研究文章

肿瘤坏死因子通路生物标志物与髋部骨折风险之间无显著直接因果关联：一项基于真实世界数据的研究

DOI：

10.3791/70376

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2026年6月5日

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1International Department of Orthopedics, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2School of Orthopedics, Henan University of Chinese Medicine, 3Emergency Department, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 4School of Traditional Chinese Medicine, Hubei University of Chinese Medicine, 5School of Nursing, Henan University of Chinese Medicine, 6Department of Orthopedics, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

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本研究将FAERS药物警戒数据与孟德尔随机化相结合，以评估TNF通路生物标志物与髋部骨折风险之间的关联。通过整合真实世界中的不良事件监测与遗传因果推断，该工作流程提供了一种可重复的方法，用于在随机对照试验不可行、不切实际或在实践中存在伦理困难时评估生物标志物与结局之间的关系。

摘要

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髋部骨折是老年人群中常见且严重的疾病，常与TNF-α信号通路的改变相关。然而，很少有研究探讨TNF通路生物标志物的变化是否会影响髋部骨折的风险。本研究利用2014年第一季度至2023年第四季度的数据，分析了五种TNF抑制剂报告的与髋部骨折相关的不良事件。在完成数据标准化和清理后，采用四种不成比例性分析方法，包括报告比值比、成比例报告比、多项目伽马泊松收缩器以及贝叶斯置信传播神经网络，评估TNF抑制剂暴露与髋部骨折结局之间的关联。进一步采用孟德尔随机化分析，以TNF-α、sTNFR1和sTNFR2为暴露因素，髋部骨折为结局指标。药物警戒分析结果显示，在四种算法中，TNF抑制剂暴露与髋部骨折相关不良事件之间均无显著关联。孟德尔随机化分析未发现遗传预测的TNF-α与髋部骨折风险之间存在显著的直接因果关系，对sTNFR1和sTNFR2的额外分析也得出一致结果。这些发现提示，TNF通路生物标志物不太可能作为髋部骨折风险的独立直接决定因素，可能为未来机制研究和预防策略提供有益的基础。

引言

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髋部骨折是老年人群中一种常见且严重的临床病症，其临床表现通常以髋部疼痛和功能障碍为特征1髋部骨折不仅对患者造成严重影响，也给家庭和社会带来沉重负担。对患者而言，髋部骨折常伴随长期住院和康复过程，对老年患者的身心健康产生重大影响。2,3,4在家庭层面，患者通常需要家庭成员提供长期照护，这会增加家庭的经济和情感负担，尤其是对低收入家庭而言，影响可能更为显著5在社会层面，髋部骨折的高发病率不仅增加了医疗资源的消耗，也对老龄化社会的健康保障体系构成了挑战6,7从流行病学角度来看，全球范围内髋部骨折的发病率每年呈上升趋势，这与人口老龄化密切相关8老年人，尤其是老年女性，发生髋部骨折的风险较高，约75%的髋部骨折病例发生在65岁以上的老年女性人群中。9,10,11因此，有必要对髋部骨折开展相关研究，以探讨其发生与发展....

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方案

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FAERS 数据来源

本研究的真实世界数据来自FAERS数据库（https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html）。该数据库为公开可访问且匿名化的数据库，因此本研究无需伦理审批。所包含的五种药物信息见表1。检索时首先将不良事件限定为髋部骨折，检索时间范围为2014年第一季度至2023年第四季度。为确保数据的可靠性和稳定性，本研究通过MedDRA字典26.1版42对报告的不良事件术语进行了标准化。从2014年第一季度至2023年第四季度的FAERS季度ASCII文件被下载并导入用于分析。提取的FAERS表格包括DEMO、DRUG、REAC、THER、RPSR和OUTC。这些表格在筛选前被合并至所有季度。通过CASEID和PRIMARYID链接报告，以确保人口学、药物、反应、治疗、报告者和结局信息之间的一致性。目标药物包括etanercept、adalimumab、infliximab、certolizumab pegol和golimumab。DRUG表中的药物名称通过转换为大写、去除多余空格以及必要时核对拼写变体进行标准化。使用DRUG表中的标准化通用名称识别目标药物，并通过ROLE_COD = “PS”进行药物角色限制，表示主要可疑药物43。....

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结果

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描述性分析结果

详细的数据清洗和筛选流程总结于图2。最初从DEMO表中检索到共计15,428,448条记录。去除重复项后，保留了13,447,292条唯一的DEMO记录。经过数据标准化、去重以及跨表关联后，各FAERS表格中最终可用的记录数分别为：DRUG表27,260,995条，REAC表18,851,426条，THER表12,573,760条，RPSR表6,448,188条，OUTC表7,645,965条。在所有筛选出的记录中，有7,852份报告将髋部骨折列为不良事件，且所涉药物被列为主要可疑药物。在进一步限定分析范围至被列为主要可疑药物的TNF抑制剂后，最终保留了472份唯一可分析的报告作为研究人群，如表3所示。图3展示了每年不良事件报告的病例数量。其中，女性患者335例（71.0%），男性患者94例（19.9%）。病例占比最高的是65岁及以上年龄组，占56.5%。报告主要由医师提交，共25.......

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讨论

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本研究整合了来自真实世界药物警戒数据的五种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，并结合孟德尔随机化分析，以评估TNF通路生物标志物是否与髋部骨折风险存在因果关联。研究结果一致表明，未发现TNF-α与髋部骨折风险之间存在显著的直接因果关系，对sTNFR1和sTNFR2的进一步分析也得出一致结果。这些发现支持在无法开展或难以实施随机对照试验时，将自发报告的安全性数据与遗传学因果推断相结合的应用价值。除这些实证结果外，本研究还提供了一个可重复的协议框架，用于整合自发报告的药物警戒数据与基于遗传信息的因果推断。在此工作流程中，FAERS用于刻画真实世界中的不良事件报告模式，而孟德尔随机化则用于评估某一生物标志物或通路是否可能对临床结局产生独立的因果效应。因此，该工作流程不仅旨在回答特定的TNF相关研究问题，还旨在展示一种可推广的方法学策略，用于在无法开展、不可行或伦理上难以实施随机试验的情况下进行安全性信号评估与因果三角验证。

与传统的队列研究和病例对照研究相比，这种联合工作流程对长期前瞻性随访的依赖性较低，能够利用上市后数据快速生成真实世界的安全性证据48

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披露

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作者声明无竞争利益。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
通用实验室计算机工作站设备通用实验室计算机N/A
FDA 不良事件报告系统数据库公开的药物警戒数据库美国食品药品监督管理局https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html
FAERS 季度 ASCII 文件公开的药物警戒数据文件美国食品药品监督管理局2014 年第 1 季度至 2023 年第 4 季度；DEMO、DRUG、REAC、THER、RPSR 和 OUTC 表
MedDRA 字典版本 26.1医学术语资源MedDRA 维护与支持服务组织https://www.meddra.org/
IEU OpenGWAS 数据库公开的 GWAS 数据库英国布里斯托大学 MRC 整合流行病学单位https://gwas.mrcieu.ac.uk/
TNF-α GWAS 汇总统计量暴露 GWAS 数据集IEU OpenGWAS 数据库GWAS ID: prot-c-3722_49_2
sTNFR1 GWAS 汇总统计量暴露 GWAS 数据集IEU OpenGWAS 数据库GWAS ID: prot-c-2654_19_1
sTNFR2 GWAS 汇总统计量暴露 GWAS 数据集IEU OpenGWAS 数据库GWAS ID: prot-c-3152_57_1
GWAS 目录公开的 GWAS 数据库欧洲生物信息学研究所https://www.ebi.ac.uk/gwas/
髋部骨折 GWAS 汇总统计量结局 GWAS 数据集GWAS 目录登录号：GCST90161240；https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240
R 版本 4.3.2统计计算环境R 统计计算基金会https://www.r-project.org/
data.table 包R 软件包R 软件包仓库 / R 社区https://cran.r-project.org/package=data.table
dplyr 包R 软件包R 软件包仓库 / R 社区https://cran.r-project.org/package=dplyr
readr 包R 软件包R 软件包仓库 / R 社区https://cran.r-project.org/package=readr
stringr 包R 软件包R 软件包仓库 / R 社区https://cran.r-project.org/package=stringr
vroom 包R 软件包R 软件包仓库 / R 社区https://cran.r-project.org/package=vroom
TwoSampleMR 版本 0.5.6用于孟德尔随机化的 R 软件包MRC 整合流行病学单位https://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/
用于 FAERS 数据处理的自定义 R 脚本分析脚本由研究作者编写作为补充文件提供
用于孟德尔随机化的自定义 R 脚本分析脚本由研究作者编写作为补充文件提供

重印与许可

申请许可以重复使用本 JoVE 文章的文本或图表

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标签

TNF TNF sTNFR1 sTNFR2

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