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基于功能性近红外光谱引导的耳迷走神经刺激在抑郁症中的频率定位映射

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DOI：

10.3791/70136

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2026年9月25日

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1Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Marburg, 2Center for Mind, Brain, and Behavior (CMBB), University of Marburg, 3Department of Psychology, University of Marburg, 4Faculty of Medicine, University of British Columbia

本文内容

摘要

本方案提供了一个可重复的框架，用于在重度抑郁症患者中利用功能性近红外光谱技术，绘制经皮耳部迷走神经刺激引起的频率依赖性皮层反应。

摘要

重度抑郁症（MDD）与大规模脑网络的改变相关，而经皮耳迷走神经刺激（taVNS）参数的差异，特别是刺激频率的差异，限制了不同研究之间的可重复性和可比性。因此，需要标准化的系统性参数选择策略。本方案介绍了一种可重复的、基于神经影像学指导的工作流程，利用功能性近红外光谱成像（fNIRS）来绘制个体对多种taVNS频率的皮层反应图谱。该方法结合了连续fNIRS信号采集、单次实验内递送多种刺激频率以及对默认模式网络活动的网络水平分析。通过基于距离的度量方法量化特定频率的反应，随后采用算法排序，以识别每位受试者内的候选刺激参数。
该工作流程支持对不同刺激条件进行直接的个体内比较，并提供了一个基于网络水平反应而非固定频率设计的探索性参数映射结构框架。代表性结果表明，在不同条件下获取稳定的fNIRS信号并生成可解释的个体化频率排序是可行的。尽管本方案在重度抑郁症中进行了验证，但其可适用于其他涉及网络功能障碍的神经调控范式及相关疾病，并可能为未来实现个体化参数选择的研究提供支持。

引言

经皮耳迷走神经刺激（taVNS）是一种非侵入性神经调节技术，通过靶向迷走神经的耳支，影响脑干神经调节核团以及分布广泛的皮层网络1。先前研究表明，taVNS的生理和神经效应在很大程度上依赖于刺激参数2,3,4,5，尤其是刺激频率。在动物和人类模型中，不同频率与特定的神经调节通路及脑响应相关联，目前临床taVNS方案所采用的频率范围较广6。这种变异性凸显了系统性频率映射和基于原理的参数选择方法的必要性，而非依赖固定的频率惯例。本方案的目标是提供一种可重复的方法，利用网络水平的生理读数，在同一受试者内映射多种taVNS频率所引发的神经响应。

本方案的总体目标是提供一种可重复的方法，用于绘制个体神经反应与多种经皮迷走神经刺激（taVNS）频率之间的对应关系。

功能性近红外光谱成像（fNIRS）是一种便携式光学神经成像技术，可高时间分辨率地测量皮层血流动力学变化，并可与经皮迷走神经刺激（taVNS）同步进行7,8。与基于磁共振成像（MRI）的方法相比，fNIRS 具有更高的便携性、更低的操作复杂性，且更易于与刺激程序整合，不受扫描仪无法移动、声学噪声或硬件配置受限等限制。与基于症状优化的策略相比，fNIRS 提供了皮层网络对刺激反应的直接生理指标，而非仅依赖主观或延迟的临床结局9。与固定频率刺激范式10相比，本方案能够明确表征个体间对频率敏感性的差异，而非在受试者间平均反应结果。此外，fNIRS 支持在单次实验中进行可扩展的重复测量，使该方法特别适用于需要高效、重复评估的探索性频率映射研究和初步研究。

当研究者旨在比较同一参与者体内的神经调节参数、确定个体化刺激参数的候选方案，或在开展纵向研究或以结局为导向的试验之前开发相关方案时，应采用这种联合方法。该方法广泛适用于那些以大规模脑网络组织改变为特征的疾病状态11。本方案特别适用于探索性参数映射、初步个体化研究以及早期可行性研究。此处以抑郁症为例进行说明，因为抑郁症已被证实与默认模式网络（DMN）12,13 及相关控制网络内的活动和连接性改变有关，而经皮耳部迷走神经刺激（taVNS）已被报道可调节这些系统14。然而，既往研究采用的刺激频率各不相同，针对情绪和认知网络调节的最适频率仍不明确。这种异质性促使研究者采用受试者内频率比较方法，而非依赖单一的先验频率。

本文介绍了一种适用于床旁及纵向研究的基于功能性近红外光谱（fNIRS）引导的经皮耳部迷走神经刺激（taVNS）频率映射工作流程。该实验流程包括一段无刺激的静息态基线期，随后进行2 Hz、10 Hz、25 Hz和40 Hz的静息态taVNS刺激，并设置假刺激条件以控制非特异性效应。在每种条件下，均采集fNIRS数据，并使用相对于规范健康参考的多变量网络距离指标进行分析。这些指标可反映网络组织的多个互补特征，包括连接强度和区域间相互作用模式15,16。所得的网络水平指标用于在每位参与者内部比较不同频率的特异性效应，并以网络信息为导向识别候选刺激参数。此外，还设置了一段针对候选频率的静息态特异性条件，以评估该候选频率短期内的可重复性。

本方案最适合用于在开展大规模纵向研究或临床试验之前进行探索性参数映射、概念验证个性化设置以及方案开发。它提供了一个结构化框架，利用网络水平的生理学指标，在个体内部系统地比较不同刺激频率。该方法旨在支持在早期或预试验研究中生成假设并识别候选频率。本方案并非用于确立明确的临床有效性、治疗优势或治疗优化，而是通过探索性、基于神经网络信息的参数选择，为后续的纵向研究和以结局为导向的研究提供依据。

方案

所有涉及人类受试者的研究程序均遵循机构指南和《赫尔辛基宣言》，并经马尔堡菲利普斯大学负责的人类研究伦理委员会批准（方案编号：23-232 BO）。所有受试者在参与研究前均签署了书面知情同意书。

该方案按照实验流程的时间顺序执行（详见图1 ）。所有步骤均采用预设参数，以确保不同参与者之间的可重复性和可比性。 这些参数包括固定的经皮迷走神经刺激（taVNS）刺激设置（频率为2、10、25和40 Hz，脉宽，以及个体化调整的刺激强度）、标准化的静息态扫描时长、一致的假刺激条件，以及统一的fNIRS数据采集和预处理流程，包括通道配置、运动校正、滤波和基于网络的分析方法。

1. 伦理批准与研究概述

  1. 获得伦理批准
    1. 在开始研究之前，获得马尔堡菲利普斯大学医学院伦理委员会的批准（方案编号：23-232 BO）。
    2. 所有操作均须依照《赫尔辛基宣言》及机构关于人类受试者研究的指南进行。
    3. 在筛选、评估或数据采集前，须从每位参与者处获得书面知情同意书。
  2. 明确研究目标
    1. 使用本方案在同一名参与者中比较假刺激与多种主动经皮迷走神经刺激（taVNS）频率的效果。
    2. 联合使用功能性近红外光谱成像（fNIRS）量化刺激期间皮层网络的反应。
    3. 使用预定义的分析脚本，基于与健康对照模板在神经网络水平上的相似性，识别候选的个体化刺激频率。
  3. 界定分析范围
    1. 将所有结果解释为描述性和探索性结果。
    2. 不得使用本方案确立临床疗效、治疗优势或治疗优化方案。
    3. 利用结果为未来的纵向研究或以结局为导向的研究提供参考。

2. 招募并筛选参与者

  1. 招募研究组
    1. 将成年受试者招募至两个组别：重度抑郁症（MDD）组和健康对照组（HC）。
    2. 在相同的研究期间，采用与MDD组相同的程序招募健康对照组。
    3. 根据机构指南提供补偿。
  2. 应用纳入标准
    1. 仅纳入年满18岁及以上的受试者。
    2. 确认视力正常或矫正后视力正常。
    3. 仅MDD组：使用基于DSM-5的结构化临床访谈确认MDD诊断。
    4. 仅MDD组：仅纳入抑郁严重程度为轻度至中度的受试者（HAMD-24 ≥8 且 <24；BDI-II ≥8 且 <29）。
    5. 仅健康对照组：确认无当前精神疾病或严重躯体疾病。
  3. 应用排除标准
    1. 排除患有神经系统疾病或有重大头部外伤史的受试者。
    2. 排除患有精神共病的受试者。
    3. 排除当前正在服用精神类药物或抗抑郁药物，或在过去2周内停用此类药物的受试者。
    4. 排除有自杀意念或严重抑郁症状的受试者。
    5. 排除患有可能影响神经或血管功能的医学状况的受试者。
  4. 进行临床评估
    1. 实施汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）评估。
    2. 实施贝克抑郁量表第二版（BDI-II）评估。
    3. 在研究数据库中记录总分。

3. 准备实验环境

  1. 准备实验室房间
    1. 让受试者坐在一个安静、光线较暗的房间内。
    2. 保持环境温度稳定，并尽量减少外界噪音。
    3. 将显示器放置在受试者前方约 1 m 处。
  2. 指导受试者
    1. 在显示器上显示一个中央注视点十字。
    2. 指导受试者保持清醒、放松且身体静止不动。
    3. 要求受试者在整个记录过程中始终注视该注视点十字。

4. 准备经皮迷走神经刺激并校准刺激参数

  1. 准备设备
    1. 使用配备钛铱刺激电极的经皮耳迷走神经刺激装置。
    2. 每次刺激前检查电缆、连接器和电池状态。
  2. 放置电极
    1. 使用酒精棉片清洁左侧耳甲艇。
    2. 彻底擦干皮肤。
    3. 将刺激电极置于左侧耳甲艇。
    4. 确认电极接触稳定且固定牢固。
  3. 校准电流强度
    1. 将脉冲宽度设置为 300 µs。
    2. 启用连续刺激，不设置占空比。
    3. 从 0 mA 开始，以 0.1–0.2 mA 的步长逐步增加电流。
    4. 每次增加电流后，要求受试者按 10 分制对感觉强度进行评分。
    5. 在无疼痛感的前提下，达到可耐受的最高强度时停止增加电流。
    6. 目标感觉强度为 7–8/10 分。
    7. 分别对 2、10、25 和 40 Hz 频率单独进行校准。
    8. 记录每个频率下的最终电流强度。
  4. 设置假刺激
    1. 将设备设置为不输出任何电流。
    2. 电极放置位置与真实刺激条件保持一致。
    3. 保持与真实刺激相同的视觉、触觉和听觉提示。
  5. 实施真实刺激区块
    1. 在单次实验中，依次施加四种真实刺激频率（2、10、25 和 40 Hz），每种频率一次。
    2. 使用计算机生成的随机序列对不同受试者的刺激区块顺序进行随机化。
    3. 在不同刺激条件之间插入固定的无刺激间隔期。

5. 设置 fNIRS 系统

  1. 准备硬件
    1. 使用两个同步的 fNIRS 系统。
    2. 每个系统配备 16 个光源和 16 个探测器。
  2. 定义探头布局
    1. 使用光学布局规划工具，靶向默认模式网络区域。
    2. 放置 optodes 以覆盖内侧前额叶皮层、后扣带皮层/楔前叶、双侧角回及内侧颞叶区域。
    3. 长距离通道采用 3 cm 的光源-探测器间距。
    4. 短距离通道设置在约 8 mm 处。
  3. 配置采集参数
    1. 使用 760 nm 和 850 nm 的波长。
    2. 将采样频率设置为 5.1 Hz。
    3. 记录前对两个系统进行同步。

6. 进行实验操作

  1. 确定刺激序列
    1. 记录6分钟基线静息状态（RS0），期间不进行任何刺激。
    2. 插入2分钟间隔。
    3. 进行6分钟假刺激。
    4. 插入2分钟间隔。
    5. 施加四个随机顺序的主动刺激区块（2、10、25和40 Hz），每个持续6分钟。
    6. 连续的主动刺激区块之间插入2分钟间隔。
    7. 记录刺激后静息状态（RS1），持续6分钟。
  2. 保持实验时间安排
    1. 确保整个实验过程总时长约54分钟。
    2. 在所有刺激区块期间持续采集fNIRS信号。
  3. 维持标准化实验条件
    1. 确保所有刺激区块期间的室内光照、指导语和注视显示保持一致。
    2. 持续监测电极接触状态。
    3. 如需暂停实验，仅可在完成一个区块后进行。

7. 预处理 fNIRS 数据

  1. 分割记录
    1. 将连续记录分割为 RS0、Sham、2 Hz、10 Hz、25 Hz、40 Hz 和 RS1 阶段。
    2. 提取每个通道和条件下的原始强度信号。
  2. 执行质量控制
    1. 在 0.5 至 2.33 Hz 范围内应用巴特沃斯带通滤波。
    2. 将信号划分为无重叠的 3 秒时间窗。
    3. 计算头皮耦合指数（Scalp Coupling Index, SCI）和功率谱峰（Power Spectral Peak, PSP）。
    4. 当 SCI ≥ 0.8 且 PSP ≥ 0.1 时，将时间窗分类为可接受。
    5. 保留可接受时间窗比例 ≥ 70% 的通道。
    6. 保留可接受通道比例 ≥ 70% 的受试者。
  3. 校正伪迹
    1. 使用时间导数分布修复法（Temporal Derivative Distribution Repair, TDDR）校正运动伪迹。
    2. 采用 8 小波基进行小波滤波。
    3. 将超出 4 倍标准差的系数定义为异常值。
  4. 转换信号
    1. 利用修正的比尔-朗伯定律将光密度转换为氧合血红蛋白浓度。

8. 计算网络特征并选择候选频率

  1. 计算连接性
    1. 计算所有 ROI 对之间的稳健皮尔逊相关系数。
    2. 将六个独特的成对相关系数存储为一个连接性向量。
    3. 构建一个 4 × 4 的对称连接性矩阵。
  2. 计算衍生特征
    1. 计算每个矩阵的特征值和特征向量。
    2. 在矩阵归一化后，计算每个节点的平均可控性。
  3. 构建健康模板
    1. 计算所有保留的健康对照参与者在 RS0 状态下的平均连接性矩阵。
    2. 将所得矩阵用作健康的参考模板。
  4. 计算距离
    1. 计算参与者特征与模板在连接性、特征值和可控性方面的余弦距离。
    2. 使用成分匹配法计算特征向量相似性。
  5. 排序条件
    1. 对 Sham、2 Hz、10 Hz、25 Hz 和 40 Hz 条件，按每种指标的距离升序进行排序。
    2. 将最小距离赋值为排名 1。
    3. 对每种条件在所有指标上的排名进行求和。
  6. 选择候选个体化频率
    1. 确定累计排名分数最低的条件。
    2. 将此条件定义为候选的个体化刺激频率。
  7. 刺激增益计算
    1. 使用以下归一化方法计算每个频率的刺激增益（G_f）：
      figure-protocol-1​
      其中 df  为 RS0 状态下的距离， df  为刺激频率 f 下的距离，计算涵盖 RS0、Sham、2 Hz、10 Hz、25 Hz 和 40 Hz 条件。

结果

数据质量与采集可行性

应用预定义的数据质量标准后，信号质量不足的通道和受试者被排除。成功的实验结果表现为在不同条件下通道保留率高、血流动力学记录稳定，以及具有可解释的连接模式，从而能够可靠地估计网络特征。结果较差或次优的情况包括信号质量低、运动伪影过多、光极与头皮耦合不良、通道保留率不足，或网络估计结果不一致而影响可解释性。如图3 和图4所示，经过质量评估后的最终数据集包括19名重度抑郁症患者（MDD；平均年龄：31.21岁，标准差：8.99；女性10人）和19名健康对照者（HC；平均年龄：33.5岁，标准差：13.51；女性7人）。由于数据质量不足（主要与运动伪影或光极与头皮耦合不良有关），共7名受试者（3名MDD患者和4名HC）被排除。

逐通道质量图进一步表明，不同受试者间信号质量的空间分布具有异质性，部分个体中存在局部质量降低的区域。这些结果凸显了在进一步分析前，依据头皮耦合指数和功率谱峰值应用预定义阈值的重要性。这些质量控制步骤可确保后续网络指标的计算基于可靠的数据，是本方案中的关键组成部分。此处展示的代表性结果直接依赖于数据质量筛选、标准化预处理、基于感兴趣区域的时间序列提取以及预定义的秩和选择流程的成功完成。

预处理与网络构建

实验设计和预处理流程如图1 和 图2所示。在完成质量控制步骤（图2）后，信号被成功转换为血红蛋白浓度，并对运动伪影和系统性生理噪声进行了校正。这些预处理步骤成功完成的标志包括保留高质量通道、区域时间序列稳定以及功能连接估计结果可解释；而结果不佳的表现则包括信号丢失过多、伪影未消除或网络测量结果不可靠。通过提取默认模式网络节点的区域时间序列，可为每种条件构建功能连接矩阵。这些代表性结果直接依赖于数据质量控制17、标准化预处理18、感兴趣区域（ROI）定义以及预定义排序方法的正确实施。所得的默认模式网络功能连接矩阵为后续基于距离的比较分析提供了基础。

具有代表性的网络水平结果

图5A 展示了一名代表性重度抑郁症（MDD）参与者在特定条件下的默认模式网络（DMN）功能连接图谱，以及基于健康对照组得出的参考DMN网络模板。这些矩阵可直接可视化不同条件下脑区间连接模式，有助于区分成功的实验方案输出与解释性较差或质量较低的网络估计结果。通过视觉检查可发现，相对于模板，网络结构在不同条件下表现出依赖于条件的变化，说明刺激频率可在单次实验过程中调节DMN网络结构。

距离度量（图5B）通过多个指标（连通性、特征值、特征向量和平均可控性）对这些差异进行量化。对于每个指标，可根据各条件与参考模板的接近程度进行排序，距离值越低表示相似性越高。值得注意的是，不同距离指标的排序在各条件下有所不同，反映出每个指标在捕捉网络表征方面的互补信息。

基于共识的频率选择

为了整合四个指标的信息，对每位参与者内部的排名进行了汇总（图5C）。不同条件下累积排名分数的清晰分离表明频率特异性网络反应得到了有效区分，而不同条件下排名分数高度相似则提示该方案的敏感性有限或刺激效应之间的区分较弱。累积排名分数最低的条件被判定为该参与者的候选代表性刺激频率。表1总结了所有参与者的此类选择，以及相应的刺激增益值和通过Kendall’s W量化的指标间一致性。

在MDD组中，19名参与者中有12名在主动刺激频率下的累积排名最低，而非在假刺激条件下。所选刺激频率在不同参与者之间存在差异，如表1所示。各指标之间的一致性通过Kendall’s W进行量化，其值在不同个体间也有所不同，反映了排名一致性的变异性。较高的Kendall’s W值表明各指标间具有更强的一致性，且多个网络指标对相同条件排序的支持程度更高，可信度更大；而较低的值则表明一致性较弱，各指标间的异质性更大。因此，最终的选择应被理解为对互补性网络特征的数据驱动整合，而非基于单一指标的决策。

这些具有代表性且基于可行性的结果展示了该方案生成的网络层面输出类型，并证明了该工作流程可用于受试者内部在不同刺激条件下的比较。研究结果旨在说明信号采集、预处理、特征提取以及基于秩的参数映射过程，而非作为治疗获益、临床有效性或性能验证的证据，如图1–5和表1所示。

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图1．实验设计与fNIRS探头配置。（A）被试内实验设计。每位参与者在单次实验会话中完成所有条件，包括基线静息状态（RS0）、假刺激、四种主动刺激频率（2、10、25 和 40 Hz）以及刺激后静息状态（RS1）。主动刺激的顺序在不同参与者间随机化。每个刺激区块持续 6 分钟，中间间隔约 2 分钟无刺激期。功能近红外光谱（fNIRS）数据被连续记录（总计约 54 分钟），并按条件分段用于分析。（B）fNIRS探头布局，显示 32 个光源（红色）和 30 个探测器（蓝色），构成 89 个长距离通道和 8 个短距离通道（用圆圈标出）。短距离通道用于去除表层生理噪声。（C）基于自动解剖标记（AAL）图谱的探头布局相对于默认模式网络（DMN）的皮层敏感性分布，反映深度依赖性的测量敏感性。 请点击此处查看该图的放大版本。 

figure-results-2
图2．基于功能性近红外光谱的网络分析预处理与特征提取流程。
原始光强数据被分割为特定条件下的数据段（静息态0、假刺激、不同刺激频率及静息态1）。通过头皮耦合指数（SCI > 0.8）和功率谱峰（PSP > 0.1）评估数据质量，仅保留高质量通道。信号被转换为光学密度，随后采用时间导数分布修复（TDDR）和小波滤波进行运动伪影校正。计算血红蛋白浓度变化，并应用短距离通道回归以降低系统性生理噪声。在进行网络分析时，从默认模式网络（DMN）内的感兴趣区域（ROIs）提取时间序列，包括内侧前额叶皮层（mPFC）、楔前叶（Prec）、下顶叶小叶（IPL）和内侧颞叶（MTL）。计算各感兴趣区域之间的功能连接性。提取的特征包括连接性值、特征值、特征向量和平均可控性。请点击此处查看该图的放大版本。

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图3。重度抑郁障碍（MDD）参与者的数据质量评估。
（A）每位MDD参与者在基线条件（RS0）下满足质量标准的通道数量。柱状图表示所有满足质量标准（SCI > 0.8 且 PSP > 0.1 的记录时间占比 ≥70%）的通道：全部通道（灰色）、长距离通道（蓝色）和短距离通道（橙色）。虚线表示可用的最长距离通道最大数量（89）、短距离通道最大数量（8），以及可接受的个体层面数据质量阈值（保留总通道数 ≥70%）。低于该阈值的参与者被突出显示（D13、D18、D19）。（B）参与者间各通道的数据质量情况。热图显示了在RS0期间每位参与者每个通道满足质量标准的记录时间百分比。颜色越深，表示数据质量越低。 请点击此处查看该图的放大版本。

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图4。健康对照参与者的数据质量评估。（A）每位健康对照参与者在基线条件（RS0）下满足质量标准的通道数量。柱状图表示所有满足质量标准（记录时间 ≥70% 且 SCI > 0.8 以及 PSP > 0.1）的通道：总通道数（灰色）、长距离分离通道（蓝色）和短距离分离通道（橙色）。虚线表示可用通道的最大数量以及可接受的个体层面数据质量阈值（保留总通道数的 ≥70%）。低于该阈值的参与者被突出显示（HC13、HC14、HC15、HC18）。（B）跨参与者的通道级数据质量。热图显示了在 RS0 期间，每位参与者每个通道满足质量标准的记录时间百分比。颜色越深，表示数据质量越低。 请点击此处查看该图的放大版本。

figure-results-5
图5．单个受试者中基于距离选择刺激频率的代表性示例。
(A) 功能连接矩阵，显示一名代表性重度抑郁障碍（MDD）受试者（D11）在不同条件（RS0、假刺激和各刺激频率）下默认模式网络四个脑区之间的两两相互作用。脑区包括内侧前额叶皮层（mPFC）、下顶叶小叶（IPL）、楔前叶（Prec）和内侧颞叶（MTL）。中心矩阵表示基于群体水平RS0数据构建的健康对照模板。(B) 各条件与健康对照模板之间的距离度量，涵盖四个指标：连接距离（D_conn）、特征值距离（D_eig）、特征向量距离（D_evec）和平均可控性距离（D_AC）。柱状图表示距离值，数值越低表示与模板越相似。每种条件的排名已标出（排名1 = 距离最小）。(C) 通过将每种条件在各指标下的排名相加得到的综合排名。总排名最低的条件被选为该受试者的候选刺激频率。 请点击此处查看该图的放大版本。

参与者编号连接性特征值特征向量平均可控性共识Kendall-W
D0140HZ (G=1.00)40HZ (G=1.00)40HZ (G=1.00)40HZ (G=0.29)40HZ0.85
D02Sham (G=0.18)Sham (G=0.00)Sham (G=0.11)Sham (G=-0.09)Sham0.89
D0310HZ (G=0.20)Sham (G=0.05)2HZ (G=0.56)Sham (G=0.63)40HZ0.34
D07Sham (G=0.29)25HZ (G=0.06)2HZ (G=0.33)25HZ (G=0.45)25HZ0.36
D10Sham (G=1.00)Sham (G=1.00)Sham (G=1.00)Sham (G=1.00)Sham0.59
D1110HZ (G=0.71)10HZ (G=0.66)2HZ (G=0.73)40HZ (G=1.00)10HZ0.34
D1540HZ (G=0.58)40HZ (G=0.53)40HZ (G=0.21)40HZ (G=-0.27)40HZ0.96
D1625HZ (G=1.00)10HZ (G=1.00)25HZ (G=0.90)25HZ (G=0.40)25HZ0.64
D172HZ (G=0.51)2HZ (G=0.75)25HZ (G=0.73)10HZ (G=0.82)10HZ0.21
D2025HZ (G=-0.08)25HZ (G=0.04)25HZ (G=-0.27)Sham (G=0.31)25HZ0.84
D21Sham (G=0.37)2HZ (G=0.08)Sham (G=0.27)40HZ (G=-0.28)Sham0.41
D222HZ (G=-0.06)10HZ (G=0.19)2HZ (G=0.75)2HZ (G=1.00)2HZ0.47
D23Sham (G=0.53)25HZ (G=-0.14)Sham (G=0.71)40HZ (G=0.23)Sham0.31
D2425HZ (G=0.59)25HZ (G=0.18)25HZ (G=0.18)Sham (G=0.34)25HZ0.5
D2525HZ (G=1.00)Sham (G=-0.01)10HZ (G=1.00)Sham (G=0.19)25HZ0.16
D2610HZ (G=0.52)Sham (G=0.01)10HZ (G=1.00)10HZ (G=0.71)10HZ0.93
D2710HZ (G=-0.11)10HZ (G=0.20)2HZ (G=-0.20)40HZ (G=1.00)2HZ0.05
D2810HZ (G=0.51)10HZ (G=0.04)10HZ (G=1.00)10HZ (G=-0.02)10HZ0.81
D2910HZ (G=0.81) 10HZ (G=0.54) Sham (G=1.00)10HZ (G=1.00) 10HZ0.85
增益0.50, 0.520.32, 0.180.58, 0.730.46, 0.400.55, 0.50
 (均值, 中位数)

表1：基于不同距离度量的参与者特异性频率选择。

针对每位受试者，报告了在四种基于网络的指标下与健康对照模板距离最小的刺激条件：连接性距离（D_conn）、特征值距离（D_eig）、特征向量距离（D_evec）和平均可控性距离（D_AC）。括号中的数值（G）表示刺激增益。共识（Consensus）列显示基于四个指标排名整合所得的候选刺激频率。Kendall’s W 用于量化每位受试者内部各指标之间的一致性。最后一行汇总了每位指标在所有受试者中的刺激增益的均值与中位数，以及相应的 Kendall’s W 值。

讨论

方法学原理与关键步骤

本方案提供了使用静息态功能近红外光谱成像（fNIRS）在单次会话内绘制经皮耳迷走神经刺激（taVNS）频率依赖效应的标准化工作流程。其目标是在受控条件下对候选刺激参数进行系统性比较，而非实现经过验证的个体化优化。

多个步骤对于可靠实施至关重要。若未能正确执行这些步骤，可能导致信号质量下降、连接性估计不可靠、排序不稳定，或可分析数据集的丢失。刺激强度必须针对每个频率单独校准至固定的感知水平（7–8/10），因为感知阈值随频率变化，否则可能混淆不同条件间的比较19。校准不当可能导致感知刺激强度的差异，而非真实的频率特异性神经效应，从而降低各实验条件之间的可比性。必须通过稳定的探头-头皮耦合、运动伪影校正、短距离通道回归以及预定义的通道保留标准来确保fNIRS数据质量。为保证网络特征在不同受试者和实验条件之间具有可比性，必须采用一致的感兴趣区域（ROI）定义方法。最后，频率选择应基于整合多种互补指标的预定义排序方法，而非依赖单一指标。这些方法学步骤直接决定了所获得网络指标的质量、稳定性和可解释性，因而影响结果部分所示代表性输出。

单次实验内的序列设计与遗留效应

该方案在单次实验过程中依次应用多种刺激频率，且未设置较长的生理洗脱期。尽管采用了固定的条件间间隔，但仍无法排除残留效应或交互作用的影响。这可能会影响各特定条件反应的独立性，在解释不同刺激频率之间的差异时应予以考虑。因此，频率差异应被理解为单次实验内的相对效应。“最佳频率”的确定仅反映该次实验中表现最优的条件，应视为单次实验内基于数据得出的相对排序结果，而非无需重复验证即可推广的确定性或普适性刺激参数20。

与替代方法的比较

固定频率方案能够实现标准化，但无法考虑个体间的差异性，而基于症状的调节则缺乏直接的生理学依据21。功能磁共振成像（fMRI）引导的方法虽可提供更广泛的空间覆盖，但在重复使用或床旁应用方面可行性较低。与这些方法相比，本方案在便携性、重复测量的可行性以及直接的脑网络水平评估方面具有优势，但受限于空间穿透深度不足以及对运动伪影较为敏感22。因此，该方案应被视为一种用于探索性参数映射的实用框架，而非经过临床验证的优化策略。

局限性

该方案基于单次会话设计，未评估网络效应或临床结果的持续性。连续刺激可能在不同条件之间引入残留效应23。这些因素可能影响所识别的频率特异性反应的稳定性和可推广性。此外，解剖结构的变异性、电极放置位置以及皮肤阻抗均可能影响刺激效率，而严格的fNIRS质量控制标准可能会减少可分析数据集的数量。此外，fNIRS测量仅限于皮层区域，无法捕捉皮层下活动，而皮层下活动可能对网络水平效应有所贡献。

范围与适用性

该方案特别适用于开展神经调控研究的初步研究、可行性测试或早期阶段方案开发的研究人员。本方案支持基于脑网络信息的候选刺激参数选择，但并未确立治疗效果或精准精神病学的疗效。通过调整光源与探测器的放置位置以及感兴趣区域（ROI）的定义，该框架可适用于其他脑网络、疾病或刺激参数，前提是保持一致的预处理流程、严格的质控措施以及透明的比较程序24。

披露

所有参与者在参加实验前均签署了书面知情同意书。本研究方案已通过马尔堡大学相应伦理委员会的审查和批准。

本研究中使用的自定义软件脚本、匿名化数据及其他材料可根据要求向 interested parties 提供。

作者贡献声明

Svenja J. Francke 参与了受试者招募、数据采集、项目管理、方法学以及初稿和修订稿的撰写。Sarah Alizadeh 参与了研究构想、方法学、数据分析、可视化以及初稿和修订稿的撰写。José C. García Alanis 参与了研究构想、方法学、项目管理、数据分析以及稿件的审阅和修改。Dorian Kock 参与了受试者招募、数据采集、方法学以及初稿和修订稿的撰写。Jannick Herrmann 参与了受试者招募、数据采集、方法学以及初稿和修订稿的撰写。Maximilian Kastl 参与了受试者招募、数据采集、方法学以及初稿和修订稿的撰写。Hamidreza Jamalabadi 参与了研究构想、方法学、数据分析、研究监督以及稿件的审阅和修改。Felix P. Bernhard 参与了研究构想、方法学、研究监督以及初稿和修订稿的撰写。

致谢

本工作部分得到了德国研究基金会（DFG）SFB/TRR 393 联合项目（项目资助号 521379614）、von Behring Röntgen 基金会（编号 70\_00038）的研究资助、吉森和马尔堡大学医院（UKGM，编号 1/2024 MR）的研究资助以及 Edda und Helmut Laich 基金会的资助。本工作还得到了 DYNAMIC 中心的支持，该中心由黑森州科学与艺术部 LOEWE 项目（资助编号：LOEWE 1/16/519/03/09.001(0009)/98）和德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG）在德国

卓越战略（EXC 3066/1“适应性思维”，项目编号：533717223）

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
近红外光谱系统（可穿戴连续波多通道）NIRxNIRSport2用于皮层血流动力学记录的便携式双波长多通道 fNIRS 系统
fNIRS 数据采集软件NIRxAurora用于信号采集、监测和事件标记的原生软件
带光学探头的 fNIRS 帽NIRx与 NIRSport2 兼容用于光源和探测器的定位
光学探头（光源和探测器）NIRx与 NIRSport2 兼容长间距通道（约 30 mm）和短间距通道（约 8 mm）
MATLABMathWorks研究中使用的最新版本用于预处理、连接性分析和自定义脚本
信号处理工具箱MathWorksMATLAB 附加组件用于滤波和时间序列处理
统计与机器学习工具箱MathWorksMATLAB 附加组件用于排序、描述性统计和一致性度量
自定义分析脚本实验室内部开发N/A用于预处理、特征提取和基于排序的频率选择
经皮耳迷走神经刺激（taVNS）设备tVNS GmbH研究中使用的设备型号用于经皮耳迷走神经刺激
耳部刺激电极tVNS GmbH与刺激器兼容用于放置于左侧耳甲艇
电极导线和连接器tVNS GmbH与刺激器兼容用于将电极连接至刺激设备
接触霜/导电凝胶tVNS GmbHN/A用于改善刺激期间电极与皮肤的接触
酒精棉片tVNS GmbHN/A用于电极放置前的皮肤准备
PsychoPyOpen Science Tools Ltd.版本 2024.4.2用于实验控制、时序管理、区块随机化、刺激呈现和同步
计算机工作站LenovoThinkPad T14, G31666用于采集控制和离线分析；Intel Core Ultra 5 处理器，16 GB 内存，500 GB 固态硬盘，Windows 11 Pro 操作系统
显示器LenovoThinkVision T32UD-4031.5 英寸 IPS 显示屏，用于呈现注视十字；分辨率为 3840 × 2160，刷新率 60 Hz
安静测试室机构设施N/A用于在记录期间最小化环境干扰

参考文献

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