耳穴按压联合透明质酸钠治疗儿童异常瞬目反射的随机对照试验

摘要

耳穴按压联合透明质酸钠显著改善了眨眼反射异常儿童的眨眼频率、泪膜稳定性和眼部症状，提示该方法是一种安全有效的辅助治疗手段。

摘要

儿童异常瞬目是一种常见的眼部症状，病因复杂，包括干眼、眼表炎症等眼表疾病以及神经肌肉功能障碍。目前的治疗方法疗效有限，亟需更有效的治疗方案。本研究评估了耳穴压豆联合玻璃酸钠滴眼液治疗儿童异常瞬目的临床疗效与安全性。采用随机对照设计，共纳入97名年龄在3至10岁之间的异常瞬目儿童。受试者被随机分为三组：对照组（A组，n = 32），仅使用玻璃酸钠滴眼液治疗；实验组（B组，n = 33），采用滴眼液联合耳穴压豆治疗； 王不留行种子 贴片；假刺激组（C组，n = 32），接受不含有效成分的耳部贴片 Vaccaria 种子。治疗持续三个周期。主要结局指标为眨眼频率，次要结局指标包括泪膜破裂时间（FBUT）、角膜荧光素染色（FL）评分、眼干和畏光的视觉模拟评分（VAS）、临床疗效及不良事件。与A组和C组相比，B组的眨眼频率显著降低（P<0.05），FBUT 显著增加（P<0.05），FL评分显著降低（P<0.05），以及眼干和畏光的VAS评分显著降低（P<0.05）。A组与C组之间的临床症状和体征未观察到统计学差异（P>0.05）。A组的总有效率为78.13%，B组为93.94%，C组为84.38%，其中B组疗效显著更高。各组均未观察到严重不良事件。耳穴压丸联合 剪股颖 种子可改善儿童异常瞬目反射的临床症状，增强泪膜稳定性，并提供角膜保护。这是一种治疗儿童异常瞬目反射的安全有效的新型干预手段。

引言

眨眼是一种正常的眼部运动，可自发、自主或反射性地发生。通常，眨眼频率约为每分钟10至15次¹。眨眼有助于将泪液均匀分布于眼球表面，并促进眼睑腺体的分泌，从而延长泪膜在眼表的存留时间。眨眼频率和眨眼间隔受眼表特征的影响²。异常眨眼通常定义为眨眼频率和/或力度超出正常生理范围。儿童异常眨眼是眼科常见的症状之一³。其主要原因包括眼睑疾病、习惯性眼肌抽动、未矫正的屈光不正、间歇性斜视以及神经源性眼睑痉挛，以及其他神经系统疾病，如三叉神经痛和面神经麻痹^3,4,5,6,7,8。既往研究表明，16岁以下患者中有6%患有威胁视力的疾病，而这些疾病通常在标准临床检查中即可被轻易发现⁹。因此，对儿童异常眨眼的原因进行全面评估并及早干预，对于预防视力损害和提高生活质量至关重要。

在临床实践中，对于频繁眨眼的儿童，首要任务是区分良性、可逆性因素（如干眼、眼表炎症或环境刺激物）与神经精神类病因（如抽动障碍）。大多数儿童频繁眨眼的病例无需药物治疗。第一步是识别诱因（如疲劳、压力、过敏和眼表刺激），并给予对症治疗¹⁰。热敷（WC）已被证明可降低不完全眨眼频率（PBF）和不完全眨眼率（PBR）（两种情况下的p值均为0.002）¹¹。尽管多项研究已证实热敷的有效性，但因其所需的时间和温度要求导致依从性较差，这一问题不容忽视¹²。0.1%–0.4%的透明质酸人工泪液可显著改善干眼的体征和症状，适用于因干眼和眼表刺激引起频繁眨眼的儿童¹³。对于与抽动障碍相关的眨眼，综合性行为干预（CBIT，基于习惯逆转训练HRT）具有可靠的证据支持；多项随机对照试验和比较研究显示，CBIT能显著减轻抽动严重程度并改善日常功能，且不良反应风险较低。美国疾病控制与预防中心（CDC）也将CBIT列为有效的行为治疗选择之一¹⁴。尽管现有干预措施可在一定程度上改善儿童频繁眨眼的症状，但仍存在依从性差、疗效差异大以及缺乏个体化治疗策略等问题。因此，进一步探索频繁眨眼的发病机制及循证治疗方法，对于优化临床管理、改善儿童长期预后具有重要意义。

近年来，中医治疗在儿童异常眨眼的治疗中显示出良好的疗效。例如，木眨方用于治疗频繁的双侧眨眼，连续使用三周，一年内未见复发¹⁵. 董武等人的一项研究¹⁶ 证明激光针灸可改善眨眼反射。对两名频繁眨眼的儿童进行针灸治疗后，症状完全消失，随访一年未见复发¹⁷耳部按压疗法使用 麦瓶草（Vaccaria segetalis） 种子疗法是一种新兴的中医传统疗法¹⁸耳穴按压使用 Vaccaria segetalis 种子是一种基于中药的非侵入性疗法。 石竹 耳穴贴压是将天然植物种子用胶带固定于耳部特定穴位，以提供持续的机械刺激。耳穴疗法通过刺激外耳上的特定部位，根据中医理论，被认为可调节气机和经络功能。20世纪50年代，保罗·诺吉尔（Paul Nogier）提出了“倒置胎儿图谱”理论，为现代耳穴疗法奠定了基础¹⁹. Vaccaria 将种子贴压于耳穴以提供持续、无创的刺激，可能改善眼部功能并缓解眨眼异常。基于上述发现，本研究旨在评估耳穴贴压联合玻璃酸钠滴眼液治疗儿童干眼症所致异常眨眼的临床疗效与安全性，以期为该疾病的临床管理提供一种更优化且有效的治疗方案。

方案

本研究已在国际传统医学临床试验注册平台注册为随机对照临床试验（编号：ITMCTR2025001972）。研究在长春中医药大学附属医院眼科门诊进行，遵循《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中的伦理原则。研究已获得医院医学伦理委员会的伦理批准（编号：CCZYFYLLSQ2025039）。在参与研究之前，已从所有受试者家长处获得书面知情同意书。

患者招募

这项随机对照试验旨在评估使用耳穴按压治疗的疗效 Vaccaria 针对被分类为脾虚肝旺型且存在异常眨眼症状的儿童，使用决明子进行治疗。受试者于2025年4月至12月期间，从长春中医药大学附属医院眼科门诊招募。 通过医院宣传和电子海报。 图1 展示了实验装置和参与者招募流程。纳入标准为：（1）存在眨眼的主观症状且眨眼频率 >15次/分钟；（2）无伴随的面部肌肉痉挛或其他系统性疾病；（3）临床症状相对独立，无神经系统疾病；（4）明确原因为干眼症；（5）同意参与研究并签署知情同意书。

排除标准包括：（1）交替眨眼或其他与运动障碍相关的症状；（2）严重的心脏、肝脏、肾脏或眼部器质性疾病；（3）严重的精神性疾病或沟通障碍；（4）对研究干预措施中任何成分过敏；（5）近期接受过其他干预措施或手术的历史。

基线检查

样本量计算

采用样本量计算软件，根据治疗前后眨眼频率的预期差异估算所需的样本量，显著性水平（α）设定为 0.05，统计功效（1−β）设定为 0.80。计算得出每组需要 30 名受试者。考虑到 20% 的脱落率，最终将每组样本量确定为 36 名受试者，三个组共计 108 名受试者²⁰。

随机化与分配隐藏

受试者通过区组随机化方法以1:1:1的比例被随机分配至A组、B组或C组，区组大小为6。随机序列由统计软件（版本4.0.3）使用“blockrand”程序包生成。为确保分配隐蔽，干预材料包括 Vaccaria 由未参与受试者招募、治疗实施或结局评估的独立研究人员准备并编码耳穴贴压籽贴片和对照耳贴片。每个干预包均标有对应随机化序列的唯一编码，密封后按照受试者入组顺序依次分发。

盲法

在试验期间，参与者、其父母或护理人员、治疗提供者以及结局评估人员均对分组情况设盲。主观结局指标，特别是眼干和畏光的视觉模拟评分（VAS）分数，由设盲的评估人员进行评定。当需要护理人员协助时，会指导护理人员在不知晓治疗分组的情况下报告症状，以尽量减少潜在的评估偏倚。在整个研究过程中保持盲法，以确保评估的无偏性，同时维护儿童的舒适度与配合度。

干预措施操作步骤

受试者被随机分配至三组之一：A组接受玻璃酸钠滴眼液；B组接受玻璃酸钠滴眼液联合Vaccaria segetalis种子耳穴贴压治疗；C组接受玻璃酸钠滴眼液联合假耳穴贴片治疗。

所有受试者均接受了为期15天的治疗干预，共3个周期，每个周期持续5天。透明质酸钠滴眼液的使用方法为每次1滴，每日3次。要求受试者及护理人员在给药前确保手部卫生。在干预期间，需监测受试者耳贴部位是否出现皮肤刺激、过敏反应或不适症状。一旦发生任何不良反应，立即停止干预。

对于B组的参与者，在贴敷前使用医用酒精对耳廓进行消毒。耳穴压豆贴剂含有 剪股颖 将种子贴压于以下耳穴：眼、脑干、肝阳、皮质下、肝、脾、内分泌和交感。耳穴定位依据中医标准耳穴图谱确定。每个贴剂均牢固地粘附于选定耳穴，并用拇指与食指施以轻柔按压，直至受试者感到酸胀或胀痛感。每个耳穴按压约1分钟，总刺激时间约为8分钟 每次几分钟。

每个5天的周期包括4天的贴片应用，随后是1天的休息期。在4天的应用期间，贴片每隔一天更换一次。为了确保一致性，所有耳穴按压操作均由同一名经过培训的专业人员使用标准化方案进行。

随访评估

在基线期、每个治疗周期结束时以及完成最终治疗周期后进行结局评估。

4.1 主要结局指标

眨眼频率

在安静、无干扰的环境中进行评估。观察儿童与检查者自然交谈时的眨眼频率。检查者在安静无干扰的环境中，通过自然交谈手动记录儿童每分钟的眨眼次数。每次观察持续1分钟，并连续记录3次眨眼频率。取3次记录的平均值用于分析。将眨眼频率按疗效分为四个等级。治疗后眨眼频率≤15次/分钟定义为治愈。对于治疗后眨眼频率仍>15次/分钟的受试者，根据其较基线水平的下降百分比评估治疗效果：显著改善（减少51%–75%）、有效（减少25%–50%）、无效（无明显改善）。总有效率计算公式为：（治愈例数 + 显著改善例数 + 有效例数）/ 总例数 × 100%。

次要结局指标

荧光素钠染色泪膜破裂时间（FBUT）

在无菌条件下，用0.9%生理盐水润湿荧光素钠试纸条，并将其置于儿童下眼睑的下结膜囊内。在钴蓝光下观察最后一次眨眼时角膜上出现的第一个黑斑。重复此过程三次，并计算平均时间。确保泪膜破裂时间（FBUT）值在正常范围内（10–45 s）²¹。将泪膜破裂时间<10 s记录为泪膜不稳定的指标。

角膜荧光素钠染色评分（FL）

在钴蓝光下观察角膜上皮染色情况。根据染色程度进行评分（0分为阴性，1分为点状，2分为局部片状，3分为融合成片）。在四个象限（上方鼻侧、下方鼻侧、上方颞侧和下方颞侧）分别进行评估。将各象限的评分相加，得到总分（范围为0至12）²²。

眼部干涩和畏光的VAS评分

采用视觉模拟评分法（VAS）评估眼部干涩和畏光症状。向受试者展示一条10厘米长的水平直线，左端标注为“无症状”（评分=0），右端标注为“可想象的最严重症状”（评分=10）。由儿童在必要时由照护者协助，在直线上标记最能代表其当前症状严重程度的位置。测量并记录从左端起点到标记点的距离，作为VAS评分。对于年龄较小、难以独立完成量表的儿童，照护者在研究者的指导下协助报告症状。VAS方法广泛用于评估眼部不适等主观症状，在临床研究中已显示出良好的可靠性和有效性²³。

安全指标

在整个试验过程中监测安全性。记录治疗前后任何药物过敏或不适的迹象。在治疗期间及随访中评估不良事件，如皮疹、局部刺激或其他症状。不良事件发生率按（不良事件例数 / 总病例数）× 100% 计算。监测严重不良事件（如功能丧失、残疾或危及生命的情况），并按（严重不良事件例数 / 总病例数）× 100% 计算其发生率。

数据分析

使用统计分析软件对数据进行整理和分析。对于正态分布的数据，采用均值 ± 标准差（X ± s）表示；对于非正态分布的数据，采用中位数和四分位间距 [M (P25, P75)] 表示。组间比较采用单因素方差分析（ANOVA）。数据以频数或百分比表示。组间比较采用卡方检验。以 p 值 < 0.05 为差异具有统计学意义。使用 GraphPad Prism 10 软件绘制统计图表。

数据可用性：

本研究中使用和分析的数据集可从以下网址获取： https://doi.org/10.6084/m9.figshare.31866238

结果

基线特征

共纳入108名眨眼异常的儿童。其中4名参与者因未完成连续治疗而退出，3名未遵循规定的耳穴压豆方案，3名主动退出，1名因合并过敏性结膜炎而被终止试验。最终共有97名参与者完成了研究（A组：n = 32；B组：n = 33；C组：n = 32）。

如表1所示，各组间的性别分布具有可比性：A组包括14名女性（43.75%）和18名男性（56.25%）；B组包括13名女性（39.39%）和20名男性（60.61%）；C组包括15名女性（46.88%）和17名男性（53.12%）。A组的平均年龄（均值±标准差）为6.09 ± 1.89岁[95% CI，5.41–6.77]，B组为6.24 ± 2.09岁[95% CI，5.50–6.98]，C组为6.34 ± 1.59岁[95% CI，5.77–6.91]。A组的病程为19.59 ± 11.73天[95% CI，15.36–23.82]，B组为17.78 ± 11.34天[95% CI，13.76–21.80]...

讨论

本研究采用随机对照设计，评估了耳穴按压联合 剪股颖 将决明子与透明质酸钠滴眼液联合用于治疗儿童异常眨眼，结果显示，耳穴压豆 Vaccaria 种子显著降低了眨眼频率，延长了泪膜破裂时间，改善了角膜荧光素染色评分，缓解了眼干和畏光等临床症状，并提高了总有效率。这些结果表明，该干预措施在临床实践中具有一定优势。

儿童异常眨眼的病因复杂，涉及眼表疾病（如干眼、眼表炎症）和神经肌肉功能障碍（如抽动障碍）⁴。此外，决定眨眼频率的主要因素包括外部刺激，如角膜和结膜表面泪膜（TF）的状态、相关受体的激活以及环境因素^25,26。本研究纳入的儿童主要以干眼病（DED）为根本病因。眨眼是一种内源性过程，可更新泪膜、清除异物并维持高质量视觉。眨眼行为的改变是干眼病的常见特征，与疾病的病理过程密切相关²⁷。干眼状态下眨眼频率增加、眨眼间隔缩短以及眨眼模式的改变...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
荧光素钠试纸条	Tianjin Jingming New Technology Development Co., Ltd.	医疗器械注册号：20222160497	用于角膜损伤评估和泪膜稳定性检测
GraphPad Prism 10	GraphPad Software, San Diego, CA, USA	N/A	用于生成统计图表
IBM SPSS Statistics 27	IBM Corp., Armonk, NY, USA	N/A	用于数据处理与分析
PASS 21.0	NCSS, LLC, Kaysville, Utah, USA	N/A	用于样本量估算
玻璃酸钠滴眼液	参天制药（中国）有限公司	国药准字：H20173248	每次1滴，每日3次
王不留行籽耳穴贴压贴 / 耳穴压豆贴	上海太丞科技发展有限公司	型号：E-S	每穴按压1分钟，每次共5分钟。贴敷后连续4天不更换，隔日重新贴敷，期间不再调整。