克罗恩病患者营养不良评估：一种具有动态优化潜力及有效性验证的新型风险预测模型

摘要

本研究通过荟萃分析、多变量逻辑回归和机器学习方法，构建并验证了一种针对克罗恩病患者的新型营养不良风险预测模型。该模型在指导个体化营养干预方面表现出良好的预测性能和临床应用价值。

摘要

本研究旨在构建并验证一种结合多变量逻辑回归与机器学习的克罗恩病（CD）患者营养不良风险预测模型，通过整合炎症标志物与疾病特征，以提高营养不良风险识别的准确性。系统检索了PubMed、Web of Science、Cochrane图书馆、Embase和中国知网（CNKI），以确定与CD患者营养不良相关的危险因素。纳入采用全球营养不良领导倡议（GLIM）2019标准、欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）2015标准或通用营养不良筛查工具（MUST）标准的高质量研究进行荟萃分析，而本研究队列仅采用ESPEN 2015标准，以确保结局定义的一致性。预测模型基于炎症性肠病队列数据库（IBDCD）中800例CD患者的数据构建，并通过Bootstrap重采样及同一数据库中280例独立非重叠保留样本进行验证。模型性能通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）、Hosmer–Lemeshow检验和Brier评分进行评估。训练队列与验证队列之间未观察到显著的基线差异。该模型在训练队列中的AUC为0.987，在验证队列中为0.967，显示出良好的区分能力和校准性能。决策曲线分析进一步表明，在相关阈值概率范围内具有临床意义的净收益。该模型可有效识别CD患者的营养不良风险，有助于个体化营养干预，优化临床决策，改善患者预后和生活质量。未来还需开展多中心研究，进一步验证模型的普适性，并评估纳入社会经济因素以实现进一步优化的可行性。

引言

克罗恩病（CD）是一种慢性、进行性炎症性肠病（IBD），其病因复杂，近年来全球疾病负担显著增加¹。流行病学研究表明，尽管CD在西方国家的发病率仍然较高，但在亚洲人群、特别是中国人群中，过去三十年间CD的发病率和患病率均显著上升¹。

营养不良是克罗恩病（CD）患者中最常见且具有重要临床意义的并发症之一。约有三分之一至二分之一的克罗恩病患者存在中度至重度营养不良。²营养不良与住院时间延长、手术需求增加、术后并发症发生率升高、肠纤维化加速、糖皮质激素依赖性增加、治疗反应降低以及健康相关生活质量（HRQoL）下降相关。^3,4此外，营养不良会导致免疫功能障碍，从而加剧肠道炎症，形成恶性循环，给社会经济和医疗保健带来重大负担。^3,4.

目前临床实践中使用了多种营养评估工具，但这些工具在乳糜泻（CD）患者中的适用性仍然有限⁵。患者自评主观全面评估法（PG-SGA）虽然被推荐用于慢性疾病患者的营养筛查，但在应用于CD人群时，其结果高度依赖于主观临床判断，且不同临床医生之间的评估一致性较差⁶。此外，PG-SGA对肠道吸收不良缺乏特异性。营养风险筛查2002（NRS 2002）结合了基于体重指数（BMI）的阈值，但在亚洲人群中表现出相对较低的敏感性，可能导致漏诊⁷。同样，微型营养评估-简表（MNA-SF）最初是为老年人群设计的，在年轻的CD成人中假阳性率相对较高。

重要的是，目前大多数可获得的营养评估工具均基于静态评分系统，无法充分捕捉与克罗恩病（CD）疾病活动性相关的营养状态动态波动⁸。由于克罗恩病表现为缓解期与复发期交替，营养状态可能随炎症活动同步恶化或改善⁹。传统评估方法缺乏动态风险分层能力，因此可能无法识别早期的亚临床营养状态恶化。此外，许多现有工具未纳入疾病特异性的生物标志物或炎症指标，例如C反应蛋白（CRP）、血清白蛋白和粪钙卫蛋白，从而限制了其在复杂临床环境中的预测准确性¹⁰。

近年来，人工智能和机器学习（ML）的进步为改善慢性炎症性疾病中的营养风险评估带来了新的机遇¹¹。与传统的基于回归的方法相比，机器学习算法能够识别变量之间的非线性关联和复杂相互作用，因此特别适用于具有多维预测因子的异质性临床数据集。新兴证据表明，基于机器学习的营养风险预测模型在预测炎症性肠病（IBD）患者营养状况恶化方面可能优于传统的统计学方法¹²。除了提升预测性能外，机器学习方法还可通过正则化技术减少多重共线性，并优化预测因子的选择，从而提高模型的可解释性和泛化能力^13,14。

大规模公共数据库的日益普及进一步加强了与克罗恩病（CD）相关的营养学研究。包括IBD生物样本库、国家健康与营养调查（NHANES）以及英国生物样本库在内的国际数据库，包含了涵盖营养指标、炎症生物标志物、基因组信息和生活方式特征的大量纵向临床数据^15,16,17。整合这些多维度数据集可实现跨人群验证，并提高预测模型的外部适用性。荟萃分析表明，利用多中心整合数据集开发的预测模型，比基于单中心队列构建的模型具有更高的稳定性和可重复性。

本研究假设，整合多维度预测变量（包括炎症标志物、疾病特征以及人口学和社会经济因素），并结合多变量逻辑回归和机器学习算法，可提高克罗恩病（CD）患者营养不良风险预测的准确性和效率。所建立的预测模型可能有助于实现个体化营养干预，优化临床决策，改善患者预后及生活质量。

方案

所有数据录入炎症性肠病队列数据库（IBDCD）的患者在数据库注册时均已签署书面知情同意书，同意将去标识化的临床数据用于科研目的。从该数据库提取的所有数据，包括开发队列和验证队列，均适用相同的伦理审批和知情同意框架。本研究未使用任何可识别患者身份的信息，所有数据均经过去标识化和加密存储。由于本研究为对已有数据库中去标识化数据的回顾性分析，伦理委员会豁免了针对本次特定分析的额外患者知情同意要求。本方案中使用的研究工具列于材料表中。

1. Meta分析中影响因素的筛选

1. 文献检索策略
   在 PubMed、Web of Science、Cochrane 图书馆、Embase 和中国知网（CNKI）中系统性地开展了文献检索。英文检索策略定义如下：
   
   ("Crohn Disease"[Mesh] OR "CD"[tiab] OR "Crohn*"[tiab]) AND ("Malnutrition"[Mesh] OR "Nutritional Status"[Mesh] OR "Nutritional Risk"[tiab]) AND ("Risk Factors"[Mesh] OR "Predict*"[tiab])
   
   检索时间范围涵盖各数据库建库起始日至 2025 年 3 月 31 日。此外，对纳入研究的参考文献列表进行人工筛查，以识别可能遗漏的文献。该策略实现了对克罗恩病（CD）患者营养不良相关风险因素及预测因素的全面文献回顾，明确了所用数据库、检索词、时间范围以及补充的人工检索流程，以确保文献收集的完整性。
2. 纳入与排除标准
   纳入标准要求研究人群为根据《2018 年炎症性肠病诊断与治疗共识》确诊的成年克罗恩病患者（年龄 ≥18 岁）。鉴于营养不良在 CD 中的临床重要性，重点纳入使用欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）2015 标准、全球营养不良领导倡议（GLIM）2019 标准或营养不良通用筛查工具（MUST）评分 ≥2 来定义营养不良的研究。在研究中明确区分了文献中定义的诊断标准与仅用于队列结局定义的 ESPEN 2015 标准。
   
   可接受的研究设计包括队列研究、病例对照研究、横断面研究及混合方法研究，以确保从多角度全面评估营养不良的风险因素。排除动物实验、综述类文章和会议摘要，因其数据支持不足或缺乏同行评审。对于缺乏必要的统计信息（包括比值比（OR）及其相应的 95% 置信区间（CI））的研究亦予以排除。

2. 文献筛选与数据提取

两名研究人员独立进行文献筛选和数据提取，以确保完整性和准确性。初始阶段包括筛选标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究，从而将数据集缩小至可能相关且高质量的研究。

随后，对被认为可能符合条件的研究进行全文筛选。该阶段包括对研究设计、方法学、结果以及是否符合预先设定的纳入标准进行详细评估，以确保仅纳入满足所有要求的研究进入最终分析。

采用标准化表格进行数据提取，以系统记录关键信息，包括作者姓名、发表年份、国家、样本量、蒙特利尔分类亚型分布、平均疾病持续时间、营养不良的定义、评估工具，以及与营养不良风险相关的各种影响因素的比值比（OR）及其相应的95%置信区间（CI）。

在筛选和数据提取过程中出现的任何差异或不确定性均通过内部讨论解决。当无法达成共识时，会咨询第三方专家进行仲裁，以尽量减少主观偏倚并确保决策的客观性。这一严格流程提高了方法学的透明度，并为识别与克罗恩病（CD）营养不良风险相关的关键因素提供了坚实的基础。

3. 质量评估

采用严格的质控评估标准，以确保所纳入研究的科学有效性和可靠性。队列研究和病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）进行评估，该量表从研究对象的选择、组间可比性和暴露评估三个方面对研究质量进行评价。仅将NOS评分≥7分的研究认定为高质量研究，并纳入分析。

采用医疗保健研究与质量局（Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ）评估工具对横断面研究进行评价，该工具主要考察研究对象的选择、样本量的充分性、数据收集方法的有效性以及统计分析的适当性。AHRQ评分≥8的研究被视为符合纳入标准。

应用这些严格的质量评估标准，最大限度地减少了与研究质量差异相关的潜在偏倚，并确保预测模型得到了可靠证据基础的支持。

4. 预测模型构建

1. 数据来源
   炎症性肠病队列数据库（IBDCD）是一个多中心前瞻性队列数据库，收录了2018年1月到2025年3月期间克罗恩病患者的临床数据，包括人口统计学信息、临床特征、实验室指标、治疗方案和营养状况评估。模型开发数据集纳入了来自IBDCD数据库的800例克罗恩病患者，其中训练队列520例，验证队列280例。
   
   纳入标准要求确诊克罗恩病至少6个月，并具备完整的临床数据，包括通过荟萃分析确定的影响因素及营养评估数据。为确保数据准确性和模型有效性，排除存在可能影响营养状况的合并症（包括恶性肿瘤或慢性肾病）的患者。
2. 变量定义与赋值
   营养不良的诊断严格依据ESPEN 2015标准，该标准包含三个核心诊断要素：非自愿性体重下降（3个月内体重下降≥5%或6个月内下降≥10%）、食物摄入或吸收减少（摄入量减少≥25%持续≥14天），以及通过体格检查和人体测量学指标（包括上臂肌围）评估的肌肉量减少。低体重指数（BMI） < 18.5 kg/m²）被视为支持性而非确定性的诊断指标。仅当存在至少一项核心标准时，才可确诊营养不良，而低体重指数（BMI）仅作为补充性指标。对于仅表现为低BMI但无核心标准证据的患者，不归类为营养不良。该定义避免了将作为预测变量的低BMI与作为结局的营养不良之间产生循环论证。
   
   训练队列（n = 520）中营养不良的患病率为42.5%，验证队列（n = 280）中为40.4%。根据荟萃分析结果，选取了五个关键影响因素作为预测变量，包括以C反应蛋白（CRP）定义的疾病活动度 >10 mg/L；是 = 1，否 = 0），根据蒙特利尔分型定义的小肠受累（LL1/LL3） 与 LL2结肠受累（是=1，否=0）、生物制剂使用（是=1，否=0）、既往肠切除史（是=1，否=0）以及低BMI（<18.5 kg/m²；是 = 1，否 = 0）。年龄和性别作为基线人口学特征被收集，但在初步分析中未显示统计学显著性，因此未纳入最终模型作为预测变量。
   
   共纳入17项高质量研究进行荟萃分析。五项预测因素的合并OR值及相应的95%置信区间如下：C反应蛋白升高（OR = 4.72，95% CI：3.21–6.95）、小肠受累（OR = 2.89，95% CI：1.93–4.33）、生物制剂使用（OR = 0.39，95% CI：0.15–1.01）、既往肠切除史（OR = 6.17，95% CI：2.35–16.18）和低体重指数（OR = 3.56，95% CI：2.41–5.27）。
3. 模型构建方法
   来自荟萃分析的合并比值比（OR）及其相应的95%置信区间（CI）被转换为log-OR值，并用于推导多变量逻辑回归模型的回归系数（β）。通过Pearson相关性分析验证了荟萃分析结果与模型系数之间的一致性（r = 0.98，P < 0.001）。 < 0.001）。根据所确定的影响因素，按照以下方程构建多变量逻辑回归模型：
   
   "logit"(P) = α + β₁ X₁ + β₂ X₂ + β₃ X₃ + β₄ X₄ + β₅ X₅
   
   其中，P 表示营养不良发生的概率，β 值表示来自荟萃分析的合并 OR 值的自然对数。
   
   使用 R 软件（版本 4.2.1）及“rms”软件包，将模型转化为具有临床适用性的列线图。原始风险评分（理论范围：0–325.1）经线性转换至 0–100 范围，以提高临床可读性。根据列线图总评分，患者被分为低风险组（≤20 分）、中风险组（21–40 分）和高风险组（>基于队列评分分布，使用基于百分位数的校准方法将其分为40个点的类别。
   
   采用机器学习算法（包括随机森林（RF）和梯度提升决策树（GBDT））进行特征优化。通过堆叠策略，将RF和GBDT作为基学习器，逻辑回归作为元分类器进行组合。使用5折交叉验证优化超参数，其中RF设置为n_estimators = 200、max_depth = 10，GBDT设置为n_estimators = 150、learning_rate = 0.1。为解决训练数据集中少数类别的样本不平衡问题，应用了合成少数类过采样技术（Synthetic Minority Oversampling Technique, SMOTE）。

5. 模型验证

1. 验证数据集
   采用双重验证策略。内部验证通过含1,000次重复的自助法重采样（bootstrap resampling）进行。外部验证则使用来自IBDCD数据库的一个独立、无重叠的280例患者子集，排除了训练队列中已包含的患者。验证队列中所有患者均根据2018年炎症性肠病共识诊断为克罗恩病，数据为前瞻性收集，时间跨度为2018年1月至2025年3月。
   
   验证队列的纳入流程与训练队列相同。营养不良评估采用ESPEN 2015标准，所有预测变量（包括CRP、病变部位、生物制剂使用情况、既往肠道切除史和BMI）均在入院后72小时内测量。训练队列与验证队列在基线特征（包括年龄、性别和病程）方面未观察到显著差异（P > 0.05），支持验证结果的可靠性和临床适用性。
   
   进一步计算了额外的性能指标以评估模型表现。在训练队列中，敏感性为92.3%，特异性为94.1%，阳性预测值（PPV）为90.5%，阴性预测值（NPV）为95.2%。在验证队列中，敏感性为90.2%，特异性为92.8%，PPV为88.7%，NPV为93.9%。训练队列的Brier评分为0.087，验证队列为0.102，表明预测误差在可接受范围内。
2. 验证指标
   模型区分能力通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）下的面积（AUC）进行评估。校准度通过Hosmer–Lemeshow检验评估，其中P > 0.05表示预测概率与实际结果之间无显著差异；同时采用Brier评分进行评估，评分值 <0.20表示预测误差可接受。此外，还进行了决策曲线分析（DCA），以评估在不同阈值概率范围内的临床净获益。
   
   该验证框架遵循个体预后或诊断多变量预测模型透明报告规范（TRIPOD声明）指南。

6. 统计分析

使用 RevMan 5.4 版本进行荟萃分析，计算合并的比值比（OR）及其相应的 95% 置信区间（CI）。采用 I² 指标评估异质性。² 统计量；数值>50% 表示存在显著异质性。当存在显著异质性时采用随机效应模型；否则采用固定效应模型。通过依次排除单个研究进行敏感性分析，以评估结果的稳定性。采用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。

采用SPSS 26.0版本进行基本的统计分析。使用R软件（4.2.1版本）中的“pROC”、“rms”和“glmnet”程序包进行模型构建与验证。

结果

研究人群的基本特征
本项荟萃分析共纳入17项高质量研究，这些研究对克罗恩病患者中的营养不良情况进行了评估，详见补充表1。纳入研究的发表年份介于2009年至2025年之间，中位样本量为502例患者（范围：175–773）。研究设计包括前瞻性队列研究、回顾性队列研究、病例对照研究、横断面研究以及混合方法研究，其中混合方法研究占17.6%（3/17）。

不同研究对营养不良的定义各不相同。35.3%（6/17）的研究采用体重指数（BMI）<18.5 kg/m²作为标准，23.5%（4/17）使用营养不良通用筛查工具（MUST）评分≥2，17.6%（3/17）采用欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）2015年标准，11.8%（2/17）采用全球营养不良领导倡议（GLIM）2019年标准，5.9%（1/17）采用主观全面评估（SGA）B/C级。相比之下，本研究队列 exclusively 采用 ESPEN 2015 标准，以确保结局定义的一致性。

讨论

克罗恩病（Crohn’s disease, CD）是一种慢性、复发性炎症性肠病，可累及胃肠道的任何部位^1,35,36,37。CD的病因尚不明确，被认为涉及多种因素，包括遗传易感性、环境暴露以及免疫调节异常。常见的临床表现包括腹痛、腹泻、体重减轻和瘘管形成，其中营养不良是CD患者最常见的并发症之一^38,39,40。持续的肠道炎症常损害肠道吸收功能⁴¹，而食欲减退和营养物质丢失增加进一步导致该人群中营养不良的高发。采用不同营养不良诊断标准（包括GLIM、ESPEN和MUST）的研究报道，CD患者中营养不良的患病率在30%至80%之间。在本研究队列中，营养不...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
RevMan 软件	Cochrane 协作网‌	5.4	由 Cochrane 协作网开发的专业 meta 分析软件，主要用于系统评价和 meta 分析的制定、数据录入以及结果的可视化。‌
R 软件	统计计算 R 项目	4.2.1	R 是 S 语言的一个分支，S 语言自 20 世纪 80 年代左右诞生以来，广泛应用于统计学领域，可将 R 视为 S 语言的一种实现形式。S 语言由 AT&T 贝尔实验室开发，是一种用于数据探索、统计分析和绘图的解释型语言