急性脑梗死患者神经功能恢复的早期康复干预：一项荟萃分析

摘要

本方案概述了一种可重复的方法，用于对主要针对东亚人群的研究进行荟萃分析，以评估早期康复干预对急性脑梗死患者神经功能恢复的疗效。

摘要

急性脑梗死会导致严重的神经功能障碍，而基于早期康复干预措施的有效性仍不明确。本项荟萃分析评估了这些干预措施对神经功能恢复的影响。通过检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase、Web of Science和中国知网（CNKI）数据库，纳入比较早期康复干预与常规治疗的随机对照试验。采用限制性最大似然法的随机效应模型，并结合Hartung-Knapp调整进行分析；使用Cochrane偏倚风险评估工具2.0版评价研究的偏倚风险。在排除一项评估药物再灌注治疗且不含康复成分的非随机对照试验后，共有8项随机对照试验（RCTs），涉及711例患者被纳入主要分析。早期康复在改善美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分方面呈现出无统计学意义的趋势（SMD：-2.75；95% CI：-5.94 至 0.45；I² = 95.5%；τ² = 3.84），其95%预测区间较宽（-9.74 至 4.25）。认知功能结局也显示出有利于干预组但无统计学意义的趋势（SMD：-0.89；95% CI：-1.87 至 0.09）。尽管早期康复可能有助于神经功能恢复，但显著的临床异质性、选择性报告的潜在风险以及证据主要来自东亚人群，限制了结果的可信度和普适性。未来仍需开展样本量更大、方法学严谨且干预措施报告标准化的临床试验。

引言

急性脑梗死，通常称为缺血性卒中，是全球重大的健康挑战，约占全球所有卒中病例的87%1。该病是由于脑部特定区域的血流受阻，导致神经元迅速死亡，并可能引发严重的神经功能缺损2。据估计，全球每年约有1370万例新发卒中病例，给公共卫生和经济社会结构带来巨大负担3。

在过去几十年中，急性脑梗死的治疗已发生显著演变，从单纯的急性期医疗干预逐渐转向更早地启动康复治疗⁴。传统上，康复治疗通常在发病后数天甚至数周才开始，其依据是认为大脑需要一段静息期⁵。然而，随着对神经可塑性认识的深入，研究已证实大脑具有强大的重组与适应能力，这种能力甚至在损伤后的急性期依然存在⁶。对动物模型的荟萃分析进一步证实，在实验性脑卒中后早期开展任务特异性训练，可通过突触生成和树突重塑促进功能恢复⁷。

早期康复干预的概念已成为急性脑梗死管理中一种有前景的方法。在本项荟萃分析中，“早期康复”在操作上定义为在卒中症状出现后约72小时（3天）内启动任何基于康复的治疗方案；部分研究采用“超早期”时间窗，即<24小时。然而，读者应注意，纳入的研究在该时间窗的具体定义和报告方式上存在差异⁸。早期康复涵盖多种干预措施，包括物理治疗、职业治疗、言语和语言治疗、电针灸以及认知康复训练⁹。其基本原理是利用损伤急性期大脑增强的可塑性，从而可能促进神经功能恢复，并改善长期功能预后¹⁰。

本研究中，“神经功能”主要指通过美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估的卒中严重程度临床指标，以及通过标准化认知功能测试测量的认知功能。NIHSS评估的项目包括意识水平、眼球运动、视野、肢体力量、感觉功能和语言能力，而认知测试可能涵盖定向力、记忆力和执行功能等领域。这种全面的操作化定义有助于描述卒中恢复过程的多维特性。

早期康复干预的潜在益处是多方面的。从神经生理学角度来看，早期活动和针对性锻炼可能减轻长期不动带来的有害影响，例如肌肉萎缩和心肺功能下降，这一点已在欧洲卒中组织的共识指南中得到证实¹¹。此外，早期参与康复活动可能有助于防止患肢的习得性废用，这一现象已通过德尔菲法进行操作化研究，并可能阻碍长期恢复¹²。从心理学角度而言，早期康复可能在维持患者积极性以及预防卒中后抑郁和焦虑方面发挥作用，而这些心理问题已被证明会显著影响康复进程¹³。

尽管理论上具有前景，但支持早期康复有效性的实证证据却存在分歧。一些研究报道，与接受常规护理的患者相比，接受早期康复的患者在神经功能和生活功能独立性方面有所改善^14,15。相反，其他研究未能证明早期干预相较于传统康复时间表具有显著优势^16,17。这些不一致的结果可能源于研究设计的异质性、康复方案在实施时机和强度上的差异、结局评估指标的不同，以及脑卒中恢复过程本身固有的复杂性。

尽管此前已有大量关于该主题的综述文章，但本项荟萃分析采用了特别适用于研究数量较少且异质性较高的循证研究的稳健统计方法，从而与以往研究有所不同。具体而言，本分析采用限制性最大似然法（restricted maximum likelihood, REML）进行估计，当纳入研究数量较少时，该方法相较于传统的 DerSimonian-Laird（DL）法能提供偏倚更小的方差估计值¹⁸。此外，本研究对置信区间（CIs）应用了 Hartung-Knapp（HK）校正，该方法考虑了异质性估计中的不确定性，相较于标准的 Wald 型方法可产生更宽、更为保守的区间¹⁹。这些方法学选择对于当前的证据基础尤为重要，因为在预期存在较高研究间变异性的背景下，干预措施类型和人群具有高度多样性。此外，本分析还报告了预测区间，以表达未来研究中真实效应的预期范围；这一结果在传统荟萃分析中通常未被提供，但对于临床决策至关重要¹⁸。本分析还纳入了中英文文献的数据，通过多种分析方法系统地探讨了异质性的来源，并明确指出了证据地理分布集中所带来的局限性。

读者从一开始就应该意识到的一个关键局限性是，所纳入的研究涵盖了一组异质性的干预措施——从单纯的运动康复到药物治疗与康复联合方案以及电针治疗——这为数据的合并与解释带来了重要挑战。因此，本分析的重点在于表征异质性，而不仅仅在于估算单一的合并效应。

基于上述考虑，本荟萃分析的主要目的是评估基于早期康复的干预措施对急性脑梗死患者神经功能恢复的影响，采用现代统计方法适当处理异质性，并提供具有临床意义的不确定性估计。

方案

本研究无需伦理审查和参与者知情同意。

1. 文献检索策略

1. 访问以下电子数据库：PubMed/MEDLINE、Cochrane 对照试验中心注册库、Embase、Web of Science 核心合集以及中国知网（CNKI）。
2. 在 PubMed 中，通过使用布尔运算符 AND 组合三个术语组块来构建检索策略。
3. 对于干预措施组块，在 PubMed 高级检索构建器中输入以下检索式：(‘早期康复’ OR ‘早期活动’ OR ‘早期行走’ OR ‘超早期康复’ OR ‘极早期康复’ OR ‘早期康复干预’ OR ‘早期康复治疗’ OR ‘急性期康复’ OR ‘早期物理治疗’ OR ‘早期作业治疗’ OR ‘早期神经康复’）。
4. 对于疾病状态组块，输入以下内容：(‘脑梗死’ OR ‘脑梗塞’ OR ‘缺血性卒中’ OR ‘脑血管意外’ OR ‘CVA’ OR ‘急性卒中’ OR ‘脑缺血’ OR ‘脑缺血症’）。
5. 在 PubMed 中使用以下方式组合干预措施和疾病状态组块：(干预措施组块) AND (疾病状态组块)。执行检索，并以 Research Information Systems (RIS) 格式导出结果。
6. 通过将医学主题词（MeSH）替换为各数据库对应的受控词表（例如，Embase 使用 Emtree），并调整字段标签，将此检索语法适配至其他每个数据库。对于 CNKI，将关键词翻译为对应的中文术语，并使用主题和关键词字段进行检索。
7. 初始检索时不施加语言或发表日期限制。
8. 通过手动筛查所有纳入研究及相关的系统综述的参考文献列表来补充电子检索。打开每篇纳入的文章，检查其参考文献列表，识别数据库检索未检出的其他可能符合条件的研究。
9. 利用 Google Scholar 和 Web of Science 对所有纳入的研究进行前向引文追踪。在 Google Scholar 中找到每项纳入研究后，点击“被引次数”以筛查引用文献的纳入资格。
10. 检索主要的临床试验注册平台（ClinicalTrials.gov、世界卫生组织国际临床试验注册平台），查找符合检索词的已完结但未发表的试验。
    注意： 本次检索覆盖了五个主要数据库。其他数据库如 VIP、万方、SinoMed 和 Scopus 未被检索，这构成了一项潜在局限性。未来对该综述的更新应考虑扩大数据库覆盖范围，以降低遗漏研究的风险。

2. 研究的筛选与选择

1. 将数据库检索到的所有识别记录导入系统评价管理软件（例如 Covidence）。进入项目仪表板，选择“导入”，上传所有导出的 RIS/BibTeX 文件，并确认导入。
2. 使用软件的自动去重功能删除重复记录。在 Covidence 中，进入“筛选”标签页；重复记录将被自动标记。审查被标记的重复记录并确认删除。手动核对以确保没有唯一记录被错误合并。
3. 指派两名独立评审员对所有记录进行标题和摘要层面的筛选。每位评审员需分别登录系统，以确保评估过程盲法进行。
4. 将每条记录分类为“纳入”、“排除”或“可能纳入”。根据标题和摘要是否表明研究符合下述人群、干预、对照和结局标准，做出判断。
5. 将至少一名评审员标记为“纳入”或“可能纳入”的记录推进至全文筛选阶段。
6. 通过机构图书馆服务、馆际互借或直接联系作者的方式获取所有可能符合条件的研究的全文。
7. 在全文筛选过程中应用以下纳入标准：
   1. 确认该研究为随机对照试验（RCT）；研究人群为经影像学确诊的急性脑梗死成年患者（≥18 岁）。
   2. 确认干预措施为基于早期康复的项目，且在卒中后约 72 小时内启动（若在 24 小时内启动则视为超早期康复）。
   3. 确认对照组接受标准治疗或延迟康复；研究至少报告以下结局之一：NIHSS 评分、总体反应率或认知功能评分；且随访时间 ≥28 天。
8. 排除主要测试干预为药物再灌注治疗（例如重组组织型纤溶酶原激活剂 [rtPA]）且不含康复成分的研究，因为此类研究未评估康复疗效。
9. 排除未满足上述任一纳入标准的任何研究。在软件或电子表格中记录每篇被排除全文文章的具体原因。
10. 两名评审员之间的分歧通过安排面对面或线上会议解决。逐项讨论存在差异的记录，参考全文内容及纳入标准，记录最终达成共识的决定。
11. 若对某条记录无法达成共识，则咨询第三位评审员进行仲裁，并记录仲裁后的决定。
12. 完成筛选后，生成系统评价和荟萃分析报告规范（PRISMA）流程图，记录识别的文献数量、去除的重复记录数、筛选的记录数、评估的全文数量以及最终纳入或排除的研究数量，并注明排除原因。
    注：当所有记录均完成裁决且流程图最终确定后，筛选阶段即告完成。

3. 数据提取

1. 在电子表格应用程序（例如 Microsoft Excel）中创建标准化的数据提取表。
2. 包含以下列：研究标识符（第一作者及发表年份）、干预组和对照组的样本量、参与者人口学特征（平均年龄、性别分布）、干预措施的详细描述（包括类型，例如运动康复、电针、药物–康复联合治疗）、干预开始时间（卒中后小时数）、报告中的治疗频率和强度、干预疗程的持续时间、对照组治疗措施的描述、使用的结果评价指标、主要终点时连续型结果的均值和标准差（或标准误）、二分类结果的事件数与总参与者数，以及随访持续时间。
3. 指定两名独立评审员从每项纳入的研究中提取数据。每位评审员分别填写提取表。完成后，逐项比对两个数据集。通过共同重新查阅原始文献解决任何差异，并记录修正后的数值。
4. 对于数据缺失或不明确的研究，尝试通过电子邮件联系通讯作者。在继续使用可获得数据之前，应至少留出 2 周时间等待回复。
   注意：当两名评审员对所有纳入研究的各项提取变量均达成一致时，数据提取阶段即告完成。

4. 质量评估

1. 使用Cochrane偏倚风险评估工具2（RoB 2），版本为2019年8月或之后的版本，对所有纳入的随机对照试验（RCT）进行偏倚风险评估¹⁸。
2. 从以下五个领域对每项研究进行评估：随机化过程导致的偏倚（D1）、干预措施偏离预期导致的偏倚（D2）、结局数据缺失导致的偏倚（D3）、结局测量中的偏倚（D4）以及报告结果选择中的偏倚（D5）。
3. 针对每个领域，回答RoB 2工具中的所有提示性问题，并根据工具提供的算法，对每个领域作出“偏倚风险低”、“存在一定偏倚风险”或“偏倚风险高”的判断。
4. 依据RoB 2算法，基于各领域的评估结果为每项研究得出整体偏倚风险判断：若所有领域均为“偏倚风险低”，则整体判断为“低风险”；若至少一个领域“存在一定偏倚风险”但无“高风险”领域，则整体判断为“存在一定偏倚风险”；若至少一个领域为“偏倚风险高”，则整体判断为“高风险”。
5. 由两名评审员独立完成评估，逐领域比较判断结果。通过共识讨论解决分歧，参考原始研究及RoB 2指导文件；若无法达成共识，则咨询第三名评审员。
6. 使用robvis R软件包或等效的可视化工具生成汇总图（显示各领域结果的比例）和交通灯图（显示每项研究在各领域的判断结果）。
   注意：当所有研究均完成评估并生成图表后，质量评估阶段即告完成。

5. 统计分析

1. 安装 R 软件（版本 4.3.1 或更高版本）。打开 R 控制台，并通过执行以下命令安装所需软件包：install.packages(c(‘meta,’ ‘metafor’))。使用 library(meta) 和 library(metafor) 加载这些软件包。
2. 对于连续型结局指标（例如 NIHSS 评分、认知功能评分），使用 metafor 中的 escalc() 函数并设置 measure = ‘SMD’，计算每项研究的标准化均数差（SMD）及其 95% 置信区间（CI）。
3. 对于二分类结局指标（例如总体反应率），使用 escalc() 函数并设置 measure = ‘RR’，计算每项研究的风险比（RR）及其 95% CI。
4. 采用随机效应模型并以 REML 法进行效应量合并。在 R 中，使用以下 meta 软件包执行 meta 分析：m <- metacont(n.e, mean.e, sd.e, n.c, mean.c, sd.c, studlab, data, sm = ‘SMD’, method.tau = ‘REML’, hakn = TRUE)。或者，使用 metafor 中的 rma() 函数，并设置 method = ‘REML’ 和 test = ‘knha’。
   注意：当 hakn = TRUE（meta 软件包）或 test = ‘knha’（metafor 软件包）时，HK 调整将自动应用。该调整产生的置信区间比标准 Wald 型方法更宽且更保守，这在研究数量较少时尤为重要^18,19。
5. 通过检查 I² 统计量（由研究间差异导致的变异比例）、τ²（绝对研究间方差）以及 Cochran’s Q 检验（p < 0.10 表示存在显著异质性）来评估统计学异质性。这些值将在 meta 分析结果中自动报告。
6. 计算 95% 预测区间，以估计未来研究中预期真实效应的范围。在使用 meta 软件包时，当拟合随机效应模型后，预测区间将自动在输出结果中报告。应与置信区间一同报告该预测区间。
7. 按干预类型（仅康复治疗 vs. 药物联合康复治疗）和干预时机（超早期 [<24 小时] vs. 早期 [24–72 小时]）进行预先设定的亚组分析。使用 update() 函数或在 metacont() 中指定亚组参数。使用 Q-between 统计量检验亚组间差异。
8. 通过仅纳入随机对照试验（RCTs），排除所有非随机化研究或偏倚风险较高的研究，进行敏感性分析。比较排除前后合并效应量及异质性统计量的变化。
9. 通过使用 funnel() 生成标准漏斗图，并使用 metafor 软件包生成轮廓增强漏斗图，评估潜在的发表偏倚。目视检查是否存在不对称性。
   注意：由于研究数量较少，正式检验方法（如 Egger 检验）可能效能不足，应谨慎解释结果。当所有合并效应量、亚组分析、敏感性分析和发表偏倚评估均已完成并记录后，统计分析阶段即告完成。
10. 若在敏感性分析和亚组分析后仍存在显著异质性，可使用 rma() 函数并纳入研究层面的协变量（如干预时间窗、联合治疗状态），进行探索性元回归分析，以生成关于异质性来源的假设。
    注意：鉴于研究数量通常较少，此类分析仅用于生成假设。

结果

通过对五个数据库进行综合文献检索，最初共识别出528条可能相关的文献记录：PubMed（n = 74）、Cochrane图书馆（n = 57）、Embase（n = 12）、Web of Science（n = 20）和CNKI（n = 365）。去除重复记录后，剩余274条唯一记录进入筛选阶段。经过题目和摘要的初步审查，有186条记录因不符合初步筛选标准而被排除。在剩余的88条进入摘要层面筛选的记录中，又有69条因研究设计不当、缺乏相关结局指标或未涉及早期康复方案等原因被排除。最终共有19篇全文文章被评估其纳入资格。经过全面评估后，其中10篇全文文章因无法获取或未满足纳入标准而被排除，最终共有9项研究被评估并确定纳入。

根据修订后的纳入标准——要求主要测试的干预措施必须包含康复成分——Shindo 等人（2014）²⁰ 的研究因仅探讨静脉注射rtPA作为无康复成分的药物再灌注治疗，而被排除在主要综合分析之外。该研究仅保留在一项探索性、更广泛的分析中，以说明其对异质性的影响。因此，主要分析基于8项随机对照试验，共涉及711名参与者。<...

讨论

这项荟萃分析评估了基于早期康复的干预措施对急性脑梗死患者神经功能恢复的有效性。对包含711名参与者的8项随机对照试验（RCT）（主要合并分析）进行的综合分析，为该领域证据整合的潜在益处和重大挑战提供了重要见解。采用REML估计法并结合HK调整的主要分析显示，基于早期康复的干预措施在NIHSS评分方面呈现出改善趋势（SMD：-2.75；95% CI：-5.94 至 0.45），但存在显著的异质性（I² = 95.5%）和较宽的预测区间（-9.74 至 4.25），表明对真实治疗效应存在较大不确定性。

尽管改善趋势未达到统计学显著性，但仍与当前对卒中急性期神经可塑性的新兴认识相一致。神经可塑性“关键期”的概念提示，大脑在卒中后的即刻阶段其重组与适应能力有所增强²⁹。来自动物模型的证据表明，早期任务特异性训练可促进突触生成和树突分支生长⁷。这一生物学机制为早期干预提供了理论依据，即使统计结果尚不明确。早期康复可能充分利用这一神经可塑性增强时期的潜力，这或许可以解释纳入的康...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
CNKI	清华大学/CNKI	https://www.cnki.net/
Cochrane 图书馆	Cochrane 协作组织	https://www.cochranelibrary.com/
Cochrane RoB 2 工具	Cochrane 协作组织	https://www.riskofbias.info/
Covidence	Veritas 健康创新公司	https://www.covidence.org/
Embase	Elsevier	https://www.embase.com/
Google 学术搜索	Google LLC	https://scholar.google.com/
meta R 软件包	CRAN	https://cran.r-project.org/package=meta
metafor R 软件包	CRAN	https://cran.r-project.org/package=metafor
Microsoft Excel	Microsoft 公司	https://www.microsoft.com/excel
PubMed/MEDLINE	美国国家医学图书馆	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
R 软件（版本 4.3.1+）	R 基金会	https://www.r-project.org/
robvis R 软件包	CRAN	https://cran.r-project.org/package=robvis
Web of Science	科睿唯安	https://www.webofscience.com/