冠心病合并心律失常与心力衰竭患者心脏电生理指标与血脂参数的相关性

摘要

本方案旨在评估冠心病合并心律失常患者中心脏电生理标志物与血脂参数之间的相关性，重点关注其对心力衰竭风险的预测价值。该研究整合多种指标，以提高早期检测和临床风险评估的准确性。

摘要

本研究评估了冠心病合并心律失常患者中心脏电生理指标与血脂参数之间的关系，并探讨了二者对心力衰竭发生发展的联合影响。研究纳入2023年4月至2025年4月期间在厦门大学附属第一医院心脏中心住院的240例患者，其中80例符合纳入标准并进入分析。根据是否发生心力衰竭对受试者进行分组。分析内容包括临床特征及血脂谱（甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇），以及超声心动图参数，如左心室射血分数（LVEF）和颈动脉内膜中层厚度（CIMT）。统计学分析包括相关性检验、多变量逻辑回归分析和受试者工作特征（ROC）曲线分析。

心脏功能受损、颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加以及血脂浓度异常与心力衰竭风险显著相关。QTc间期与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（r = 0.342，P < 0.01）和甘油三酯（r = 0.366，P < 0.01）呈正相关，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）则与心电图参数呈负相关。在多变量逻辑回归分析中，QTc间期延长（OR = 1.08，95% CI：1.02–1.15）、QRS波增宽（OR = 1.05，95% CI：1.01–1.11）、LDL-C升高（OR = 1.74，95% CI：1.12–2.63）、甘油三酯升高（OR = 1.62，95% CI：1.05–2.48）、HDL-C降低（OR = 0.68，95% CI：0.50–0.91）以及左室射血分数（LVEF）下降（OR = 0.89，95% CI：0.83–0.94）均为心力衰竭的独立预测因子。ROC分析证实了多种危险因素的预测价值，其AUC值介于0.68至0.75之间。HDL-C单独预测准确性最高（AUC = 0.75），而QTc间期和LVEF也表现出较强的判别能力（AUC = 0.73）。

引言

在全球范围内，心血管疾病（CVD）是导致非传染性疾病死亡的主要原因，每年约造成1800万人死亡¹。尽管高血压、糖尿病、吸烟和肥胖被认为是心血管疾病发生发展的经典危险因素，但仍有很大比例的心血管事件发生在个体不具备上述风险因素的情况下²。这一现象凸显了识别其他生物学和功能决定因素的重要性，并强调需进一步应对疾病的持续进展及其不良临床结局。其中，合并冠状动脉疾病（CAD）的心律失常是一种高风险的临床表现，常伴随心源性猝死和心脏骤停的发生³。

心电图（ECG）是一种无创性诊断检测方法，可提供有关心脏电活动及传导异常的重要信息。心室心律失常、心肌传导减慢以及心血管死亡率升高始终与电生理参数的延长相关，这些参数包括校正后的QT间期（QTc）、QRS持续时间和PR间期，它们是心室复极化波形的直接测量指标⁴。诸如心房颤动、心室早搏以及心室快速性心律失常等心律失常会干扰心肌的协调收缩，与发病率升高、心力衰竭发生率增加及死亡率上升密切相关⁵。

血脂异常是冠状动脉疾病（CAD）的共病，两者均可导致动脉粥样硬化斑块形成，并引发心肌缺血、炎症反应及不良心脏重构⁶。实验和临床证据均表明，脂质代谢异常可通过改变离子通道、细胞膜流动性以及缝隙连接的完整性，直接影响心脏电生理特性，从而增加心律失常事件的易感性⁷。已有研究证实，异常的脂质水平会影响基于心电图的QT间期、心率变异性及QRS波持续时间等指标，而这些指标均为心律失常风险和不良心血管事件的明确预测因子⁸。同时，左心室射血分数（LVEF）和颈动脉内膜中层厚度（CIMT）等心脏结构与功能标志物，也是公认的心力衰竭预测指标和整体心血管状况的风险因素⁹。尽管已有上述进展，相关研究仍存在空白。

目前大多数相关研究分别考察电生理、脂质或超声心动图参数，因而无法充分模拟疾病进展过程中代谢、电活动与结构因素之间复杂的相互作用^9,10,11。此外，常规可获取的心电图（ECG）与脂质生物标志物指标联合预测冠状动脉疾病（CAD）患者发生心律失常并进而增加心力衰竭风险的能力，尚未在一个可重复的方法学框架内得到充分标准化。鉴于这一空白，本方案提出一种统一的方法，将心脏电生理指标（QTc间期、QRS时限、PR间期及超声心动图心率变异性）、血清脂质检测指标（甘油三酯、LDL-C、HDL-C和总胆固醇）以及超声心动图参数（LVEF和CIMT）相结合^12,13,14,15。该方法将利用无创、经济且易于获取的临床评估手段，改进合并心律失常的冠状动脉疾病患者的风险分层。这一策略在临床和科研环境中尤为适用，有助于早期识别心力衰竭高风险个体，从而指导预防和治疗干预措施。

尽管先前的研究已分别探讨了冠状动脉疾病患者的心电图参数、脂质代谢或心脏结构标志物，但很少有研究将这些领域整合到一个统一的预测框架中。目前大多数证据独立评估心电图异常或脂质生物标志物，限制了对代谢紊乱、电生理重构与心脏结构损伤之间复杂相互作用的理解。此外，在前瞻性临床研究中，尚未系统评估常规可获得的心电图和脂质生物标志物联合预测识别心力衰竭高风险患者的价值。弥补这一空白可能有助于开发一种实用且具有成本效益的风险分层模型，以识别心力衰竭风险升高的患者。

基于上述考虑，我们提出假设：在伴有心律失常的冠心病患者中，心电生理参数异常（尤其是校正QT间期延长、QRS波群持续时间延长以及PR间期延长）与不良血脂谱显著相关。此外，我们假设将电生理指标、血脂参数与心脏结构标志物（左心室射血分数和颈动脉内膜中层厚度）相结合，相较于单独评估这些参数，能够更准确地预测心力衰竭的发生。

方案

所有操作均按照厦门大学附属第一医院（中国福建省）伦理委员会批准的机构指南进行。在入组前，已从所有参与者处获得书面知情同意。确保参与者的保密性，且参与者可在研究的任何阶段无后果地退出研究。

研究设计与患者入组
研究队列的定义
本研究为一项前瞻性观察性研究，于2023年4月至2025年4月期间在厦门大学附属第一医院心脏中心开展。研究期间连续入院的患者均被评估是否符合入组条件。诊断依据既定的国际临床指南及医院诊断流程确认。

纳入与排除标准
纳入有明确记录的心律失常且频发异位搏动的成年患者（≥18岁），定义为在24小时动态心电图（Holter ECG）记录中，室性早搏（PVCs）数量>10,000次（图1）。排除患有结构性心脏病（如心肌病或严重瓣膜性心脏病）、左心室射血分数（LVEF）<35%、严重肾功能或肝功能衰竭、恶性肿瘤或其他限制寿命的合并症、临床或实验室资料不完整，以及撤回知情同意的患者。

分类患者
在入组时记录基线人口学数据、既往病史、用药情况及体格检查结果。将发生心力衰竭的患者归入心力衰竭组，未发生心力衰竭的患者归入非心力衰竭组。

血液采集与生化分析
血液样本
使用无菌一次性针头和真空采血管，于上午07:00至09:00期间，从每位参与者采集2 mL空腹静脉血。所有样本在采集后立即标记匿名的研究识别编号。

处理样本
血液样本在 4 °C 条件下以 1,500 × g 离心 10 分钟，以分离血清。在血清分离后 4 小时内进行生化分析。若无法立即分析，将血清样本分装后于 −20 °C 保存直至检测。血清样本在分析前于 −20 °C 最多可保存 4 周。

生化参数
总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）采用标准化的酶法比色法，在自动生化分析仪上按照制造商说明书进行测定。高敏C反应蛋白（hs-CRP）采用免疫比浊法中的乳胶凝集法测定。血清肌酐和B型利钠肽（BNP）采用经过验证的免疫分析技术进行定量。总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）也按照制造商的操作规程，使用自动生化分析仪上的酶法比色法进行测定。

心电图评估
患者在仰卧位休息至少10分钟后，使用标准心电图机（走纸速度25 mm/s，校准10 mm/mV）记录静息12导联心电图。

标准12导联心电图
患者平卧位静息至少10分钟后，记录静息状态下的12导联心电图。心电图信号以25 mm/s的走纸速度和10 mm/mV的电压校准进行记录。QT间期、QTc间期、PR间期、QRS波持续时间及心率通过自动软件测量，并由两名独立的心脏病专家进行人工复核。

24小时动态心电图监测
根据标准导联位置安放一次性电极，使用便携式动态心电图监测系统连续记录24小时心电图数据。采用专用的动态心电图分析软件对记录数据进行分析，提取校正QT间期（QTc）、QT间期、PR间期、QRS波持续时间及平均心率。对心律失常负荷进行量化，并对室性早搏（PVC）频率进行分类。

诊断标准
冠状动脉疾病（CAD）
冠状动脉疾病的诊断依据以下至少一项：典型心绞痛症状伴心电图显示≥0.1 mV的ST段压低且持续时间<1秒、运动负荷试验阳性，或冠状动脉造影显示管腔狭窄≥50%。

左心室肥厚（LVH）
通过超声心动图诊断左心室肥厚，男性左心室质量指数>130 g/m²，女性>100 g/m²。

充血性心力衰竭（CHF）
根据临床症状（呼吸困难、乏力、运动耐量下降）和体格检查结果（肺部啰音、外周水肿、颈静脉怒张）诊断CHF。诊断通过超声心动图显示的心脏结构或功能异常得以确认。

脑血管意外（CVA）
通过 CT 或 MRI 诊断 CVA，显示急性缺血性梗死或颅内出血。

外周血管动脉粥样硬化（PVA）
通过动脉造影显示动脉粥样硬化病变或超声测量颈动脉内膜-中膜厚度增加来确诊PVA。

统计学分析
使用Shapiro–Wilk检验对连续变量进行正态性评估。符合正态分布的变量以均值 ± 标准差（SD）表示，并采用独立样本t检验进行组间比较。相反，不符合正态分布的变量以中位数及四分位间距表示，并采用Mann–Whitney U检验进行分析。分类数据以频数和百分比汇总，根据情况采用卡方（χ²）检验或Fisher精确检验进行比较。鉴于生物化学变量可能存在非正态分布，电生理参数（QT间期、校正QT间期[QTc]、PR间期、QRS时限）与血脂指标（总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]、高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]）之间的关联性采用Spearman秩相关系数进行检验。

为了确定心力衰竭的独立预测因子，首先进行单变量逻辑回归分析。在单变量分析中显示 P < 0.10 的变量，以及具有临床相关性的因素（年龄、性别、血脂参数、电生理指标和左心室射血分数 [LVEF]）随后被纳入多变量逻辑回归模型，采用逐步向前似然比法进行分析。最终模型对潜在的混杂因素进行了校正，包括年龄、性别、肾功能和基线心脏功能，以尽量减少残余混杂效应。采用方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性，VIF 值大于 5 表示存在显著共线性。结果报告校正后的比值比（OR）及其 95% 置信区间（CI）。

为尽量减少混杂偏倚，在多变量回归模型中纳入了具有临床相关性的协变量，包括年龄、性别、基线血压、肾功能、药物使用情况（他汀类药物、抗心律失常药和β受体阻滞剂）以及基线心脏功能（左心室射血分数，LVEF），数据可得时均予以包含。这些变量的选择基于其临床相关性以及既往文献中将其与心血管风险及心律失常进展相关联的证据。

采用Hosmer–Lemeshow拟合优度检验评估模型校准度，同时通过受试者工作特征（ROC）曲线分析评估区分性能。预测准确度通过计算ROC曲线下面积（AUC）及相应的95%置信区间进行量化。此外，使用伪R²统计量（包括Cox & Snell R²和Nagelkerke R²）评估模型性能，以估计多变量逻辑回归模型所解释的变异比例。

使用约登指数确定最佳截断值。关于样本量，这项探索性前瞻性研究在预设的招募期间纳入了所有符合条件的患者。事后功效分析表明，在双侧α水平为0.05时，该样本量对检测中等效应量（OR ≥ 1.7 或 r ≥ 0.30）具有>80% 的统计功效。

为了确定心力衰竭的独立预测因子，采用多变量逻辑回归分析，以电生理参数、血脂变量、人口统计学因素和超声心动图指标作为候选预测变量。由于本项探索性前瞻性研究纳入了预设招募期间所有符合条件的受试者，因此未进行正式的先验样本量计算。然而，事后功效分析表明，最终样本量（n = 80）在双侧α水平为0.05时，检测中等效应量（r ≥ 0.30 或 OR ≥ 1.7）具有约80%的统计功效。所有统计检验均采用双尾检验，以 P 值 < 0.05 定义为具有统计学显著性。

结果

基线变量
在2023年4月至2025年4月期间，共有240名患者接受了入组资格筛查。根据预先设定的纳入和排除标准，最终有80名患者被纳入最终分析。在这些受试者中，60名患者的颈动脉内膜中层厚度（CIMT）≤ 0.9 mm，20名患者的颈动脉内膜中层厚度（CIMT）> 0.9 mm。

如表1和图2所示，CIMT > 0.9 mm的患者显著较CIMT ≤ 0.9 mm的患者年长（66.1 ± 7.5 vs. 58.7 ± 6.3 岁，P < 0.001）。此外，CIMT升高患者的心脏传导间期显著延长，包括校正QT间期（QTc）、QRS波持续时间和PR间期（所有比较的P值均< 0.001）。两组间的代谢谱也存在差异，CIMT升高患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯水平较高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度较低。

此外，颈动...

讨论

本研究评估了心脏电生理参数、脂质异常以及结构性心血管标志物在合并心律失常的冠状动脉疾病（CAD）患者中对心血管疾病（CVD）和心力衰竭风险的联合影响。研究结果表明，QTc间期延长、QRS波群增宽、PR间期延长、血脂异常（总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低）、颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加以及左心室射血分数（LVEF）降低均与心血管风险升高独立相关。尤为重要的是，这些因素代表了潜在可调控的干预靶点，进一步凸显其在风险分层及疾病预防策略中的临床意义^{16,17,18,19,20,21,22}。

...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
12导联心电图（ECG）机	Philips Healthcare	ECG-12P-2025	用于标准静息心电图，记录心脏电活动（QT、QRS、PR间期）。
24小时动态心电图（Holter）监测系统	GE Healthcare	HOLTER-24-01	便携式连续心电监测设备，用于心律失常负荷和QTc分析。
全自动血液分析仪	Sysmex	XN-1000	进行白细胞计数并计算中性粒细胞与淋巴细胞比值。
生化分析仪	Roche Diagnostics	COBAS-8000	用于血脂谱（TC、TG、LDL-C、HDL-C）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）检测的自动化分析仪。
BNP免疫分析试剂盒	Abbott Laboratories	BNP-ARCHITECT	用于定量检测B型利钠肽，辅助心力衰竭诊断。
颈动脉超声仪	Mindray	US-CIMT-900	高分辨率B型超声系统，用于测量颈动脉内膜中层厚度。
离心机	Eppendorf	CEN-5810R	用于在4 °C条件下，以1,500 × g离心10分钟，分离血清与全血样本。
超声心动图系统	Siemens Healthineers	ECHO-SIM-2025	用于评估左心室射血分数及诊断结构异常。
血清储存冰箱（-20 °C）	Thermo Fisher Scientific	TSX-20F	用于分析前血清分装样本的临时储存。
SPSS软件（版本23.0）	IBM	SPSS-23	用于相关性、回归分析及ROC曲线分析的统计学软件。