参附注射液对感染性休克患者心功能及血清生物标志物的影响

摘要

这项针对186例患者的回顾性队列研究证明，联合使用参附注射液可显著改善心功能，降低损伤和炎症的生物标志物水平，并降低脓毒性休克患者28天死亡率。

摘要

脓毒性休克常导致严重的心肌抑制。参附注射液（SFI）作为一种中药制剂，在此病症中的疗效仍需更多证据支持。本文描述了一种评估SFI对脓毒性休克患者心功能及血清生物标志物影响的方法。这项回顾性病例对照研究纳入了2019年1月到2023年12月期间因脓毒性休克住院的186例患者。根据治疗方案，将患者分为两组：对照组接受常规治疗（n=93），SFI组在常规治疗基础上加用SFI（n=93）。两组均连续静脉输注7天。检测指标包括以下几项：心功能指标：射血分数（LVEF）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）；炎症指标：白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）；组织灌注指标：血乳酸（Lac）、中心静脉血氧饱和度（ScvO₂）₂）；血流动力学参数：平均动脉压（MAP）、心脏指数（CI）；器官功能指标：肌酐、丙氨酸氨基转移酶（ALT）；临床预后指标：28天死亡率、ICU住院时间。治疗7天后，SFI组左室射血分数（LVEF）较对照组显著升高（45.72% vs. 39.05%），心肌肌钙蛋白I（cTnI）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）及乳酸（Lac）水平均较对照组明显降低（均P＜0.05）。 < 0.05）。SFI组的MAP、ScvO₂和CI也显著更高。临床上，SFI组的28天死亡率较低（51.61% vs. 70.97%），ICU住院时间较短（9.45天 vs. 13.75天），血管活性药物使用持续时间更短（P < 0.05）。本项回顾性研究显示，在常规治疗基础上联合参附注射液（SFI）可改善脓毒性休克患者的 cardiac function，降低心肌损伤标志物及炎性因子水平，对改善患者预后具有积极意义。

引言

脓毒症是一种重大的全球性健康挑战，其特征是宿主对感染产生适应不良的反应，导致器官功能出现潜在致命性损害。其典型临床表现包括双侧心室扩张、射血分数下降以及心肌标志物升高。作为一种由严重感染引起的循环衰竭状态，脓毒症是重症医学领域最具挑战性的临床综合征之一。其病理生理机制复杂，涉及失控的全身炎症反应、微循环障碍和细胞代谢异常等多个环节，最终导致多器官功能障碍^1,2,3。在脓毒性休克的多种病理改变中，心肌抑制尤为突出。约40%至50%的患者会出现不同程度的心功能损害，表现为心室扩张、射血分数降低和心输出量减少。这一现象被称为脓毒症诱导的心肌病，已成为影响患者预后的独立危险因素^4,5。传统治疗主要包括液体复苏、血管活性药物和抗感染措施。尽管近年来脓毒性休克的治疗已取得显著进展，但针对心肌保护的特异性治疗仍十分有限。这促使研究人员不断探索新的治疗策略。临床上迫切需要寻找能够改善心肌代谢、减轻炎症损伤的辅助治疗方法^6,7。中医药在救治急危重症方面所具有的独特价值正日益受到广泛认可。

中医在治疗急危重症方面积累了丰富的经验。其中，参附注射液（SFI）是中药现代化的重要成果之一，在脓毒症所致心肌损伤的多靶点、多通路干预中显示出潜在优势。作为经典方剂参附汤的现代制剂，其由红参和附子提取物组成，具有回阳救逆、益气固脱的功效⁸。现代药理学研究表明，其主要活性成分人参皂苷可通过调控PI3K/Akt信号通路减轻心肌细胞凋亡，改善心肌能量代谢；附子生物碱具有强心作用，可增强心肌收缩力；同时该制剂还可抑制NF-κB信号级联反应，遏制过度炎症反应，减轻细胞因子介导的心肌损伤^9,10,11。基础实验表明，SFI可减轻脂多糖诱导的心肌细胞凋亡，减少肿瘤坏死因子-α等炎性因子的释放，改善心肌收缩功能^12,13。这些结果为该疗法在脓毒性休克中的应用奠定了理论基础。然而，现有临床研究大多集中于对血压或短期生存率的影响，尚缺乏对心脏功能改善的全面评估。血清生物标志物的动态监测为评估脓毒性休克患者心功能变化提供了客观依据。心肌肌钙蛋白（cTnI）作为心肌细胞损伤的特异性标志物，其水平与脓毒症引起的心肌损伤严重程度呈正相关¹⁴。B型利钠肽（BNP）及其N末端前体（NT-proBNP）可敏感反映心室壁张力及心脏功能状态^15,16。同时，白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）等炎症指标可用于量化全身炎症反应的严重程度¹⁷，乳酸水平则能客观反映组织灌注状态¹⁸。这些生物标志物共同构成了评估脓毒性休克患者病情进展和治疗效果的多维指标体系。

目前关于SFI在脓毒性休克患者中心脏保护作用的临床研究存在明显局限性，主要表现为样本量小、观察时间短；心脏功能的评价指标单一，缺乏系统性和全面性评估；对治疗时机、剂量与疗效之间关系的探讨不足；对炎症反应与心功能改善之间相关性的分析尚不深入^19,20,21。此外，现有研究多采用前瞻性设计，基于真实世界常规临床数据的回顾性分析相对较少，而后者更能反映药物在实际临床应用中的疗效。

基于上述背景，本研究采用回顾性队列研究方法。通过系统分析参附注射液（SFI）对多维度参数的影响，包括心功能指标（LVEF、cTnI、NT-proBNP）、炎症指标（IL-6、PCT）以及组织灌注指标（乳酸），旨在回答以下关键问题：SFI是否显著改善脓毒性休克患者的心功能？其对心肌损伤标志物的影响程度如何？该治疗是否可改善临床预后？研究结果将为SFI在脓毒性休克治疗中的合理应用提供更高等级的循证医学证据，同时也为深入探讨中药在脓毒症心肌损伤中多靶点干预机制奠定临床基础。

方案

本研究获得了武汉科技大学附属普仁医院伦理委员会的批准。所涉及的每家医院的伦理委员会均对研究计划进行了审批。所有数据均经过严格去标识化处理，以确保患者隐私。我们已获得每位参与者的书面知情同意书。

研究对象
本研究采用多中心、回顾性队列设计，系统评估参附注射液（SFI）对脓毒性休克患者心功能及血清生物标志物的影响。研究对象为2019年1月至2023年12月期间收治于某市三家三级甲等医院重症监护病房的193例脓毒性休克患者。经筛选后，有7例患者因不符合纳入标准被排除：其中3例诊断为重度慢性心力衰竭，2例既往接受过心脏手术，2例为妊娠状态。最终共纳入186例研究对象，详见图1。

纳入与排除标准
纳入标准²²：年龄：18至75岁；符合脓毒症3.0（Sepsis-3.0）定义的感染性休克诊断标准：存在确诊或疑似感染、序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）评分≥2分、在充分液体复苏后仍需持续使用血管加压药以维持平均动脉压≥65 mmHg，且血清乳酸>2 mmol/L；已接受常规治疗联合或不联合SFI治疗；临床资料完整且可追溯。

排除标准²³：重度慢性心力衰竭（纽约心脏病协会III至IV级）、表现为急性冠脉综合征或严重心律失常、既往有心脏手术史、合并晚期恶性肿瘤或其他终末期疾病、妊娠或哺乳期妇女，或对参附注射液（SFI）成分过敏者。

样本量计算
样本量根据 Liao 等人的研究²⁰ 进行计算以确定样本效应量，并使用 G*Power 软件进行样本量估算。设定 α = 0.05（双侧），β = 0.2，检验效能为 95%。采用两独立样本均数比较的样本量计算公式，计算得每组至少需要 40 例患者。考虑到不可预测的因素，最终确定每组样本量为 93 例。实际纳入分析的总病例数为 186 例，符合统计学要求。

分组标准与偏倚控制
本研究为回顾性队列研究，所有治疗决策均由临床医生根据患者当时的实际情况及院内常规护理独立制定，而非随机分配。SFI组定义为在标准脓毒性休克治疗基础上，由主管医师酌情决定连续接受SFI治疗≥5天的患者；对照组仅接受标准治疗。为尽可能控制选择偏倚，研究中SFI组的患者均符合相同的纳入标准（符合脓毒性休克诊断，依据Sepsis-3.0标准）和排除标准（如妊娠、晚期恶性肿瘤、入院24小时内死亡等）。此外，我们通过电子病历系统对两组患者在基线时的关键特征进行了系统性提取与比较（见表1），以确认两组在年龄、SOFA评分、基础感染来源及其他关键指标上无统计学显著差异，表明两组在疾病严重程度上具有可比性。

除SFI研究干预措施外，两组患者均严格遵循同期国际脓毒症生存运动指南接受标准治疗¹⁰，包括早期液体复苏、病原导向的抗微生物治疗以及必要的血管活性药物（如(-)-去甲肾上腺素）、呼吸支持和器官功能支持。所有可能影响预后的关键协同治疗措施（如糖皮质激素使用、肾脏替代治疗的启动时机）均通过病历审查予以确认，并在结局分析中将结果作为协变量进行分析、报告或调整，以确保观察到的疗效差异可合理归因于SFI的附加作用。

干预方法
标准治疗流程
两组患者均根据《脓毒症和脓毒性休克管理国际指南》接受标准治疗。该方案严格按照基于时间的顺序实施，遵循以下列出的步骤。
0-1小时：识别与初步复苏
识别与启动：一旦符合脓毒性休克的诊断标准（疑似感染、SOFA评分≥2，且需要使用血管活性药物以维持平均动脉压≥65 mmHg），立即启动脓毒症治疗方案²⁴.
初始液体复苏：在前3小时内，通过大口径外周静脉通路快速给予30 mL/kg的晶体液（0.9%生理盐水）。复苏目标为维持平均动脉压（MAP）≥ 65 mmHg，并达到尿量 > 0.5 mL/kg/h²⁵.
3小时内：关键干预措施
抗生素给药：在完成血液、痰液等标本采集后的1小时内，经验性静脉给予广谱抗生素（如哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯类）。随后，根据48至72小时后进行的病原体特异性药敏试验结果，实施有针对性的降阶梯治疗。²⁶.
感染源控制：在1-2小时内，通过影像学检查（超声、CT）进行评估，并实施必要的感染源控制措施（如穿刺抽吸引流、外科清创）。
6小时内：精准血流动力学管理 进一步评估与支持：若初始液体复苏后平均动脉压（MAP）仍低于目标水平，应开始以0.05 µg/kg/min的初始剂量静脉输注去甲肾上腺素。每5–10分钟调整一次剂量（每次增加0.05 µg/kg/min），直至MAP稳定在65–70 mmHg之间²⁷.
器官功能支持：根据指征启动机械通气和肾脏替代治疗²⁸.

参附注射液给药方案
在SFI组中，患者在标准治疗基础上加用SFI，具体给药方案如下。
药物与配制：采用经中国国家药品监督管理局批准的参附注射液（SFI）。每日剂量为100 mL未稀释的SFI原液，在无菌条件下加入100 mL 5%葡萄糖注射液，于静脉输液袋中混合，最终配制成200 mL的复方溶液⁹。
给药方式：将配制好的200 mL SFI混合液通过独立静脉通路，或经与维持输液共用的Y型接头给予。使用输液泵以恒定速度持续输注（约83 mL/h），确保在约2.5小时内完成。该治疗每日1次，连续进行7天⁹。
质量控制与监测：所有SFI制剂均由医院药学部统一采购与分发，以确保药品来源及批号的可追溯性。治疗期间，密切监测患者的生命体征、液体平衡及可能发生的不良反应。
不良反应处理：若患者出现疑似过敏反应，如皮疹、瘙痒、心悸或呼吸困难，应立即采取以下措施：停止SFI输注；保持静脉通路通畅；评估反应严重程度，并根据医疗需要给予抗组胺药（如苯海拉明）或糖皮质激素（如甲泼尼龙）；记录并上报该不良事件。

观察指标
主要指标
心脏功能相关参数：通过经胸超声心动图测量左心室射血分数（LVEF）。由一名不了解患者分组情况的资深超声医师，在患者入组后24小时内（基线水平）以及治疗第3天和第7天，使用超声诊断系统进行经胸超声心动图检查。左心室射血分数（LVEF）采用二维Simpson法测定，取连续三个心动周期的平均值。心肌损伤标志物采用电化学发光法检测，包括心肌肌钙蛋白I（cTnI）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）。
次要指标：炎症指标包括白细胞介素-6（IL-6）和降钙素原（PCT），采用荧光免疫分析法检测，单位分别为pg/mL和ng/mL；组织灌注指标包括动脉血乳酸（Lac）水平：采集2 mL动脉血，使用血气分析仪检测，单位为mmol/L。中心静脉血氧饱和度（ScvO₂）：从中心静脉导管（颈内静脉或锁骨下静脉）抽取2 mL血液，弃去首段1 mL后取样，使用同一血气分析仪检测，单位为%。
血流动力学参数包括平均动脉压（MAP）：经桡动脉或股动脉置入导管，连接监护仪，连续记录10分钟波形，取平均压力值，单位为mmHg。心脏指数（CI）：采用脉搏轮廓温度稀释连续心输出量（PICCO）技术，经股动脉热稀释导管三次注入10 mL冰冻生理盐水（0.9%），取三次测量的平均值，单位为L/min/m²。所有实验室检测均在各参与医院的检验科完成，采用标准化操作程序并实施质量控制措施。

结局指标：观察28天全因死亡率，测量重症监护病房住院时间及机械通气持续时间。

统计学方法
统计分析采用 SPSS 软件进行。对于体重指数（BMI）、序贯器官衰竭评分（SOFA 评分）、心率、收缩压、中心静脉压、心脏功能指标、炎症指标及组织灌注指标等计量资料，首先进行正态性检验（Shapiro-Wilk 检验）和方差齐性检验。符合正态分布的数据以均值 ± 标准差（）表示，组间比较采用独立样本 t 检验；非正态分布的变量以中位数（四分位间距）[M(IQR)] 表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。在基线资料中，性别、感染来源、临床结局指标等计数资料以例数（百分比）描述，组间比较采用 χ² 检验或 Fisher 确切概率法。所有检验均为双侧检验，以 P < 0.05 为差异具有统计学意义。为探讨参附注射液（SFI）在不同疾病严重程度患者中疗效的差异，预先根据入院时的序贯器官衰竭估计（SOFA）评分和感染来源进行亚组分析。根据 SOFA 评分 ≥10 的截断值，将患者分为高 SOFA 组和低 SOFA 组²⁹；同时，根据主要感染来源将患者分为肺部感染组和非肺部感染组。采用交互作用检验比较各亚组间的疗效差异，以交互项的 p 值 < 0.10 作为存在显著交互作用的判断标准。所有 P 值均采用 Bonferroni 校正，以控制多重比较导致的假阳性风险。

结果

基线资料比较
本研究共纳入186例符合脓毒性休克诊断标准的患者，随机分为参附注射液治疗组（SFI组，n = 93）和对照组（常规治疗组，n = 93）。两组患者在年龄、性别、体重指数（BMI）、反映疾病严重程度的SOFA评分、感染源分布、心率、收缩压以及反映初始循环状态的中心静脉压等关键基线指标方面，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表1。这表明在干预前两组患者具有良好的可比性，为后续评估SFI的临床疗效奠定了可靠基础。

心功能相关指标的比较
治疗7天后，SFI组的LVEF从基线36.59 ± 5.71升高至45.72 ± 6.75（Δ = +9.13），而对照组仅从36.55 ± 5.36升高至39.05 ± 6.95（Δ = +2.5），两组间差异具有显著性（P < 0.001）。SFI组的cTnI水平从1.82 ± 0.45 ng/mL下降至0.48 ± 0.18 ng/mL（Δ = -1.34），下降幅...

讨论

SFI 可增强脓毒性休克患者的左心室功能
本研究旨在进行严谨的临床观察，系统评估参附注射液（SFI）辅助标准治疗对脓毒性休克患者核心心脏功能指标、关键血清生物标志物谱及最终临床结局的干预效果，旨在为其在重症医学领域的规范化应用提供高水平的循证医学证据。本研究最主要且具有重要临床意义的发现是，SFI 治疗显著改善了脓毒性休克患者受损的左心室收缩功能。在第7天，SFI治疗组患者的左心室射血分数（LVEF）升高幅度显著大于对照组（P < 0.05）。LVEF作为评估左心室整体泵血效率的金标准，其升高直接且客观地反映了SFI对脓毒症引起的心肌收缩抑制具有明确的逆转作用。该改善效应的潜在机制具有多维性：SFI中的人参皂苷成分（尤其是Rg1和Rb1）已被基础研究广泛证实，可通过激活心肌细胞内的关键存活信号通路，有效抑制线粒体途径介导的细胞凋亡过程^30,31。同时，其还可增强线粒体呼吸链复合物的活性，优化ATP合成效率，从而改善心肌能量代谢紊乱——这是脓毒性心肌病...

材料

本文使用的材料清单

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参附注射液	华润三九（雅安）药业有限公司	国药准字Z20043117	每瓶 50ml，注射剂。
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