青光眼、圆锥角膜及临床因素对高风险角膜移植结局影响的系统性荟萃分析

摘要

这项针对10,558例病例的荟萃分析确定了青光眼、圆锥角膜、糖尿病、高龄和眼内压升高是高风险角膜移植术后不良预后的关键预测因素，强调应进行个体化的术前优化和手术规划，以提高移植片存活率和视觉预后。

摘要

对于患有青光眼、圆锥角膜或既往角膜移植失败的高危患者，角膜移植手术常伴随不理想的治疗效果。尽管年龄、性别、糖尿病和眼内压（IOP）等个体因素已被确认为风险因素，但这些因素对移植物存活率的综合影响尚未得到系统量化。本项荟萃分析旨在明确青光眼、圆锥角膜及关键临床因素在高危角膜移植预后中的作用。通过系统检索PubMed、Cochrane、Embase和Web of Science数据库，筛选出涉及青光眼和圆锥角膜的高危角膜移植研究。共纳入11项观察性研究（10,558例病例）进行数据分析。在所纳入的研究中，移植成功通常定义为移植物存活且角膜透明度得以保持。通过亚组分析评估人口学和临床决定因素对移植成功率的影响。结果显示，青光眼显著影响移植成功率，其比值比（OR）为1.43（95% CI [1.26, 1.63]，p < 0.001）；圆锥角膜同样构成风险因素（OR = 1.22，95% CI [1.13, 1.31]，p < 0.001）。针对青光眼患者的亚组分析表明，较年轻（<60岁）、女性性别、无糖尿病以及术前IOP ≤25 mmHg是促进移植成功的有利因素。在圆锥角膜患者中，年龄低于30岁及女性患者的移植预后更佳。敏感性分析证实了结果的稳健性，且发表偏倚较小。本研究证明，高龄、男性性别、糖尿病以及术前IOP升高会显著降低高危角膜移植的成功率。这些发现为高危人群的患者筛选、术前优化及手术决策提供了有力证据。将上述决定因素纳入临床实践，可能提高移植物存活率和视力预后，并有助于制定个体化管理策略及未来临床指南的完善。

引言

角膜移植术仍是治疗多种角膜疾病的有效手段，具有显著恢复视力和提高生活质量的潜力^1,2。尽管该手术总体上效果良好，但在高危患者中，手术结果往往不理想；高危患者是指存在易导致移植片失效或术后并发症的临床状况的个体³。高危角膜移植是指在移植失败或术后并发症风险升高的患者中进行的手术，例如既往移植失败、青光眼或进行性角膜疾病患者^4,5,6。尽管已有大量关于高危角膜移植临床结局的证据，但目前仍缺乏一项系统性地针对这些不同高危类别中影响成功率的临床因素的综合性荟萃分析。

多种临床因素，包括患者年龄、性别、合并症（尤其是糖尿病）以及特定的眼部病理状况，已被明确认定为影响移植成功率的关键决定因素^1,7,8。所施行的角膜移植类型也可能影响术后结果。然而，现有研究通常仅关注单一移植技术或特定风险因素，缺乏对这些因素如何共同影响高风险人群预后的整体性理解^9,10。

高风险角膜移植手术占全球角膜移植需求的相当大比例^4,11。青光眼和圆锥角膜等眼部疾病（尤其是在伴有严重角膜瘢痕、既往移植失败、合并其他眼病及疾病晚期的情况下）是导致移植排斥和预后不良的主要危险因素^3,12,13。例如，青光眼常伴随眼内压（IOP）升高，可能通过增加排斥反应和角膜水肿的风险而影响移植物的存活^14,15。同样，圆锥角膜是一种以角膜变薄为特征的进行性病变。在疾病晚期，特别是当伴有严重角膜瘢痕、既往移植失败或合并其他眼部疾病时，可能影响移植物的稳定性与屈光效果，并增加不规则散光和移植失败的风险^11,16。

影响高风险角膜移植预后的临床和人口学因素不仅具有医学意义，还带来重大的社会和经济影响^7,8,13,16。随着年龄相关性疾病和糖尿病等全身性疾病的全球患病率不断上升，高风险角膜移植的发生率预计也将增加¹¹。通过更精准的患者筛选和改进手术技术来优化这些患者的管理，具有重要的医学和社会意义。改善高风险角膜移植的预后可降低医疗成本，提高患者的生活质量，并减轻移植登记系统和供体网络的负担。

在各种高风险适应证中，青光眼和圆锥角膜被选为本分析的主要关注点，因为它们代表了与移植片存活率降低相关的最常见且具有重要临床意义的两种疾病，并且在文献中的报告相对一致。然而，尽管其具有重要的临床意义，目前仍鲜有荟萃分析系统地评估这些疾病及相关临床因素对高风险角膜移植结局的影响。因此，本荟萃分析旨在评估包括年龄、性别、糖尿病以及青光眼和圆锥角膜等高风险眼部疾病在内的关键临床因素对高风险角膜移植结局的影响。通过整合现有研究的数据，本分析力求阐明这些因素在移植片存活率、术后视力以及并发症发生率中所起的作用。我们假设，高龄、男性性别、糖尿病以及高风险眼部疾病等临床因素与高风险角膜移植中较差的移植片存活率及术后结局显著相关。研究结果将为临床医生提供有价值的参考，有助于在管理高风险患者时做出更科学的决策，并为优化手术策略和术后管理的未来建议提供依据。为实现该目标，本研究依据PRISMA指南对现有的临床研究进行了系统性综述和荟萃分析，以定量评估青光眼、圆锥角膜及相关临床因素对移植结局的影响。

方案

文献检索
为确定影响高风险角膜移植疗效因素的相关研究，我们进行了系统性检索。相关研究从英文数据库中获取，包括 PubMed、Cochrane、Embase、Google Scholar 和 Web of Science。检索时间范围涵盖各数据库建库起始日至 2024 年 12 月 31 日。检索词包括高风险角膜移植、青光眼、圆锥角膜、移植片存活率、术后视力及角膜移植结局，详见表 1。检索策略依据 PRISMA 2020 流程图（图 1）执行，以确保对现有文献进行全面且系统的综述。相应的 PRISMA 2020 核对清单见于补充文件 1。数据库检索采用医学主题词（MeSH）与自由词组合的方式进行。以 PubMed 为例，检索策略如下：(corneal transplantation OR keratoplasty) AND (high-risk OR graft failure) AND (glaucoma OR keratoconus) AND (graft survival OR transplant outcome)。针对 Embase、Web of Science 和 Cochrane 数据库，根据其特定的索引术语对类似检索策略进行了相应调整。所有检索结果均导出至文献管理软件中。通过自动识别并结合人工核查的方式剔除重复文献，共去除重复记录 405 条。研究筛选过程遵循 PRISMA 2020 报告规范。生成 PRISMA 流程图以记录研究的识别、筛选、合格性评估及最终纳入情况（Supplementary File 1）。

纳入与排除标准
本项荟萃分析依据预先设定的纳入与排除标准进行，以确保所纳入研究的可靠性与相关性。符合以下所有标准的研究被纳入：（1）研究人群：因青光眼或圆锥角膜接受高风险角膜移植的患者（尤其包括存在严重角膜瘢痕、既往移植失败、合并眼部疾病或疾病进展至晚期的情况），不限年龄或地理区域。（2）结局指标：报告了高风险角膜移植术后移植物存活率、术后视力以及相关并发症的研究。（3）研究设计：报告高风险角膜移植临床结局及危险因素的观察性研究（例如队列研究、病例对照研究或横断面研究）。（4）语言：以英文发表的文章。（5）可获取性：可获取全文的研究。设定此项标准旨在确保能够完整提取数据并进行质量评估。由于不同研究对“高风险角膜移植”的定义略有差异，因此是否符合纳入标准主要依据研究人群是否包含已被公认具有高风险特征的患者，例如患有青光眼、圆锥角膜或既往移植失败者。该策略可在承认各研究间定义可能存在差异的前提下，纳入具有可比临床背景的研究。

若研究符合以下任一标准，则被排除：（1）语言：以非英语语言发表的文章（如中文、法语或德语）。（2）动物研究：仅在动物模型上开展的研究。（3）合并症：纳入伴有严重合并症患者的研究，例如接受化疗或放疗的癌症患者，或肾功能衰竭或脊髓损伤患者。（4）干预措施：涉及接受其他手术联合干预的患者的研究，此类干预可能混淆结果（如针对其他病理状况同时进行的青光眼手术或角膜移植术）。（5）人群数据：未单独报告青光眼或圆锥角膜患者数据，或纳入其他角膜疾病患者但未进行分层分析的研究。（6）研究质量：仅排除摘要类出版物、会议论文、病例报告、综述和社论，以确保证据的高质量。

两名评审员根据预先设定的纳入和排除标准，独立筛选了所有检索到的文献的标题和摘要。在最初确定的432篇文献中，经过标题和摘要筛选后，有23项研究被认为可能符合条件，并进一步进行了全文评估。在全文评估后，共有11项研究符合纳入标准，被纳入最终的荟萃分析。筛选过程中出现的分歧通过讨论或咨询第三名评审员得以解决。

数据提取
数据提取由两名评审员使用标准化的数据收集表格独立完成。从每项研究中提取以下信息：（1）研究特征（第一作者、发表年份、国家）；（2）研究设计；（3）受试者特征（年龄、性别分布）；（4）临床变量（是否存在青光眼、圆锥角膜、糖尿病及眼内压）；（5）结局指标（移植片存活率、术后视力、并发症）。当出现分歧或结果不一致时，由第三位研究者进行盲法复核以解决争议。三位研究者通过详细讨论并达成共识，最终确定所有提取的数据，确保数据集的准确性和一致性。所提取的信息包括关键的研究特征，如第一作者、发表年份、研究设计以及受试者的国家或种族背景。同时提取了受试者的人口学资料，包括年龄、吸烟状况、饮酒习惯、性别分布，以及糖尿病和干眼综合征等合并症的存在情况。还记录了样本量、成功移植例数，以及病例组和对照组的术前眼内压（mmHg）。此外，每项研究均提取了用于质量评估的纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评分¹⁷。这些变量构成了一个全面的数据集，用于评估高风险角膜移植术在治疗青光眼和圆锥角膜中的疗效及其影响成功的关键因素。

统计分析
统计分析使用 STATA 18.0 版本进行。分析中同时包含分类变量和连续变量。对于分类数据，效应量以比值比（ORs）及其相应的 95% 置信区间（CIs）表示。采用 STATA 命令 metan 进行荟萃分析，以计算合并效应估计值并生成森林图。为评估研究间的异质性，使用 Cochran's Q 检验和 I² 统计量。I² > 50% 表示存在显著异质性¹⁷。在异质性较低的情况下（I² ≤ 50%，p > 0.10），采用固定效应模型进行荟萃分析。相反，当观察到显著异质性时（I² > 50%，p ≤ 0.10），则采用随机效应模型以适应研究间的变异。进行亚组分析以评估预定义的临床变量（包括年龄、性别、糖尿病状态和术前眼内压）对移植结局的影响。根据这些变量对研究进行分层，并在每个亚组内计算合并效应量。亚组划分阈值（例如，年龄 <60 岁、年龄 <30 岁以及眼内压 ≤25 mmHg）来源于所纳入研究中报告的分类方式，而非预先设定的分析截断值。通过漏斗图评估发表偏倚，并使用 Egger 检验或 Begg 检验等统计方法量化偏倚程度。使用 STATA 命令 metafunnel 生成漏斗图，使用 metabias 命令执行 Egger 检验和 Begg 检验，p < 0.05 被认为存在显著发表偏倚。进行敏感性分析以通过系统性逐一剔除每项研究并重新评估合并估计值，从而检验结果的稳定性。敏感性分析使用 STATA 命令 metainf 进行，该命令依次剔除每项研究并重新计算合并效应估计值。由于本荟萃分析的主要目的是评估临床危险因素（如青光眼、圆锥角膜、糖尿病和眼内压）的影响，而非比较不同手术技术，因此将采用不同角膜移植术式（包括穿透性角膜移植术、DSAEK 和 DMEK）的研究合并分析。这些术式在移植物存活和排斥反应方面具有共同的生物学机制，因此可在不同技术之间有意义地整合与风险相关的结果。所有统计检验均为双侧检验，以 p 值小于 0.05 作为具有统计学显著性的标准。

结果

患者基线特征
本项荟萃分析初始检索共获得432篇文章。经筛选标题和摘要后，有23篇文章符合纳入标准。进一步阅读全文后，排除了12篇文章，其中4篇因数据不可获取，8篇因干预方法不相关。最终共有11篇符合条件的文章被纳入荟萃分析，共涵盖10,558例角膜移植病例。其中包括4,012例高风险角膜移植和6,546例非高风险角膜移植。文献筛选流程见图1。总体而言，本荟萃分析纳入了6项针对青光眼患者角膜移植的研究^{18,19,20,21,22,23}，以及5项针对圆锥角膜患者的研究^24,

讨论

角膜移植是恢复因各种角膜疾病导致视力受损患者视力的关键手术²⁹。角膜移植为晚期角膜疾病患者改善生活质量提供了重要机会。近几十年来，手术技术的进步，包括自动剥除后弹力层的内皮角膜移植术（DSAEK）和后弹力层内皮角膜移植术（DMEK），显著改善了移植物的预后^20,21。在解读跨越如此长时间范围的数据时，应考虑这些手术技术的创新。然而，尽管在许多病例中取得了成功，高风险角膜移植——指在易发生移植物失功或并发症的患者中进行的手术——仍面临重大挑战。本项荟萃分析旨在系统评估影响高风险角膜移植结局的临床因素，特别是针对青光眼和圆锥角膜患者，尤其是那些伴有严重角膜瘢痕、既往移植失败、合并眼部疾病以及处于疾病晚期的患者。这两种疾病是移植物失功的明确危险因素，了解它们以及年龄、性别和糖尿病等其他因素如何影响移植结局，对于优化患者管理和手术策略至关重要^22,24。从方法学角度...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
科克伦图书馆	Cochrane Collaboration	N/A	系统综述数据库
Embase	Elsevier	N/A	生物医学文献检索
EndNote	Clarivate Analytics	v20	参考文献管理
Microsoft Excel 2021	Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA	v2021	数据制表与可视化
Newcastle–Ottawa 量表 (NOS)	Ottawa 医院研究所	N/A	研究质量评估
PRISMA 2020	EQUATOR 网络	DOI:10.1136/bmj.n71	报告规范符合性
PubMed	美国国家医学图书馆 (NLM)	N/A	文献检索
STATA (v18.0)	StataCorp LLC, College Station, TX, USA	v18.0	统计分析（荟萃分析、异质性、漏斗图）
Web of Science	Clarivate Analytics	N/A	引文与参考文献追踪