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从小鼠胚胎中分离和培养白色与棕色前脂肪细胞

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DOI：

10.3791/70101

⸱

2026年4月17日

 ,  ,  , 
1Laboratory Lille Neuroendocrinology, Lille Neuroscience & Cognition, University of Lille, Inserm, CHU Lille

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

我们提出一种新颖、稳定且可重复的方法，用于从小鼠胚胎中分离和培养白色及棕色前脂肪细胞，从而建立一种强大的 体外 解析脂肪细胞谱系承诺与分化的细胞及分子机制的策略，并为研究脂肪组织发育的影响提供框架。

摘要

脂肪组织在代谢稳态中发挥核心作用，其特性在胚胎发育过程中通过脂肪细胞分化而形成。因此，胚胎前脂肪细胞是研究脂肪组织早期形成及谱系特化事件的相关模型。本文描述了一种可重复的分离和培养小鼠胚胎前脂肪细胞的方案。 体外 小鼠胚胎第15.5天（E15.5）分离的白色与棕色前体脂肪细胞的分化，该发育阶段为脂肪组织库开始形成的时期。本方法详细阐述了组织显微解剖、酶消化、原代培养以及支持细胞存活和脂肪生成成熟过程的谱系特异性分化条件。代表性结果包括脂滴积累及谱系相关标志物的表达，证实了在特定培养条件下成功实现细胞分化。通过该方法，可将胚胎期前体脂肪细胞定向诱导为白色或棕色脂肪细胞，从而实现对发育时间、谱系特征及基因表达谱的比较分析。本实验方案为在受控实验环境中研究脂肪组织形成及围产期编程机制提供了一种实用且具有发育相关性的工具。

引言

脂肪组织通过调节能量储存、内分泌信号传导和适应性产热，并与局部及远端器官广泛相互作用，在维持全身稳态中发挥核心作用1,2,3。可区分两种主要类型的脂肪组织：白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT），它们在细胞谱系、生理功能、解剖分布和代谢活性方面存在显著差异4。

白色脂肪组织（WAT）构成机体主要的能量储存库。白色脂肪细胞高度特化于脂质储存，其特征是含有一个占据大部分胞质空间的单一大脂滴（LD）5。相比之下，棕色脂肪组织（BAT）则特化于非颤抖性产热。棕色脂肪细胞含有多个较小的脂滴，并表现出较高的线粒体密度3,6。BAT 的产热能力依赖于线粒体内膜蛋白解偶联蛋白 1（UCP1），该蛋白可促进质子跨膜泄漏7。通过使氧化磷酸化与 ATP 合成解偶联，UCP1 将质子梯度以热能形式耗散，从而有助于维持体温8。鉴于其多种功能，WAT 和 BAT 不仅作为代谢性疾病中的关键调控因子和潜在治疗靶点而受到广泛关注，同时在发育与进化生物学、免疫学及衰老研究中也备受关注，这归因于它们复杂且广泛的系统性相互作用9,10。越来越多的证据还表明，胎儿代谢编程与脂肪组织发育密切相关，宫内环境的扰动可影响脂肪细胞的数量、分布和功能，从而增加个体在生命后期发生肥胖和代谢性疾病的风险11。

为了研究脂肪组织生物学，成熟脂肪细胞的可获得性至关重要。体外培养系统提供了一个可控的环境，可用于评估影响脂肪生成及脂肪细胞功能的特定因素。目前已有多种从成年小鼠或新生幼鼠中分离并分化脂肪细胞的实验方案12,13,14,15。然而，这些脂肪细胞前体可能与发育过程中形成脂肪组织的原始细胞群体存在差异。在小鼠中，棕色脂肪组织（BAT）库在胚胎发育期间最先形成，为新生个体提供非颤抖性产热能力，这对出生后的寒冷适应至关重要。早在胚胎第14.5天（E14.5）即可在肩胛间区域检测到棕色脂肪细胞库16。脂滴（LDs）从E15.5开始形成，解偶联蛋白1（UCP1）的表达则大约在E16.5启动。在小鼠胚胎中，腹股沟白色脂肪组织（iWAT）的前脂肪细胞在此阶段也已存在16。

本方案重点研究在E15.5阶段分离的前脂肪细胞。该阶段对应于胚胎期，此时前体细胞开始启动分化。 体内16，从而代表了产生白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）的主要前体细胞。相比之下，在成年或新生阶段分离的脂肪生成前体细胞可能已受到环境因素的影响，其可塑性可能更为受限。因此，使用胚胎期E15.5阶段的前体细胞有助于更真实地重现 体内 脂肪生成程序，因为这些细胞具有较高的发育可塑性，并更倾向于遵循生理性的分化轨迹。该方法对发育生物学问题尤为有价值，特别是在研究围产期环境因素对前脂肪细胞分化的影响方面，为探讨生命早期暴露如何影响脂肪组织发育及长期代谢结局提供了一个重要的模型。然而，使用者需注意该方法的阶段性特异性：本方案针对 E15.5 胚胎优化，胚胎发育阶段的偏差或解剖操作的精确度不足可能影响细胞得率或存活率。此外，显微解剖技术需要一定训练，以避免非脂肪组织的污染，尤其是鉴于胚胎脂肪库体积微小。本实验方案系统总结了从胚胎前脂肪细胞的分离、培养、扩增到分化为成熟棕色和白色脂肪细胞的全部步骤与操作流程。

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方案

所有动物实验均根据当地法规进行，并遵循欧洲联盟委员会2010年9月22日颁布的指导方针（2010/63/EU）（APAFIS#2617-2015110517317420）。

所有生物废弃物和酶溶液必须根据机构的生物安全指南和生物危害材料的相关规定进行处理和处置。具体如下：
- 生物废弃物：收集于经批准的生物危害容器中，并通过高压灭菌或按照机构生物安全办公室的指示进行处理。
- 酶溶液：加入10%漂白剂作用30分钟以灭活残余酶活性，随后根据当地法规作为化学废弃物处置。
- 受污染耗材（移液器吸头、离心管等）：放入生物危害袋中，经高压灭菌后再行处置。
- 固定试剂：作为危险化学废弃物，置于指定容器中处置。

处理废弃物时务必穿戴适当的个人防护装备。

1. 收集小鼠胚胎

  1. 根据机构动物护理和使用委员会的指南，对怀孕小鼠（C57Bl/6J）实施安乐死。
  2. 用70%乙醇对怀孕小鼠的腹部区域进行消毒，并做正中切口以暴露子宫。
  3. 切开腹腔，取出含有E15.5胚胎的卵黄囊，将其置于含有冷（4 °C）1×PBS的琼脂糖盒中。
  4. 去除每个卵黄囊的外层膜和胎盘，并剪断胚胎的脐带。
  5. 将胚胎放入另一个含有冷1×PBS的琼脂糖盒中。
    注意：尽管在此妊娠阶段，介导意识性疼痛感知的中枢神经系统结构尚未完全发育，但外周伤害性感受器在E13至E15之间开始形成。根据机构动物护理指南，为尽量减少潜在的伤害性感受反应，我们建议在进行任何实验操作前，通过断头法对胚胎实施安乐死。

2. 胚胎脂肪组织的解剖（图1）

  1. 肩胛间棕色脂肪组织（BAT）的解剖（图1A）
    1. 从5%琼脂糖平板上切下一矩形块，在其中放置胚胎以固定胚胎。用冷的1×PBS填充培养皿。将含有胚胎的琼脂糖块置于体视显微镜下。
    2. 去除胚胎背部的皮肤。
    3. 使用精细镊子和显微剪刀解剖肩胛间BAT。
    4. 使用显微剪刀小心地将BAT与周围组织（结缔组织和肌肉）分离，获得大小约为4–6 mm × 2–3 mm的BAT样本。
    5. 将BAT放入含有1 mL冷（4 °C）含谷氨酰胺的DMEM/F-12培养基（Dulbecco改良Eagle培养基/营养混合物F-12），并添加100 U/mL青霉素/链霉素（P/S）的2 mL离心管中。
  2. 腹股沟白色脂肪组织（iWAT）的解剖（图1B）
    1. 将胚胎侧放（先一侧，再另一侧）于琼脂糖平板上。
    2. 使用精细镊子和显微剪刀解剖iWAT。
    3. 小心地将iWAT与周围组织（结缔组织和皮肤）分离，直至获得两个大小约为2–4 mm × 0.5–0.8 mm的脂肪库。
    4. 将两个WAT样本放入含有1 mL冷DMEM/F-12谷氨酰胺培养基（含100 U/mL青霉素/链霉素，P/S）的2 mL离心管中。
      注意：所有解剖操作必须在体视显微镜下进行，并尽可能保持无菌环境，使用预先消毒的器械。

3. 脂肪组织的消化

  1. 用移液器吸除DMEM/F12，向离心管中加入200 µL含100 U/mL青霉素/链霉素（P/S）、0.2%牛血清白蛋白（BSA）、0.5 U胶原酶D和0.5 U中性蛋白酶II的DMEM/F12谷氨酰胺培养基。
  2. 在离心管中用显微剪刀将组织剪碎，尽可能减小组织块的大小，并通过上下吹打10次以促进消化过程。
    注意：完全消化的样品应呈现为浑浊的悬浮液，无可见的组织团块。
  3. 在37 °C水浴中孵育15分钟。
  4. 加入600 µL含100 U/mL青霉素/链霉素（P/S）和20%胎牛血清（FBS）的冷DMEM/F-12谷氨酰胺培养基以终止反应。通过上下吹打10次使细胞均匀重悬。

4. 原代细胞培养

注意：从这一步开始，所有操作必须在生物安全柜（BSC）中严格无菌条件下进行，以防止污染。佩戴无菌手套、实验服和护目镜，以维持无菌状态并防止潜在危害。使用无菌一次性塑料器皿、无菌操作技术，并确保所有试剂和培养基均为无菌状态。避免接触非无菌表面，以防污染。

  1. 将细胞接种至多孔板中，在标准条件（37 °C，5% CO2）下孵育 1 小时；对于 8 孔板，每孔加入 200 µL。孵育后，通过显微镜观察并轻轻移动培养板，确认细胞已贴壁。
    注意：在此阶段，可将不同的棕色脂肪组织（BAT）或白色脂肪组织（WAT）样本混合至同一离心管中，以在不同孔中获得均质化的细胞培养物（例如，用于测试某种处理对相似培养物的影响）。
  2. 更换为预热（37 °C）的含 100 U/mL 青霉素-链霉素（P/S）和 10% 胎牛血清（FBS）的 DMEM/F-12 培养基，并在 37 °C、5% CO2 条件下过夜孵育。
    注意：通过更换培养基，可去除死亡/未贴壁的细胞以及未能被消化的组织碎片，仅保留已贴壁的细胞。
  3. 分化处理（72 小时）
    1. 进行棕色脂肪细胞分化时，更换为预热（37 °C）的含 100 U/mL P/S、10% FBS、125 nM 吲哚美辛、0.5 mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤（IBMX）、1 nM 三碘甲腺原氨酸（T3）、1 µM 罗格列酮、1 µM 地塞米松和 850 nM 胰岛素的 DMEM/F-12 培养基，并在 37 °C、5% CO2 条件下孵育 72 小时。
    2. 进行白色脂肪细胞分化时，更换为预热（37 °C）的含 100 U/mL P/S、10% FBS、0.5 mM IBMX、1 µM 地塞米松和 850 nM 胰岛素的 DMEM/F-12 培养基，并在 37 °C、5% CO2 条件下孵育 72 小时。
  4. 维持处理（每 48 小时一次）
    1. 更换为预热（37 °C）的含 100 U/mL P/S、10% FBS、1 nM T3、1 µM 罗格列酮和 850 nM 胰岛素的 DMEM/F-12 培养基。每 48 小时更换一次培养基。
      注意：所列所有浓度均为试剂的最终工作浓度。根据待处理孔的数量调整分化和维持培养基的总体积，以每孔 200 µL 作为 8 孔板的标准体积。

5. 固定与免疫染色（图2A）

  1. 吸除培养基，并用冷的1×PBS洗涤细胞。
  2. 用冷的含4%甲醛的1×PBS固定细胞10分钟。
  3. 用1×PBS洗涤细胞，每次5分钟，共洗3次。
  4. 用含0.1% Triton的1×PBS对细胞进行透化处理，持续10分钟。
  5. 用1×PBS洗涤细胞，每次5分钟，共洗3次。
  6. 在室温下用含5%正常驴血清（NDS）的1×PBS封闭非特异性结合位点，持续1小时。
    注意：封闭血清的物种选择取决于二抗所用的宿主物种。
  7. 将一抗用含5% NDS的1×PBS稀释后，4 °C孵育过夜。
    注意：其中一个孔不加一抗——作为阴性对照。
  8. 用1×PBS洗涤细胞，每次5分钟，共洗2次。
  9. 用含5% NDS的1×PBS洗涤细胞5分钟。
  10. 在避光条件下，室温孵育二抗、DAPI和Bodipy 1小时。
  11. 用1×PBS洗涤各孔，每次5分钟，共洗3次。
  12. 将细胞置于4 °C避光保存，直至进行成像采集。

6. 前脂肪细胞的冷冻保存

注意：可在分化过程之前或之后停止培养并冻存细胞，以便储存并在后续细胞培养中重复使用。

  1. 配制冻存液：50% 胎牛血清（FBS）、40% 含 100 U/mL 青霉素-链霉素（P/S）的 DMEM/F-12 完全培养基（含谷氨酰胺）、10% 二甲基亚砜（DMSO）。
    警告：DMSO 为危险化学品，对皮肤和眼睛具有刺激性，可促进其他有毒物质经皮肤吸收，若吸入或摄入可能造成伤害。操作 DMSO 时务必在生物安全柜（BSC）内进行，以最大限度减少暴露和污染风险。应穿戴适当的个人防护装备（PPE）（无菌手套、实验服和护目镜以防止接触），避免皮肤接触。如发生接触，应立即用大量清水冲洗。不使用时，DMSO 应储存在密封容器中，并置于生物安全柜内，废弃时须按照实验室安全规程进行妥善处理。
  2. 用预热至 37 °C 的 1× PBS 洗涤细胞。
  3. 加入预热至 37 °C 的 0.05% 胰蛋白酶溶液，化学消化使细胞脱落，并在 37 °C、5% CO2 条件下孵育 5 分钟。在显微镜下观察细胞脱落情况。
  4. 加入 3 倍体积的预热（37 °C）含 100 U/mL P/S 和 10% FBS 的 DMEM/F-12 完全培养基（含谷氨酰胺）终止反应，充分混匀重悬细胞。
  5. 室温下以 300 × g 离心 7 分钟，弃去上清液。
  6. 用 10 mL 冻存液重悬细胞，室温下以 300 × g 离心 7 分钟，弃去上清液，保留约 3 mL 液体。
    注意：需准确测量体积，以便在细胞计数后计算细胞总数。
  7. 取少量细胞悬液与台盼蓝按 1:2 比例稀释，使用血细胞计数板（Neubauer 计数室）计数活细胞。
  8. 用冻存液调整体积，使每管细胞数量为 5 × 104 – 1 × 105 个（终体积为每管 1 mL）。
  9. 将冻存管转移至程序降温盒（降温速率为 -1 °C/min），于 -80 °C 过夜保存。
  10. 次日转移至液氮中进行长期保存。
    注意：本方案可确保细胞复苏后存活率高于 90%。
  11. 需要时，将冻存管迅速置于 37 °C 水浴中解冻。
  12. 将冻存管内容物转移至 4 mL 预热（37 °C）含 100 U/mL P/S 和 10% FBS 的 DMEM/F-12 完全培养基（含谷氨酰胺）中，轻轻吹打 10 次以充分混匀重悬细胞。在 37 °C、5% CO2 条件下过夜孵育。
  13. 更换为新鲜的含 100 U/mL P/S 和 10% FBS 的 DMEM/F-12 完全培养基（含谷氨酰胺），每 48 小时更换一次。
    注意：及时更换培养基以清除残留 DMSO 至关重要，因长期暴露可能影响细胞存活率、分化能力及功能。应确保完全更换培养基，以避免细胞毒性效应。
  14. 当细胞融合度达到 80% 时，可进行实验或传代培养。

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结果

如图1所示，可在E15.5胚胎中高效分离完整的棕色脂肪组织（BAT）和内脏白色脂肪组织（iWAT）。虽然BAT在E15.5胚胎中易于识别，但iWAT的识别可能需要经过训练。在这两种情况下，粗分离后都必须显微解剖去除所有周围组织，以避免培养出其他类型的细胞。

白色和棕色前脂肪细胞的初始消化与培养阶段是相同的（图2A、B），而后续的分化阶段则有所不同，以根据前脂肪细胞所来源的组织类型将其诱导为白色或棕色脂肪细胞谱系。因此，细胞会因所采用的处理方式不同而表现出不同的分化特征（图3A）。使用本方案，我们在E15.5胚胎中可稳定获得约200,000个有活力的棕色脂肪细胞和150,000个有活力的白色脂肪细胞。该产量足以支持多种下游应用，包括分化检测、免疫染色以及分子分析。每日观察显示，白色脂肪细胞的形态与棕色脂肪细胞存在显著差异。结果还表明，在第0天（D0）至第6天（D6）期间，白...

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讨论

前脂肪细胞的培养已在多种实验背景下得到广泛描述。然而，现有方案主要依赖于成体组织或胚胎成纤维细胞，目前尚无标准化的方法可用于直接从发育中的脂肪组织中分离和培养胚胎期前脂肪细胞。对这些细胞的研究尤为重要，因为它们代表了存在于天然胚胎微环境中的真实前脂肪细胞群体。此类研究对于理解胚胎发生过程中白色和棕色脂肪细胞的形成至关重要，包括调控各发育阶段的分化信号及分子因子。E15.5 是白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）库正在积极形成的關鍵时期16与主要获得成熟前体细胞的成体分离细胞相比，以及与可塑性也较为有限的新生个体模型相比，胚胎前脂肪细胞培养为研究环境因素对脂肪生成编程的影响提供了一种独特的策略。培养这些前体细胞 体外 可精确调控其微环境，并实现基因干预（例如我们先前已开展的siRNA介导的基因敲低）16总体而言，该方法为解析脂肪组织发育的细胞与分子机制及其对环境调控的易感性提供了一个强大的研究框架。

该方案的一个关键步骤是在胚胎发育第15.5天（E15.5）解剖...

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

感谢 Christian Duhem 提供的建议。本研究得到法国国家健康与医学研究院（INSERM）的支持。M.C-M 获得 ANR-23-CE13-0044 项目资助。M.A 获得欧洲糖尿病基因组研究所（EGID, ANR-10-LABX-0046）、法国国家糖尿病精准医学中心（PreciDIAB, ANR-18-IBHU-0001）以及上法兰西大区委员会（22005973）的资助。图 2 使用 BioRender 绘制。Mayeuf-louchart, A. (2026) https://BioRender.com/3pbzif1。SB 获得 ANR-24-CHBS-0002 项目资助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
3,5,3'-三碘甲腺原氨酸Sigma709719T3
3-异丁基-1-甲基黄嘌呤 SigmaI7018IBMX
琼脂糖SigmaA0169
酒精VWR1.59010.0500
抗UCP1抗体AbcamAB10983
双目显微镜Leica MZ9.5
生物安全柜Thermo Scientific51022482BSC, HeraSafe KS II级安全柜
BodipyInvitrogenD3922激发/发射波长 493/504 nm
牛血清白蛋白Euromedex04-100-812-CBSA
离心机Eppendorf5430 R
夹具FST (Germany Stainless)
胶原酶DSigma11088882001
冻存管Sarstedt72.379
培养板（8孔）Ibidi 80826
培养板（12孔）Corning CostarCLS3513聚苯乙烯板，平底，无菌
地塞米松SigmaD2915
Dispase IISigma4942078001
DMEM/F12Gibco31331已添加谷氨酰胺
DMSOSigmaD2438
驴抗兔抗体InvitrogenA32795Alexa Fluo Plus 647
1.5 mL Eppendorf离心管Eppendorf15625367
FBSGibcoA5256701
37%甲醛Thermo Scientific119690010
冻存容器Thermo Scientific 5100-0001
Hoechst InvitrogenH3570
培养箱Thermo Scientific50116048Heracell 150i CO2培养箱
吲哚美辛SigmaI7378
胰岛素SigmaI9278
 配备10×物镜和卤素照明的倒置显微镜Carl Zeiss Axio Vert.A1
小鼠 C57BL/6JCharles River
显微剪刀FST (Germany Stainless)
NDSSigmaD9663
血细胞计数板Thermo Scientific10195580
PBS 10xGibco14200
PBS 1xGibco14190
青霉素/链霉素Gibco15140-122
培养皿Sarstedt83.3902
qPCR板Thermo ScientificAB-0600
Fabp4的qPCR探针Thermo Scientific4331182TaqMan探针，Mm00445878_m1
Pparg的qPCR探针Thermo Scientific4331182TaqMan探针，Mm00440940_m1
Ucp-1的qPCR探针Thermo Scientific4331182TaqMan探针，Mm01244861_m1
逆转录试剂盒 Thermo Scientific4368813高容量cDNA试剂盒
RNA提取试剂盒Omega Bio-TekR6934-02E.Z.N.A. 总RNA提取试剂盒II
罗格列酮SigmaR2408
吐温X-100Thermo ScientificA16046
台盼蓝SigmaT8154
胰蛋白酶-EDTAGibco25300054
水浴锅GrantSAP12 12 L容量

参考文献

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