支气管扩张剂和等渗晶体液。
肠内营养泵MDKMed 医疗科技有限公司ME11用于控制营养液持续输注的肠内营养泵。
肠内营养管医院批准的供应商N/A临床需要时用于肠内营养的鼻胃管或鼻肠管。 
肠内营养配方医院批准的供应商N/A由营养师根据能量/蛋白质目标及胃肠道耐受性选择的营养配方。 
GAD-7 问卷公开可用的临床评估工具N/A焦虑评估。
基因组DNA提取试剂盒QIAGENQIAamp DNA Blood Mini Kit；51104 或 51106从外周血白细胞中提取基因组DNA，用于GAA测序。
手部负重哑铃CanDo / Fabrication EnterprisesCanDo 包胶哑铃用于上肢肌力增强的低负荷渐进性抗阻训练。
高流量氧疗系统Fisher & Paykel HealthcareAIRVO 2拔管后可选的高流量鼻导管氧疗支持；流量范围为 2–60 L/min。
高蛋白口服营养补充剂雅培实验室Ensure Plus 或同等产品在吞咽功能和胃肠道耐受性允许的情况下提供口服营养支持。
高通量测序平台华大智造科技有限公司MGISEQ-2000用于GAA基因分子检测的测序平台。
输液泵深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司BeneFusion VP1 Ex通过可编程输液泵实现酶替代疗法的精确给药。
输液管路在线过滤器B. BraunSterifix 0.2 μm 输液过滤器用于阿葡糖苷酶α给药的 0.2 μm 低蛋白结合在线过滤器。
吸气肌训练装置飞利浦伟康Threshold IMT；HS730阈值负荷式吸气肌训练器，用于增强呼吸肌力量。
重症监护病房活动能力量表公开可用的临床评估工具N/A康复期间的活动能力水平评估。
有创呼吸机深圳科曼医疗设备有限公司COMEN V3A用于有创通气支持；该代表性患者入院时采用压力同步间歇指令通气（p-SIMV）模式进行通气。
低蛋白结合输液延长管碧迪公司（BD）SmartSite 延长管，0.2 微米过滤器；产品编号 20027E在可用情况下，用于过滤静脉输注的低蛋白结合延长管。
机械性吸-呼辅助装置飞利浦伟康CoughAssist E70；目录/型号 1098163 或 1098159当咳嗽有效性仍不足或峰值咳嗽流速严重降低时，用于辅助咳嗽和清除分泌物。
医学研究委员会肌力分级量表公开可用的临床评估工具N/A肌力分级及MRC总分计算。
显微镜摄像头MINGHUIMHS900 摄像头用于获取代表性组织病理学图像的数字病理图像采集。
无创通气系统瑞思迈Stellar 150在临床需要时用于拔管后或脱机支持。
鼻夹GVS一次性鼻夹；产品线：肺功能检测配件在可行使用咬嘴法进行呼吸力学检测时使用。
过碘酸-希夫染色系统Sigma-Aldrich / Merck395B-1KT对肌肉活检切片进行PAS染色以显示糖原积聚。
PHQ-9 问卷公开可用的临床评估工具N/A抑郁评估。
肺功能/峰值流速测量设备浙江易联医疗科技有限公司 / figure-materials-1PF680用于肺功能评估及与峰值呼气流速/咳嗽流速相关的测量；记录FVC、FEV1、PEF及相关肺量计参数。
最大吸气压/最大呼气压呼吸压力计XEEKX1用于测量最大吸气压和最大呼气压。
呼吸功能检测面罩AmbuAmbu 一次性面罩；根据患者面部尺寸选择成人型号在无法使用咬嘴时，用于呼吸功能检测或气道支持的面罩接口。
呼吸功能检测咬嘴GVS人体工学肺量计咬嘴；产品线：肺功能检测配件用于肺量计或呼吸力学检测的一次性咬嘴。
弹力训练带THERABAND专业级乳胶或非乳胶弹力带用于渐进性抗阻训练；根据治疗师评估选择阻力等级。
里士满躁动-镇静量表公开可用的临床评估工具N/A在心理或功能评估前进行镇静和觉醒状态评估。
安全的电子病历或科研数据系统机构系统N/A用于安全存储原始文件、研究记录、审计追踪和去标识化的科研数据。
锐器处置容器BD 或同等医疗锐器处置供应商N/A坚硬且防刺穿的锐器容器，用于立即丢弃使用过的针灸针。
稳固无扶手椅子医院批准的康复设备供应商N/A用于30秒坐-立测试；椅子高度约为43–45 cm。
注射用无菌水Baxter 或同等级别的医院级无菌稀释剂N/A根据制造商’s 说明用于重组阿葡糖苷酶α的溶解。
秒表/计时器医院批准的供应商N/A用于SBT计时、呼吸训练间隔、锻炼时段、太极练习及监测间隔。
太极教学材料Paul Lam 博士太极制作公司或机构自行开发的坐式太极方案N/A用于标准化坐式太极动作序列和呼吸协调。
转移辅助设备ArjoSara Stedy在早期活动和站立练习期间提供从坐到站及转移的支持。
全胸振荡排痰装置常州思雅医疗器械有限公司 / 雅士YSQ01B用于分泌物松动和排痰的全胸振荡气道清除装置。

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