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局部使用14%多西环素凝胶作为慢性牙周炎龈下刮治和根面平整的辅助治疗效果：一项带有代表性结果的椅旁操作方案 关键词：14%多西环素凝胶，慢性牙周炎，龈下刮治，根面平整，辅助治疗，椅旁方案

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DOI：

10.3791/70350

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2026年10月1日

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1Stomatology Department, Sanmen People's Hospital, 2Linhai Hospital of traditional Chinese medicine, 3Taizhou Central Hospital, Affiliated Hospital of Taizhou University

本文内容

摘要

该椅旁治疗方案将14%多西环素凝胶作为辅助治疗，联合龈下刮治和根面平整术用于III/IV期牙周炎，详细描述了筛查、随机分组、标准化操作、凝胶置入及质量核查、1、3和6个月时的随访，以及基于代表性临床和微生物学结果的病灶特异性微生物采样。

摘要

辅助性抗菌药物可通过抑制深牙周袋内残留的病原体，增强非手术牙周治疗的效果。本文介绍一种可重复、适用于临床操作的方案，用于在伴有III期或IV期牙周炎的成人患者中，将14%多西环素凝胶作为洁治和根面平整术（SRP）的辅助治疗手段。该操作流程包括受试者筛查与知情同意、随机分为三组（SRP联合多西环素凝胶；SRP联合安慰剂凝胶；单独SRP）、隐藏分组、标准化全口清创、使用钝头导管以从根方至龈缘方向填充的方式盲法施用凝胶。文中还描述了术后指导以及在1、3和6个月时的计划随访，以确保不同操作者和各次就诊之间的一致性。临床结局指标包括探诊深度（PPD）、临床附着水平（CAL）、牙龈指数（GI）和探诊出血（BOP）。位点特异性微生物采样针对的是“红色复合体”微生物群牙龈卟啉单胞菌，福赛斯坦纳菌，以及 齿垢密螺旋体使用无菌纸尖取样，随后进行带有预定义质量控制的定量实验室分析。本方案明确了检查者校准、器械无菌检测以及流程中止点，以增强操作的可靠性与安全性。代表性结果表明，辅助使用多西环素凝胶在较深的残留位点最有可能产生额外的临床获益，而全口平均值的组间差异预计较小，这与既往关于在精细龈下刮治和根面平整（SRP）后局部递送抗菌剂的研究证据一致。该方案设计为可视频记录，便于在临床研究及高级牙周病学培训中推广应用。

引言

慢性牙周炎是一种常见的进行性炎症性疾病，累及牙齿的支持组织，其特征为牙周袋形成、探诊出血以及牙槽骨丧失，若不进行有效控制，最终可能导致牙齿松动或脱落1。尽管在预防和治疗方面已取得进展，但该病的全球疾病负担仍然显著：近期的流行病学综合分析表明，成人中患病率持续处于较高水平，其中重度疾病在病例中占有相当比例2,3。本方案的总体目标是提供一种标准化的椅旁操作流程，用于在完成精细龈下刮治和根面平整（SRP）后辅助性地局部递送抗菌药物，从而在常规临床实践和临床研究中实现可重复的操作和一致的结果评估。

龈下刮治和根面平整术（SRP）是非手术牙周治疗的基础4。通过破坏龈下生物膜并清除牙石，SRP可降低微生物负荷和炎症活性，促进软组织恢复5˒6。然而，在较深或形态复杂的位点，仅靠SRP可能效果不足，这些部位常存在残留生物膜、解剖结构不规则以及微生物快速再定植等问题，导致临床反应不一，并出现持续性或复发性牙周袋7。当前的分期框架进一步表明，III期/IV期病例常表现为重度附着丧失，并伴有多种复杂因素，增加了初始治疗后仍残留深牙周袋的可能性8。

因此，局部药物递送系统已被用作辅助手段，旨在通过精细的器械处理后管理残留的、特定部位的深牙周袋，其实际目标是在避免与全身性抗生素相关的暴露和用药管理问题的同时，改善局部治疗效果9。在常规临床应用中，这些辅助措施通常针对那些仅靠龈下刮治和根面平整（SRP）难以 predictable 控制的局部深部区域（例如解剖结构复杂的部位，或清创后仍持续存在 ≥ 6 mm 的牙周袋），而非作为全口普遍性治疗策略10。

局部递送的多西环素凝胶即为此类辅助治疗的范例11。多西环素兼具针对主要牙周致病菌的抗菌活性，以及抑制参与结缔组织降解的基质金属蛋白酶的作用。在彻底完成龈下刮治和根面平整（SRP）后，通过钝头导管将药物输送至牙周袋底部，缓释制剂可维持较高的局部药物浓度，同时系统性暴露水平较低12。重要的是，现有的临床和微生物学证据反复表明，局部递送抗菌药物的额外益处最常在较深的牙周位点被观察到；而在严格实施SRP的情况下，全口平均改善程度可能较为有限13。这些观察结果影响了常规使用方案的制定，使得位点选择、治疗时机与器械操作的相对关系被视为影响疗效的关键因素，而非次要的操作细节14。

与其他辅助性局部抗菌方法或替代方案相比，多西环素凝胶置入提供了一种实用且靶向特定部位的策略，可无缝整合到标准的龈下刮治和根面平整（SRP）工作流程中，且无需改变机械清创的操作终点。尽管在牙周治疗中已采用不同形式的局部递送系统及非抗生素类辅助手段，但这些方案在应用技术、质量控制和随访评估方面存在显著差异；因此，药物滞留性、患者耐受性及可重复性方面的不同可能影响各临床环境下的结果解读。本方案的一个关键优势在于，将标准化的SRP操作与明确规定的凝胶置入技术及预设的质量控制检查相结合，从而支持在不同操作者和诊所之间实现一致的椅旁操作和可比的疗效评估结果。尽管已有大量文献报道多西环素凝胶作为SRP辅助治疗的应用，但仍亟需建立标准化操作规程，因为关键操作步骤在不同研究和临床实践中尚未得到一致应用或报告。位点选择、操作时机、隔湿与湿度控制、导管定位、填充策略以及置入后的患者指导等方面的差异，可能影响凝胶的滞留时间和局部药物暴露，导致疗效结果异质性，并限制研究间的可比性。本规程对这些关键技术步骤进行了标准化，嵌入了预设的质量控制节点，并将随访评估时间点与具有临床意义的再评估窗口保持一致，以提升椅旁应用和科研报告的可重复性。

临床效果仍具有技术敏感性：术区隔离、导管放置位置、从基底到边缘的填充策略以及放置后的早期护理均会影响凝胶的保留效果、患者的舒适度和治疗结局15。此外，由于在治疗后短期内对中重度位点进行探诊可能受到早期愈合动态的影响，不同研究方案在是否强调短期（如4周）探诊终点或将其推迟至更晚时间点上存在差异；当读者将试验设计转化为临床决策时，这一因素尤为重要16。

本方案最适合在门诊牙科或牙周病诊所接受非手术牙周治疗的成年患者，这些诊所能够对龈下刮治和根面平整术（SRP）实施标准化的治疗终点，并能在预设的时间点完成随访。该方案尤其适用于患有III期/IV期慢性牙周炎的患者，其存在局部深牙周袋或解剖结构复杂的位点，单独进行SRP治疗效果可能不够稳定，且具备条件进行位点水平的监测（包括临床指标和微生物采样）。

本文介绍了一种可重复、适合视频展示的椅旁操作方案，用于在慢性牙周炎III/IV期成人患者中，将14%多西环素凝胶作为龈下刮治和根面平整（SRP）的辅助治疗手段。该方法涵盖患者筛选与知情同意、随机分组与盲法实施、标准化的SRP操作、按照预设质量控制标准进行凝胶放置，以及在1、3和6个月时进行的随访评估，包括针对牙周红群微生物的位点特异性微生物采样。代表性结果展示了在严格遵循本方案时，预期可达到的探诊深度减少、临床附着获得及微生物抑制的范围，同时保持保守解读，强调该疗法在较深残留位点的应用价值，而非全口一致性的效果17。

方案

伦理声明
确保研究符合机构的人类研究指南，并在任何招募开始前获得伦理委员会的批准。在开展任何与研究相关的操作之前，须从每位参与者处获得书面的知情同意书，同意内容应涵盖参与研究、去标识化数据的使用以及视频录制。

1. 伦理审批、监督与注册

  1. 伦理审批、注册与文件记录
    1. 在受试者入组前获得机构审查委员会（IRB）的批准并完成试验注册，随后将批准函、方案版本及注册记录归档至研究现场文件中。
    2. 在开展任何超出常规诊疗范围的筛查测量前，须获得书面的知情同意，并保存经版本控制、带有签名日期戳的知情同意书。
    3. 使用版本控制和日期戳记录，维护一份可审计的记录，内容包括知情同意、入组资格、不良事件/严重不良事件（AE/SAE）、方案偏离及纠正措施。
  2. 检查员/操作员的培训与校准
    1. 在首次入组前对检查员/操作员进行培训与校准。探诊深度（PPD）的组内和组间检查者可靠性目标应达到 ICC ≥ 0.90，临床附着水平（CAL）的 ICC ≥ 0.80，并在校准日志中记录校准会话、参考病例、探诊力度验证及 ICC 计算结果。
    2. 使用测力计或基于天平的练习方法，将探诊力度标准化（例如 20–25 g），直至检查员能够重复稳定地施加目标力度范围，并在研究期间按预设时间点重新核查力度。
    3. 在可行情况下，应由同一名经过校准的检查员完成同一受试者从基线至6个月的全部测量，以最小化测量变异。若必须更换检查员，须记录原因，并在校准完成后方可继续测量。

2. 研究设计与时间线

  1. 开展一项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估14%多西环素凝胶作为慢性牙周炎III/IV期成年患者龈下刮治和根面平整（SRP）辅助治疗的效果。
  2. 安排基线、1个月、3个月和6个月的访视，并遵循图1 （治疗时间线）所示的访视顺序。
  3. 在基线进行龈上洁治和基线评估后，确认受试者符合纳入标准并完成分组，在任何凝胶给药前确保执行凝胶递送的操作者不参与结局指标的测量。

3. 样本量和随机化

  1. 针对共同主要终点（PPD 和 CAL）进行事前样本量计算。设定假设的均数差异、标准差、α 水平、统计效能，并预留约 10% 的脱落率，将样本量计算器的输出结果归档至研究资料册中。
  2. 生成基于计算机的随机化列表，按 1:1:1 的比例分配至 A 组（SRP + 14% 多西环素凝胶）、B 组（SRP + 安慰剂凝胶）和 C 组（仅 SRP）。采用区组随机化方法，以在招募期间保持各组间的平衡。
    注意：限制对随机化序列的访问权限。随机分配列表仅由独立保管人保存，且不得向结局评估人员透露分组信息，以维持盲法。
  3. 采用由独立人员准备的、连续编号、不透明且密封的信封实施分配隐藏。仅在确认受试者符合入组条件并完成基线采样后，方可打开下一个信封。
  4. 对参与者和结局评估人员实施盲法。操作者通过使用外观相同的注射器以及外观和黏度一致的通用标签（“A”与“B”）对凝胶身份设盲。确保除医疗紧急情况外，仅独立保管人可在数据库锁定前访问随机化编码。

4. 资格筛选

  1. 筛选年龄在18至70岁之间、患有III期/IV期慢性牙周炎且能够参加所有预定访视的成年患者。要求至少存在两个符合局部辅助治疗标准的位点，并预先将符合标准的位点定义为：在去除龈上菌斑后，基线探诊深度（PPD）≥ 6 mm的牙周袋。
  2. 在基线时记录符合标准的位点数量及其牙位编码，并按照第7和第8节所述，预先设定凝胶放置和微生物采样的位点选择规则。
  3. 以符合标准的位点作为辅助治疗的基本单位，仅在这些位点局部应用凝胶，而非全口给药，使干预措施与临床实践中局部缓释制剂通常用于残余深袋的情况保持一致。
  4. 排除妊娠或哺乳期女性、对四环素类药物或制剂辅料过敏、患有未控制的全身性疾病（可能禁忌牙周治疗）、在过去3个月内接受过全身抗生素治疗或牙周治疗，或存在可能影响依从性或安全性的其他情况的受试者。
    警告：在入组前需核实四环素过敏史。若怀疑或确认存在过敏，不得进行凝胶分配，并按方案记录为筛选失败。
  5. 使用筛选表格记录人口学信息、吸烟状况和病史，并记录可能影响牙周愈合的合并用药。
  6. 使用 表1（纳入标准）作为筛选核对清单，并归档已签署的筛选记录。

5. 基线制备

  1. 提供标准化的口腔卫生指导（OHI）。
  2. 演示采用改良巴氏刷牙法刷牙至少2分钟。指导患者根据牙间隙大小每日进行适当的邻面清洁，并在可行的情况下使用菌斑显示剂强化指导，以确认患者理解。
  3. 在病例报告表中记录口腔卫生指导的实施情况及推荐的家庭护理工具。
  4. 在基线测量和取样前进行龈上洁治和菌斑控制。
  5. 首先使用纱布擦拭和水喷雾去除可见的龈上菌斑，然后在持续水冷却条件下，采用轻侧向压力和 sweeping 手法使用超声器械去除龈上牙石，保持工作头持续移动，避免产热。
  6. 使用手动刮治器以短而可控的刮动完成残留龈上牙石的清除，必要时使用预防性抛光杯和低研磨性抛光膏对菌斑滞留区域进行抛光。
  7. 重新检查预定取样和测量牙齿的龈缘区域，并重复进行短暂的龈上清创，直至可见的龈上沉积物被完全清除。
  8. 在任何可能干扰取样的龈下冲洗操作之前，完成全口牙周检查记录（第10节）并在预设位点采集基线微生物样本（第8节）。
  9. 各组提供相同的就诊后家庭护理指导，以保持内部有效性，并记录患者对指导的接收情况及其理解程度。

6. 标准化SRP（所有组）

  1. 根据需要提供局部麻醉。必要时先进行1分钟的黏膜表面麻醉，然后根据象限进行局部浸润和/或神经阻滞。
    注意：注射前务必回抽，缓慢注射以降低血管内给药的风险。密切监测受试者是否出现即刻不良反应。
  2. 注射前回抽并缓慢推注。记录麻醉剂类别（例如酰胺类局部麻醉剂）、是否含血管收缩剂、总注射量（mL）、注射部位以及任何即刻反应。
  3. 在开始操作前，通过轻柔的气流刺激或探诊确认麻醉效果充分。
  4. 采用标准化顺序和操作者终点进行全口清创。
  5. 首先对整个象限进行龈上超声清创，然后使用部位特异性刮治器逐牙进行龈下刮治和根面平整（SRP）。
  6. 使用探查动作检测牙石，随后以适当的刃面角度和中等侧向压力进行重叠的工作动作，以清除牙石并修整根面。
  7. 保持器械适应性，使末端杆在每个位点均与牙面平行，并频繁调整位置以顺应根面形态。持续操作直至触诊评估时根面感觉光滑坚硬，且探针滑过时未发现残留或抛光样牙石。
  8. 记录治疗的象限、椅旁操作时间，以及根据患者耐受情况，SRP是在单次就诊还是分次就诊完成。
  9. 使用钝头冲洗头以无菌生理盐水冲洗治疗的牙周袋，然后仅用无油空气轻柔吹干龈缘，以利于后续凝胶的滞留。
    备注：避免用力吹干，以免造成组织创伤或引发出血，从而影响凝胶的放置。
  10. 在放置凝胶前必须先完成SRP。除非方案预先规定需另约时间，否则应在完成受试者的SRP、冲洗和干燥（步骤6.9）后，于同一次治疗就诊立即应用凝胶；并记录SRP完成与凝胶放置之间的时间间隔。
  11. 在7天内不得对已施用凝胶的位点再次进行器械操作，以防移位凝胶；若发生无意探诊或再次操作，应记录为方案偏离。
  12. 暂停点：完成SRP（以及第7节中A/B组的凝胶放置）后，可结束本次就诊，并安排受试者在1、3和6个月时进行随访。在结束本次就诊前，需核实基线记录、牙位编码、随机分组记录（如适用）以及SRP/凝胶放置日志。

第7步：为A组或B组进行椅旁凝胶放置

  1. 使用棉卷和高负压吸引器隔离牙齿，以保持相对干燥的操作区域。
  2. 清除可见的唾液积聚，并尽量减少龈缘处的血液污染；如果出血遮挡了边缘，用纱布轻压30–60秒后重新评估。
  3. 在打开凝胶注射器之前，确定预先指定的适用治疗位点，并记录牙齿-位点编码。
  4. 仅对符合条件的位点进行凝胶涂布，而非所有位点。在参与者之间采用一致的位点选择规则，尽可能为每位参与者选择四个指数位点，优先选择基线探诊深度（PPD）≥ 6 mm且探诊出血（BOP）阳性的邻面位点，并在可能的情况下均匀分布于四个象限。
    注意：如果符合条件的位点超过四个，选择其中探诊最深的四个位点；若深度相同，则优先选择BOP阳性且位于邻面的位点。如果符合条件的位点少于四个，则治疗所有符合条件的位点，并记录位点数量减少的原因。
  5. 将相同的指数位点作为A组和B组的主要微生物采样位点（第8节）。
  6. 将钝头套管插入牙周袋底部。
  7. 沿根面轻柔推进，直至遇到阻力表明已达牙周袋根方极限，然后在缓慢退出套管的同时挤出凝胶，使牙周袋从底部向龈缘方向充满。当龈缘处出现轻微弯月面时即停止操作。
  8. 每个位点通常使用约0.1–0.2 mL的凝胶量，但应以完全充满牙周袋且不发生过度挤出为首要原则。记录治疗的位点数量及使用的总凝胶体积。
  9. 用微型刷或戴着手套的手指轻轻塑形龈缘处的弯月面以稳定凝胶，避免过度操作导致材料从牙周袋口被移除。放置后立即确认龈缘处仍可见凝胶，作为放置质量的检查。记录任何即刻发生的凝胶脱落情况。
  10. 按照图2（椅旁凝胶应用步骤）所示的相同视频顺序对所有参与者进行记录，并捕捉关键的视觉检查点，包括套管插入深度、退出-填充动作以及最终弯月面的外观。
  11. 指导参与者在凝胶放置后7天内不得探查治疗位点，并将任何早期探诊事件或凝胶脱落报告记录在偏离日志中。

8. 微生物学取样

  1. 前瞻性地确定采样位点，并在各次访视中保持一致。将经过治疗的指数位点作为A组和B组的主要采样位点。对于C组，在可行的情况下，选择匹配的参考位点，匹配条件为相同牙位类型和基线探诊深度（PPD）分层（≥ 6 mm），并记录匹配规则。
  2. 明确说明“参考位点（n = 4）”是指微生物采样位点、临床测量位点，还是两者兼有，并在全文及图示中保持定义一致。
  3. 在基线、1个月、3个月和6个月时，保持相同的牙齿位点编码，除非发生牙齿脱落或不可避免的临床变化；若需更换，应遵循预先制定的替换规则，并记录更换原因。
  4. 每次随访时（基线、1个月、3个月和6个月），隔离取样位点，使用无菌刮治器清除龈上菌斑，避免进入牙周袋，并轻轻吹干。取样前避免龈下冲洗、龈下探诊或使用气水枪进入牙周袋。
  5. 将无菌纸尖（#30）插入牙周袋底部，保持10秒。每个位点收集2–3个纸尖，置于厌氧转运培养基中，并在试管上标记受试者编号、牙位编码、访视时间点及时间戳。
  6. 使用经过验证的细菌DNA提取方法提取DNA，每批次设置一个提取空白对照。通过物理分隔PCR前试剂准备区、DNA操作区和扩增区，保持单向工作流程，以防止污染。
    警告：将临床牙菌斑样本视为潜在生物危害物。操作时应穿戴适当的个人防护装备，使用防气溶胶吸头，并在处理前后对工作台面进行消毒。为减少扩增子污染，须严格分离PCR前与PCR后操作区域，且仅在指定的洁净区域内开盖。
  7. 使用基于 SYBR 的化学法进行实时 PCR 以定量 牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis），福赛坦纳菌（T. forsythia），以及 齿垢密螺旋体 （T. denticola） 使用引物对（5’ → 3’）如下所列。在实时荧光定量PCR系统上进行反应（参见 材料清单 制造商和型号。
    注意： P. gingivalis 上游引物 GCGAGAGCCTGAACCAGCCA 和下游引物 ACTCGTATCGCCCGTTATTCCCGTA； T. forsythia 正向引物 CGATGATACGCGAGGAACCTTACCC，反向引物 CCGAAGGGAAGAAAGCTCTCACTCT； T. denticola 正向引物 TAAGGGACAGCTTGCTCACCCCTA，反向引物 CACCCACGCGTTACTCACCAGTC。
  8. 准备 20 µL 含有反应 10 µL 2 的 × qPCR预混液（基于SYBR的化学法）， 0.4 µM 每种引物的量，以及 2 µL 加入模板DNA，然后用无核酸酶水补足至终体积。每个样本的每个目标基因均需设置两个复孔，并为每对引物设置无模板对照。
  9. 使用适用于SYBR基础化学反应的热循环条件：初始变性在 95 °C 10分钟，随后进行40个循环的 95 °C 15 秒 60 °C 60 秒。
  10. 进行熔解曲线分析（例如，65–95 °C 与 0.5 °C 扩增产物的增幅）以确认单一、特异的扩增。
  11. 使用跨越10个数量级的质粒或合成DNA标准曲线2–108 每反应拷贝数，并仅在R2 ≥ 0.99，扩增效率为90%–110%。
  12. 重复超出这些范围的实验，并对Ct标准差较大的重复样本对进行复测 > 0.35. 以每检测位点的 log10 拷贝数报告结果。
  13. 将采样至冷冻的时间控制在 ≤ 2 h 内。将样品和提取物保存在 -80 °C并记录处理时间、运输条件和冰箱日志。
    暂停点：在样品（和/或提取的DNA）于-80 °C下游实验室处理（DNA 提取和实时 PCR）可随后分批进行，前提是样本标记、样本流转记录和冰箱日志均已核实。

9. 置入后指导

  1. 指导受试者在治疗部位7天内避免使用牙线或牙间清洁工具，同时使用软毛牙刷轻柔刷牙。
  2. 建议在24–48小时内进食软质饮食，避免在治疗部位咀嚼坚硬或有韧性的食物，以尽量减少机械性移位。
  3. 根据临床方案按需提供镇痛药物，并指导受试者及时报告疼痛、肿胀、皮疹、口腔炎或光敏反应。记录所有症状报告及处理措施。

10. 临床测量

  1. 使用牙周探针在每颗牙齿的六个位点（近中颊侧、颊侧、远中颊侧、近中舌侧、舌侧、远中舌侧）测量探诊深度（PPD）。
  2. 采用标准化的探诊力量（20–25 g），在标定过程中通过反复将探针尖端压在天平上，直至达到可重复的目标力量，以确认探诊力准确。
  3. 将探针平行于牙齿长轴插入，并保持探针尖端与牙面接触，然后以1 mm的步进方式在每个位点周围“行走”探针，以确定最深的读数；记录每个六个位点中最深的毫米数值。
  4. 在相同的六个位点测量临床附着水平（CAL），记录从釉牙骨质界到探针尖端的距离。当釉牙骨质界被遮挡时，通过触觉定位，并记录可能影响该解剖标志的任何修复体边缘；在各次访视中一致应用相同的标志规则。
  5. 根据预先规定的评分标准，以0–3分制对龈沟出血指数（GI）进行评分，并记录探诊后15秒内出现出血的位点作为探诊出血（BOP）。每次访视时采用相同的探诊顺序，以标准化BOP观察的时间。
  6. 由经过标定且对分组情况设盲的检查员进行操作。每次访视时对10%的样本进行重复测量，以监测测量漂移，并在可靠性低于目标值时重新培训（PPD的组内相关系数ICC ≥ 0.90；CAL的ICC ≥ 0.80）。在表2中汇总基线人口统计学特征及全口临床结果（PPD、CAL、GI和BOP）在各研究访视中的数据。
  7. 在1个月随访时，为尽量减少对组织愈合的潜在干扰，应避免基于探诊的评估，仅限于预先规定的结局指标。在此次访视中，于预设位点采集微生物样本（第8节），记录不良事件和依从性，并加强口腔卫生指导（OHI）。
    注意：在1个月时不得采集PPD、CAL、GI或BOP数据；将全口临床测量保留至3个月和6个月访视，以降低早期操作对中重度位点愈合过程造成影响的风险。对所有参与者应用相同的1个月评估规则，并记录任何偏离情况。

11. 随访时间表与评估

  1. 在3个月和6个月时重新评估PPD、CAL、GI和BOP。根据第8节，在基线、1个月、3个月和6个月时使用相同的位点编码重复微生物学检测。
  2. 每次就诊时加强口腔卫生指导，采用自我报告和可见菌斑评估记录依从性，并系统记录不良事件/严重不良事件。
  3. 根据预定义标准处理凝胶移位或明显不适。记录事件发生时间、临床处理措施及结果，并在适当时将事件归类为不良事件（AE）。
  4. 总结访视时间点 表3 并显示合并后的时间轴 图1.

12. 数据管理与掩膜处理

  1. 使用预先印制的病例报告表，进行双人数据录入并核对差异，同时维护包含时间戳编辑记录和原因代码的变更日志。
  2. 在可行的情况下，使用匿名编码对分析人员设盲，并记录 missed visits、提前取样、凝胶丢失及偏离方案等情况的偏差日志。
  3. 将去标识化的数据存储在只读存储库中，并附带文件校验码，同时保留用于分析和实验室处理的仪器型号及软件版本记录。

13. 统计分析

  1. 使用统计软件进行统计分析（参见材料表中的制造商和版本信息）。采用Shapiro–Wilk检验评估正态性，并检查分布图。
  2. 对于符合正态分布的数据，采用重复测量方差分析（ANOVA）评估组内纵向变化；否则使用Friedman检验。在适用情况下，进行Bonferroni校正的事后比较。
  3. 在每个时间点，对正态数据使用独立样本t检验/单因素方差分析（one-way ANOVA）进行组间比较；否则使用Mann–Whitney U检验/Kruskal–Wallis检验。分类变量采用卡方检验。
  4. 在每次基线后访视中，采用协方差分析（ANCOVA）分析主要终点指标（PPD和CAL），以基线值作为协变量。报告经调整的均值差及其95%置信区间和双侧p值。
  5. 采用预先规定的策略处理缺失数据（例如，末次观测值结转法），并在可行时进行敏感性分析。预先定义分析人群（符合方案集 vs. 改良意向性治疗集），并在所有结局指标中一致应用。

14. 安全监测

  1. 定义并主动监测不良事件/严重不良事件（AEs/SAEs），包括光敏性、过敏反应和口腔炎。对严重程度进行分级，记录因果关系，并详细记录所采取的措施，如停药或实施急救处理。
  2. 应用预先设定的早期退出标准，例如出现严重过敏反应或需要使用全身性抗生素的情况，并记录退出参与者的随访程序。
  3. 根据机构规定的时间框架向机构审查委员会（IRB）报告严重不良事件（SAEs），并将报告文件保存在安全档案中。

15. 质量保证与保真度

  1. 在纳入每个队列之前，使用现场准备就绪检查清单，确认材料的可用性、标签完整性、运输培养基的配制、用于力学校准的天平可用性以及灭菌记录。
  2. 每月对代表至少10%参与者的便利性子集进行评分者间一致性检查，以检测探查操作的偏差；若组内相关系数（ICC）低于预设阈值，则重新培训检查人员。
  3. 每批qPCR实验均需运行实验室外部对照，并应用预先定义的接受标准，包括R2、扩增效率和重复Ct值的标准差阈值。
  4. 在数据库锁定后进行盲法完整性检查，要求检查人员猜测分组情况并报告判断准确率，同时将盲法检查报告作为最终审计追踪的一部分予以保存。

结果

受试者流程（CONSORT）
受试者流程遵循预先规定的随机三组设计，总结于图3（CONSORT流程图）。在151名筛查个体中，共有97名符合条件的受试者以1:1:1的比例随机分配至A组（SRP + 14%多西环素凝胶）、B组（SRP + 安慰剂凝胶）和C组（仅SRP）。随访访视安排在1、3和6个月时进行。最终分析集包括n = 31（A组）、n = 34（B组）和n = 32（C组）。失访的主要原因为无法联系以及基于方案的排除（例如撤回知情同意或发生并发疾病）。分析按照预先规定的分析人群进行，缺失数据的处理方式依照研究方案中的定义执行。

临床结局（PD、CAL、GI、BOP）
共同主要终点的变化趋势见图4（PD随时间变化）和图5（CAL随时间变化），与炎症相关的指标见图6（GI和BOP）。每个时间点的全口描述性数值汇总于表2。在所有治疗组中，从基线到第3个月和第6个月均观察到组内改善。

在对应于表2的数据集中，平均PPD（mm）从基线时的5.28 ± 0.45（A组）、5.12 ± 0.42（B组）和5.36 ± 0.48（C组）下降至第3个月时的4.22 ± 0.55、4.31 ± 0.52和4.23 ± 0.51，并进一步下降至第6个月时的3.91 ± 0.48、3.87 ± 0.46和3.90 ± 0.49。CAL（mm）呈现同步改善，从基线时的5.93 ± 0.64（A组）、5.77 ± 0.59（B组）和6.02 ± 0.67（C组）改善至第3个月时的5.02 ± 0.52、5.08 ± 0.53和5.01 ± 0.50，并进一步改善至第6个月时的4.77 ± 0.51、4.81 ± 0.50和4.72 ± 0.54。牙龈炎症也随时间逐渐改善。平均GI从基线时的1.92 ± 0.45（A组）、1.87 ± 0.42（B组）和1.98 ± 0.47（C组）下降至第3个月时的1.52 ± 0.43、1.56 ± 0.44和1.50 ± 0.42，并进一步下降至第6个月时的1.35 ± 0.39、1.40 ± 0.40和1.30 ± 0.38。BOP阳性率同样从基线时的22/31（70.97%）、19/34（55.88%）和21/32（65.63%）下降至第3个月时的9/31（29.03%）、8/34（23.53%）和7/32（21.88%），并进一步下降至第6个月时的5/31（16.13%）、6/34（17.65%）和4/32（12.50%）（表2）。

在第3个月和第6个月，对共同主要终点（PPD和CAL）进行组间比较时，采用基于基线调整的模型进行分析，并报告为校正后的平均差异（AMD）、95%置信区间（CI）和p值。第3个月PPD的结果为：AMD(A–B) = −0.10 mm（95% CI −0.24 至 0.04；p = 0.164；Cohen’s d = 0.22），AMD(A–C) = −0.05 mm（95% CI −0.19 至 0.09；p = 0.476；d = 0.11）。第6个月PPD的结果为：AMD(A–B) = 0.03 mm（95% CI −0.10 至 0.16；p = 0.656；d = 0.06），AMD(A–C) = 0.01 mm（95% CI −0.12 至 0.14；p = 0.884；d = 0.02）。第3个月CAL的结果为：AMD(A–B) = −0.08 mm（95% CI −0.24 至 0.08；p = 0.324；d = 0.16），AMD(A–C) = 0.02 mm（95% CI −0.14 至 0.18；p = 0.806；d = 0.04）。第6个月CAL的结果为：AMD(A–B) = −0.05 mm（95% CI −0.20 至 0.10；p = 0.512；d = 0.10），AMD(A–C) = 0.06 mm（95% CI −0.10 至 0.22；p = 0.462；d = 0.12）。

由于基于探针的终点指标对早期愈合动态较为敏感，本方案未在1个月随访时采集全口探诊深度（PPD）、临床附着水平（CAL）、龈沟出血指数（GI）或探诊后出血（BOP）。1个月访视仅用于微生物采样，并根据预先规定的访视计划，进行安全性与依从性的标准化监测（包括不良事件、方案偏离情况以及家庭护理强化指导）。因此，全口临床结局的组间统计学比较仅针对3个月和6个月随访时间点进行报告。

预先设定的深位点对比（治疗的指数位点 vs 匹配的参考位点）
针对深位合格位点（基线探诊深度 PPD ≥ 6−7 mm；对应于 A 组和 B 组中治疗的指数位点以及 C 组中匹配的参考位点）的预先设定对比被单独分析。在第 3 个月时，A 组相较于 B 组的基线校正后深位点 PPD 减少量更大：AMD(A−B) = -0.32 mm（95% CI -0.58 至 -0.06；p = 0.016；d = 0.52）；与 C 组相比的差异较小：AMD(A−C) = -0.21 mm（95% CI -0.49 至 0.07；p = 0.140；d = 0.34）。在第 6 个月时，深位点 PPD 也观察到类似趋势：AMD(A−B) = -0.28 mm（95% CI -0.55 至 -0.01；p = 0.042；d = 0.45）。深位点临床附着水平（CAL）在第 6 个月也显示出一致的变化方向：AMD(A − B) = -0.25 mm（95% CI -0.48 至 -0.02；p = 0.034；d = 0.41）。

微生物学结果（qPCR）
红色复合体靶点（牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌和齿垢密螺旋体通过qPCR在基线以及1、3和6个月时进行定量图7）。细菌载量以每部位的 log10 拷贝数表示。从基线至第 6 个月，中位数降低值（Δ每部位的 log10 拷贝数，中位数 [IQR]： P. gingivalis 1.35 [0.90–1.80]（A组）、0.92 [0.55–1.30]（B组）和0.88 [0.50–1.25]（C组）（Kruskal–Wallis 检验 p = 0.012；Dunn–Holm 法两两比较：A组与B组 p = 0.018，A组与C组 p = 0.026，B组与C组 p = 0.742）。对于 T. forsythia，减少量分别为1.20 [0.80–1.65]、0.81 [0.45–1.20]和0.77 [0.40–1.15]（Kruskal-Wallis p = 0.020；两两比较：A vs B p = 0.031，A vs C p = 0.044，B vs C p = 0.801）。对于 T. denticola，减少量分别为0.98 [0.60–1.40]、0.80 [0.45–1.15]和0.78 [0.40–1.10]（Kruskal-Wallis检验p = 0.168；经多重性校正后，组间两两比较均无统计学意义）。

对每批样本均按照预先规定的标准进行质量控制。每次运行包括提取空白对照和无模板对照，所有反应均进行重复检测，当重复样本的变异度超过可接受阈值时需进行重复测试。批次合格的标准包括：标准曲线的决定系数 R2 ≥ 0.99、扩增效率在 90–110% 范围内，以及重复样本的 Ct 值标准偏差 ≤ 0.35。

反应的可视化指标（可选）
如可获得，可提供基线期和随访期间采集的标准口内静态图像，以展示红斑和水肿减轻、牙龈边缘清洁度改善、探诊深度变浅以及出血量减少。若包含此类图像，应使用一致的照明条件、拍摄角度和牙位标记，将其作为补充图S1呈现，并避免提出超出定量结果的新结论。

figure-results-1
图1：治疗时间线。 基线时进行龈上菌斑控制和全口临床检查，随后进行标准化龈下刮治和根面平整（SRP）。在A组和B组中，于SRP完成后当次就诊时，立即在预先指定的合格指数位点处放置凝胶。随访访视分别在1个月、3个月和6个月时进行。在1个月访视时，根据所示时间表进行微生物采样以及标准化的安全性和依从性监测（不良事件、方案偏离及家庭护理强化）；全口临床评估则保留至3个月和6个月访视时进行。 请点击此处查看该图的放大版本。

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图2：椅旁凝胶应用步骤。 使用棉卷和高负压吸引隔离术区，然后将钝头导管插入牙周袋底部。在缓慢退出导管的同时挤出凝胶，使牙周袋从底部至龈缘完全充满凝胶，随后轻柔地稳定龈缘处的半月形凝胶界面以增强其滞留性。凝胶放置后7天内，不得对治疗部位进行探诊或再次器械操作。请点击此处查看该图的放大版本。

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图3：CONSORT 流程图。 显示了 A 组（SRP + 14% 多西环素凝胶）、B 组（SRP + 安慰剂凝胶）和 C 组（仅 SRP）的筛选、合格性评估、随机分组（1:1:1）、随访及分析集，以及排除和失访的原因。请点击此处查看此图的放大版本。

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图4：随时间变化的探诊深度（PPD）。 各组在基线、3个月和6个月时全口平均探诊深度（PPD，mm）（±95% 可信区间）。所有组别在接受标准化治疗后均显示出随时间改善的趋势。此外，针对较深的合格指数位点（基线PPD ≥ 6–7 mm；A组和B组的治疗指数位点及C组的匹配参考位点）进行了预先设定的位点水平对比，以评估辅助治疗是否在较深牙周袋中产生更大的改善效果。请点击此处查看该图的放大版本。

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图5：临床附着水平（CAL）随时间的变化。 各组在基线、3个月和6个月时全口平均（± 95% 可信区间）临床附着水平（CAL，mm）。CAL的增加与探诊深度（PPD）的减小在随访期间呈平行关系。在全口水平上对组间差异的解释应持保守态度，并以预先设定的深牙周袋指数位点为基础进行位点水平的分析。请点击此处查看该图的放大版本。

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图6：牙龈指数（GI）和探诊出血（BOP）。 在基线、3个月和6个月时，按组别展示的GI（0–3评分尺度）和BOP的变化轨迹，其中BOP表示标准探诊后15秒内出血位点所占的百分比。使用预先规定的评分指南和标准化的探诊顺序评估GI和BOP，以确保各次访视之间的可比性。 请点击此处查看该图的放大版本。

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图7：通过qPCR检测微生物载量。 龈下红系复合体靶点（牙龈卟啉单胞菌，福赛斯坦纳菌， 和 T. denticola通过qPCR在基线、1个月、3个月和6个月时进行定量，并以每部位log10拷贝数表示。样本来自预先指定的部位（A组和B组的治疗指数部位；C组的匹配参考部位），并在各访视时间点进行纵向追踪。代表性数据显示，所有组别在SRP治疗后均有所减少，其中中位数降幅最大的是 P. gingivalis 和 T. forsythia 在第6个月的多西环素组中，符合所述质量控制标准下的现场细菌抑制情况。 请点击此处以查看此图的放大版本。

关于图表的一般统计学说明：使用预先设定的模型进行纵向分析（例如，混合模型和/或对基线进行调整的协方差分析），设定 α = 0.05（双侧），并确保所有报告的 p 值和置信区间与导出的统计结果一致。当 p ≥ 0.05 时，避免使用暗示组间优效性的表述。

表1：纳入标准。 用于筛选患有III期/IV期牙周炎的成人的纳入与排除检查清单，包括年龄范围、辅助治疗的位点水平合格阈值、医学禁忌症、近期全身抗生素使用情况以及过敏史。请点击此处下载该表格。

表2：随访期间的基线特征及全口临床参数。 总结了A组（SRP + 14% 多西环素凝胶）、B组（SRP + 安慰剂凝胶）和C组（仅SRP）在基线、3个月和6个月时的基线人口统计学特征、基线指数位点探诊深度（PPD）分层情况以及全口结局指标（PPD、临床附着水平[CAL]、牙龈指数[GI]、探诊出血[BOP]）。在3个月和6个月时，对PPD和CAL进行基线校正后的组间比较，结果以校正后的平均差异（AMD）表示，包括95%置信区间（CI）、p值和Cohen’s d。请点击此处下载该表格。

表3：评估时间表及允许的时间窗口。 基线、1个月、3个月和6个月时进行的评估项目概览，以及允许的访视时间窗口。在1个月访视时，应进行微生物采样以及安全性与依从性的标准化监测（包括不良事件、方案偏离和家庭护理强化），但不采集全口临床指标（PD、CAL、GI和BOP）。需记录任何偏离预设的1个月评估规则的情况。请点击此处下载该表格。

补充图 S1. 请点击此处下载该文件。

讨论

这项随机、双盲、安慰剂对照试验评估了14%的外用多西环素凝胶在作为慢性牙周炎III/IV期成人患者标准化龈下刮治和根面平整（SRP）辅助治疗时，是否在椅旁给药后提供额外的临床益处。在所有试验组中，全口指标（PPD、CAL、GI和BOP）在第3个月和第6个月期间均有所改善，这与对有效非手术治疗的预期反应一致。在此背景下，预先设定的深牙周袋位点分析显示，到第6个月时，多西环素组的改善趋势更为明显，而本数据集中全口水平的组间差异较小18。基于位点的解释在临床上是合理的，因为局部缓释制剂旨在针对SRP单独治疗效果不确定的残留深袋，而不是在高质量SRP治疗基础上改变全口平均值19。因此，结果的可解释性取决于严格区分全口结局与预先设定的合格位点，同时在随访期间保持一致的给药技术和纵向位点追踪。

从操作角度而言，故障排除的讨论应仅限于影响保留性和可比性的问题。如果龈沟液或边缘出血影响放置，应重新隔离术区，并将治疗推迟至实现无创止血后再进行；轻微的边缘挤出可通过轻柔去除处理，无需额外器械操作。当报告早期凝胶脱落时，应记录发生时间和可能原因，并根据预先规定的偏离处理规则进行管理，而非临时决定重新施用。

本方案在1个月访视时避免采用基于全口探诊的终点指标，以减少与测量相关的操作对早期愈合过程的潜在干扰。该次访视仅用于微生物采样以及炎症和安全性的标准化监测，将基于探诊的临床解读锚定在3个月和6个月的评估上。

从作用机制上看，局部递送多西环素可在实现牙周袋内高浓度的同时限制全身暴露，且多西环素可能发挥宿主调节作用，从而在较难处理的位点维持附着的稳定性20。与此理论一致的是，定量PCR（qPCR）结果显示，在治疗6个月时，多西环素组对牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）和福赛坦氏菌（T. forsythia）的抑制作用更强，这为深牙周袋位点的治疗反应模式提供了生物学上的合理性21,22；此外，红群复合体微生物以及基于qPCR的定量方法的相关性已被广泛证实23,24。

任何附加获益的幅度和作用部位均应在与SRP联合评估的辅助策略背景下进行解读。在针对局部递送凝胶（包括非多西环素制剂）的临床研究中，当存在附加效应时，其效应通常集中在较深或炎症更明显的位点，且对位点选择和递送技术较为敏感，而非表现为全口平均值的显著变化25。不同凝胶类辅助治疗之间的比较研究同样表明，表面优势的显现依赖于SRP操作的方法学严谨性、牙周袋位点的选择以及应用步骤的一致性，因此建议采用技术核查点以提高可重复性26。相比之下，以漱口液形式递送的抗菌辅助治疗可减轻牙龈炎症，但通常对特定部位的靶向性较低，且更依赖患者依从性，因此在概念上不同于针对残留深牙周袋的局部凝胶递送方式27。

在解读和拓展本方案时，应考虑若干局限性。由于本数据集中全口组间 p 值有限，对附加效益的推断应始终基于预先设定的深牙周袋位点对比，并使用带有置信区间的效应量进行表述，避免做出分类性的优效性声明28,29。受试者异质性（如吸烟状况和糖尿病状态）可能削弱辅助治疗效果；尽管这些因素已被记录，但本研究的样本量不足以支持稳健的调节效应检验30。微生物学检测面板主要针对经典目标菌群31；更广泛的菌群结构变化及关键物种动态未予评估，若需更全面地捕捉生态重构，需采用16S测序或宏基因组测序方法32,33。最后，抗生素管理相关问题，包括耐药性选择和复发模式，不在本研究当前范围内，应在未来旨在实现临床转化的研究中予以整合34。

总之，当以标准化的、对技术敏感的椅旁方法将14%的局部用多西环素凝胶作为SRP的辅助治疗时，可带来额外的改善效果，这种改善在预先设定的较深牙周袋中尤为明显，而本数据集中全口范围的组间差异则较为有限35。未来的研究应在多中心、具备足够统计效能的随机对照试验中验证这些结果，试验应预先设定对深牙周袋的分析，延长随访时间（12–24个月），并系统开展用药管理和安全性监测，同时纳入以患者为中心和经济学终点指标，以支持临床应用决策36。

披露

作者声明无利益冲突。

致谢

我们感谢所有为本研究做出贡献并提供支持的同事。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
ATMAnaerobe SystemsAS-9116 mL 离心管；用于龈下纸点运输
含肾上腺素1:100,000的2%利多卡因麻醉药筒Septodont99167根据需要对SRP进行局部麻醉
吸液牙科注射器Hu-FriedyASPI用于牙科局部麻醉给药
平衡（用于探针力校准）OhausSPX2201便携式天平；用于20–25 g 探针力验证
棉卷，中号，非无菌Henry Schein5703767凝胶放置与取样过程中的区域隔离
刮匙，Gracey 1/2Hu-FriedySG1/2SRP 仪器（前部）
刮匙，Gracey 11/12（刚性）Hu-FriedySGR11/12RSRP器械（近中磨牙）
刮匙，Gracey 13/14Hu-FriedySG13/14SRP器械（远中磨牙）
去污溶液（10% 次氯酸钠工作液）*Fisherbrand（Thermo Fisher Scientific）23640500PCR 前/后区域的表面去污染（按机构标准操作程序配制/使用）
一次性口罩（三层，耳挂式）Fisherbrand12-888-001A根据生物安全标准操作程序要求，在诊室或实验室常规使用
一次性丁腈检查手套Kimberly-Clark55082无粉丁腈手套
DNA提取试剂盒QIAGEN51304QIAamp DNA Mini试剂盒（细菌DNA提取）
牙科探针（TU17/23）Hu-FriedyEXTU17/236检测残留牙石；触诊终点确认
多西环素凝胶，14%（牙周凝胶）Kulzer397309Ligosan 缓释剂；用于 A 组局部给药
滤芯吸头 20 µLAxygen（康宁）TF-20-R-S无菌气溶胶屏障吸头
滤芯吸头 200 µLAxygen（Corning）TF-200-R-S无菌气溶胶屏障吸头
滤芯吸头 1000 µLAxygen（Corning）TF-1000-R-S无菌气溶胶屏障吸头
无菌纱布垫，4块 × 4MedlinePRM21408根据需要进行椅旁隔离/止血
0.9% 无菌生理盐水灌注Baxter2F7124根面平整术后冲洗牙周袋
微刷涂抹器Microbrush InternationalMB-400用于塑形/稳定凝胶弯月面
微型离心机Eppendorf5404000013Centrifuge 5424 R（或同等型号）
微量移液器，0.5–10 µLEppendorf3123000020研究型（单通道）
微量移液器，10–100 µLEppendorf3123000055研究型（单通道）
微量移液器，100–1000 µLEppendorf3123000063研究型（单通道）
无核酸酶水Invitrogen（Thermo Fisher Scientific）AM9937用于qPCR的设置和稀释
无菌纸尖，30号Dentsply SironaA022T00003000龈下取样；池2–每部位3个
PCR板，光学96孔（快速透明）Applied Biosystems（赛默飞世尔科技）4483485光学96孔板
安慰剂凝胶基质：甘油（分子生物学级）Sigma-Aldrich（默克）G5516安慰剂凝胶辅料（如配制）
安慰剂凝胶基质：羟乙基纤维素默克822068安慰剂凝胶增稠剂（如为配制）
安慰剂凝胶基质：磷酸盐缓冲液Sigma-Aldrich（默克）P4474安慰剂凝胶稀释剂（如配制，为经无菌过滤的PBS）
牙周探针（UNC-15）Hu-FriedyPCPUNC15每颗牙齿六个位点的PPD/CAL测量
qPCR仪器（实时PCR系统）Applied Biosystems（赛默飞世尔科技）A28139QuantStudio 5，96孔，0.2 mL反应模块
qPCR预混液（SYBR Green）Applied Biosystems（赛默飞世尔科技）K0221PowerUp SYBR Green Master Mix（或等效产品）
qPCR分析软件（仪器软件）Applied Biosystems（赛默飞世尔科技）N/AQuantStudio 设计 & 分析软件（安装的版本）
密封信封供应（分配隐藏）Tyvek（杜邦）S-10562用于随机分组的不透明信封（或同等物品）
统计软件IBMN/AIBM SPSS Statistics，版本 26.0
表面消毒剂（70% 乙醇溶液）*Decon Labs04-355-122SaniHol™ 70% 乙醇溶液（即用型）
无菌注射器，1 mL（必要时用于凝胶操作）BD309659鲁尔锁；椅旁制备
龈下钝头套管（冲洗/放置）Cardinal Health（Monoject）8881202397用于袋内递送的钝头套管
超声波洁牙机单元Dentsply Sirona81302Cavitron Select SPS（或同等产品）
涡旋混合器科学工业公司N/A用于样品均质化的实验室混匀仪

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