一项回顾性年龄和性别匹配的病例对照研究显示，高血压和当前吸烟与首次缺血性卒中独立相关，并共同导致风险的超相加性增加。
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摘要
摘要
缺血性卒中仍是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。这项单中心回顾性病例对照研究评估了吸烟、饮酒以及传统心血管危险因素对首次发生缺血性卒中的独立及交互作用。2018年1月至2025年6月期间，按年龄（±3岁）和性别以1:2的比例匹配经影像学确诊的首次缺血性卒中病例组与对照组。评估了吸烟状况、吸烟包年数、饮酒量、高血压、糖尿病及血脂相关指标。采用预设协变量的条件logistic回归分析，并在乘法和加法尺度上评估交互作用。使用Firth惩罚法处理稀疏数据，采用链式方程多重插补法处理缺失数据。共纳入312例病例和624例对照。当前吸烟（比值比[OR] 2.34，95%置信区间[CI] 1.82–3.01）、大量饮酒（>100 g/周；OR 1.89，95% CI 1.34–2.67）、高血压（OR 3.21，95% CI 2.54–4.06）和糖尿病（OR 2.12，95% CI 1.56–2.88）均与缺血性卒中独立相关。高血压与当前吸烟在乘法尺度（交互作用OR 1.58，95% CI 1.12–2.24；P = 0.009）和加法尺度上均表现出显著交互作用（由于交互作用引起的相对超额风险2.87，95% CI 1.21–4.53；归因比例0.32，95% CI 0.15–0.49；协同指数2.18，95% CI 1.35–3.52）。模型区分度良好（曲线下面积0.82，95% CI 0.79–0.85）。这些发现支持针对同时存在高血压和吸烟暴露人群实施综合预防策略。
引言
缺血性卒中是全球主要的公共卫生负担，2020年全球范围内导致超过655万例死亡和1220万例新发病例1,2。尽管急性期治疗和二级预防已取得进展，但由于人口老龄化以及可干预危险因素的流行率不断上升，缺血性卒中的发病率仍在持续增加2,3。了解这些危险因素的独立作用及协同效应，对于制定有效的初级预防策略以及识别高风险人群以实施针对性干预至关重要。值得注意的是，急性缺血性卒中是一种异质性疾病，其危险因素分布、卒中严重程度和预后在不同亚型之间可能存在显著差异，这些亚型包括心源性脑栓塞、腔隙性梗死、动脉粥样硬化性血栓形成性梗死以及病因不常见的梗死4。因此，在研究危险因素谱的临床研究中，对缺血性卒中亚型进行充分区分是一个重要的考虑因素。
传统心血管危险因素，尤其是高血压，一直被确认为缺血性卒中风险的主要诱因5,6高血压在所有可调控的危险因素中具有最高的人群归因风险，研究表明，控制血压（BP）可预防超过一半的脑卒中事件6。同样，糖尿病（DM）和血脂异常也被确认为独立的危险因素，其机制涉及内皮功能障碍、动脉粥样硬化以及促血栓状态。7这些代谢性和血管性危险因素与卒中之间的关系已在大规模前瞻性研究和荟萃分析中得到充分证实。
生活方式因素，尤其是吸烟，是卒中风险的另一个关键维度。目前吸烟使缺血性卒中的风险几乎增加一倍，且吸烟包年数与卒中风险之间存在明确的剂量-反应关系8,9。《年轻男性卒中预防研究》（Stroke Prevention in Young Men Study）显示，轻度吸烟者（<11支/天）的比值比（OR）为1.46，而重度吸烟者（≥40支/天）的比值比高达5.668。涵盖32个国家的INTERSTROKE研究（全球不同地区和种族群体中传统与新兴卒中危险因素重要性的研究）报告指出，当前吸烟的全球人群归因危险度为12.4%10，凸显其在不同人群中对卒中负担的重要影响。吸烟通过多种途径产生有害作用，包括促进动脉粥样硬化、内皮功能障碍、血小板聚集增加、纤维蛋白原水平升高，以及因血管收缩导致的脑血流减少9。
饮酒与缺血性卒中之间的关系更为复杂，在大多数人群中呈现出J形曲线关系11,12。多项研究表明，轻度至中度饮酒（每日1–2个标准杯）与缺血性卒中风险降低相关11,13，其可能机制包括对高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血小板功能和炎症的有益影响。然而，大量饮酒（≥每日3个标准杯）则会通过高血压、心房颤动（AF）、凝血功能异常以及直接的神经毒性等机制增加卒中风险14,15。近期来自Alcohol Intake & Health Study的研究数据显示，即使中度饮酒，每日达到两个标准杯时也可能增加缺血性卒中的风险（相对风险为1.08，95%置信区间为1.01–1.15）16，这挑战了以往关于饮酒具有保护作用的假设。
尽管这些风险因素的独立效应已有充分记录，但在某些研究背景下，它们之间的交互作用或协同效应尚未得到全面表征。相加尺度上的交互作用可通过相对超额危险度由交互作用引起（RERI）等指标进行量化，这一概念在公共卫生领域尤为重要，因为它能够说明同时针对多个风险因素的干预措施是否会产生超过单个干预措施效果之和的益处17,18。既往研究包括UK Biobank、多族裔动脉粥样硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）以及城市环境中的健康生活研究（Healthy Life in an Urban Setting study）等大规模前瞻性队列，已探讨了吸烟与高血压交互作用与心血管疾病终点之间的关系9,19,20。然而，许多早期的病例对照研究受限于样本量较小，且在某些情况下存在暴露定义标准化程度较低或缺乏正式的相加交互作用评估等问题21,22。目前公认在该领域已存在大量大规模队列研究证据，本研究旨在补充而非取代已有发现。
既往的病例对照研究中已发现若干方法学上的挑战。早期的病例对照研究有时采用不一致的暴露定义，可能影响了结果的直接可比性10。吸烟状态的定义从简单的二分类方式，到包含持续时间和强度的更细致分类方式不等。酒精摄入量的量化在某些较早的研究中也缺乏标准化，对中度和重度饮酒的定义各不相同。一些病例对照研究因样本量不足，导致每变量事件数（EPV）比率低于推荐的10–15阈值23，从而产生不稳定的系数估计和有偏的标准误。特定暴露组合中的稀疏数据可能导致逻辑回归中的完全分离现象，产生极不合理的比值比（OR）24。此外，缺失数据常通过完整病例分析进行次优处理，从而引入选择偏倚并降低统计效能。
为解决这些局限性，开展了一项单中心回顾性病例对照研究。主要假设为吸烟和饮酒在传统危险因素（尤其是高血压）的基础上，会在相乘和相加两个尺度上表现出协同作用，提示联合暴露所带来的风险超过各单独效应之和。研究目的在于量化这些独立及交互效应，以指导风险分层和预防策略的制定，特别着重于识别出最可能从强化的多因素干预中获益的高风险亚组人群。
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方案
本研究遵循赫尔辛基宣言进行，并已获得河北省人民医院研究伦理委员会批准（伦理审查批件号：LW-104）。由于本研究为回顾性研究，且使用的是匿名化患者信息，河北省人民医院伦理委员会豁免了知情同意要求。本方案中使用的研究工具列于材料表中。
1. 研究设计
本研究是一项在河北省人民医院开展的单中心回顾性病例对照研究。病例组纳入首次发生缺血性卒中的个体，对照组则来自同期在该院进行健康体检或非脑血管疾病的门诊患者。采用年龄（±3岁）和性别进行个体匹配，病例与对照的比例为1:2。当无法实现个体匹配时，采用频数匹配作为补充策略，并将匹配因素纳入后续的统计模型中。
数据来源包括电子健康记录、用于神经影像的图像存档与通信系统、实验室信息管理系统以及健康检查数据库。为确保足够的样本量以及满足统计推断所需的每变量事件数（EPV），设定数据收集时间为2018年1月1日至2025年6月30日。该时间段经过校准，预计至少纳入300例病例和600例对照，以满足主要分析模型预设的统计效能要求和EPV阈值。
2. 研究参与者
病例定义为首次发生缺血性卒中的个体，其临床表现为符合血管病因的急性局灶性神经功能缺损，经计算机断层扫描（CT）或弥散加权成像（DWI）磁共振成像（MRI）证实存在急性脑梗死，且通过病历回顾及患者或代理人访谈确认既往无缺血性卒中病史。缺血性卒中亚型由神经科医生根据急性卒中治疗Org 10172试验（TOAST）标准进行分类。
排除标准包括出血性卒中（脑内出血或蛛网膜下腔出血）或影像学显示无梗死的短暂性脑缺血发作（TIA）、脑静脉窦血栓形成，以及关键变量存在大量缺失数据>关键暴露或协变量测量值缺失率达30%，且无法可靠地进行填补。
两名获得认证的神经科医生各自独立地对每个潜在病例进行裁决，分歧通过与第三位高级神经科医生协商解决。这一标准化的裁决流程确保了诊断的一致性，并最大限度地减少了分类错误偏差。病例的索引日期定义为卒中症状发作的日期；当无法获得确切的发作时间时，则定义为首次因卒中症状就医的日期。
对照组样本来自在同一研究期间前往医院健康检查中心或非脑血管病门诊就诊的个体。纳入标准要求个体无任何脑血管病史（包括卒中或短暂性脑缺血发作），该信息需在病历中有明确记录，并通过结构化访谈确认。对照组与病例组按年龄（±3岁）和性别进行一对一匹配，匹配比例为1:2。当无法实现个体匹配时，采用频数匹配以确保各组间总体的年龄和性别分布具有可比性。在此情况下，匹配因素将明确作为协变量纳入条件或非条件Logistic回归模型中，以控制残余混杂因素。
既往研究已记录到，在采用逻辑回归的流行病学研究中普遍存在样本量不足和事件数每变量（EPV）过低的问题25。为应对这些局限性，本研究应用了Peduzzi经验法则，建议最小EPV为10，而近期指南则建议在包含交互项的模型中EPV应≥15。主要分析模型预先设定包含约12个参数，包括吸烟状况和饮酒情况等分类暴露变量，预先指定的混杂因素如采用样条函数的年龄、体重指数（BMI）、采用样条函数的收缩压（SBP）、糖尿病、血脂异常、药物使用、肾功能和同型半胱氨酸，以及高血压与当前吸烟之间的主要交互项。
包年吸烟类别和吸烟状态类别未同时纳入主要模型，以避免共线性；而是分别在不同的模型中进行检验。高血压诊断与收缩压（SBP）样条函数同时纳入模型是合理的，因为二分类的高血压变量反映了治疗状态，而SBP样条函数则用于建模测量血压与卒中风险之间连续且可能呈非线性的关系。方差膨胀因子（VIF）评估证实共线性程度可接受（VIF < 10）。 < 3.5。采用EPV ≥ 15的保守阈值，计算得出所需的最小病例数为180。
目标样本量设定为至少300例病例和至少600例匹配的对照。该样本量也足以提供充分的统计效能，以检测主要效应和关键交互作用。采用Hsieh方法26对匹配的病例-对照设计进行正式的效能计算，以主要的吸烟暴露为主要分析指标，假设对照组当前吸烟的暴露流行率为30%，预期比值比（OR）为1.6，α = 0.05（双侧），匹配比例为1:2，目标检验效能为90%。
3. 变量与测量
主要结局为首次发生缺血性脑卒中（是/否）。病例确认需由两名神经科医生根据临床表现和确诊性神经影像学检查共同裁定。脑卒中的发生时间定义为症状出现的日期，若该日期不可获得，则定义为首次记录到急性神经功能缺损的医疗评估日期。
暴露变量包括吸烟和饮酒。吸烟行为分为从不吸烟、既往吸烟和当前吸烟。从不吸烟定义为一生中吸烟少于100支香烟；既往吸烟定义为在索引日期或参考日期前至少6个月已戒烟；当前吸烟定义为在索引日期或参考日期前6个月内仍在吸烟。吸烟强度以“包年”量化，计算公式为（每日平均吸烟支数 ÷ 20）× 吸烟年数。在剂量–反应分析中采用有序分类（<10、10–20、>20 包年）。
酒精摄入量根据啤酒（5%）、葡萄酒（12%）和烈酒（40%）的标准乙醇含量，统一换算为每周纯乙醇克数（g/wk）。一份标准饮品定义为约含10克乙醇。饮酒量分为三类：无饮酒（0 g/wk）、轻度至中度饮酒（1–100 g/wk）和重度饮酒（>100 g/wk）。
所有暴露数据均通过结构化访谈并结合病历摘录收集。对于病例组，暴露情况反映卒中发病前一年内的习惯性模式；对于对照组，暴露情况对应健康检查或门诊就诊前的时期。必要时，对患者或其代理人进行电话随访访谈。
图1 展示了一个有向无环图，说明了暴露因素、混杂因素与结局之间假设的关联，该图指导了协变量的选择。预先设定的协变量集合包括年龄、性别、体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、糖尿病、血脂异常、药物使用、血脂谱（低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇 HDL-C）、肾功能（估算的肾小球滤过率 eGFR）、同型半胱氨酸、心房颤动以及家族史。变量编码方式一致：1 表示存在或升高，0 表示不存在或正常水平。表1 提供了这些变量的详细定义和测量标准。
图1：有向无环图（DAG）。 该图展示了吸烟、饮酒、传统心血管疾病风险因素、已测量的混杂因素与缺血性中风之间预先设定的关系。有向箭头表示用于通过dagitty算法识别最小充分调整集的假设分析结构。 请点击此处查看此图的放大版本。
| 变量 | 定义与测量 | 编码 | 备注 |
| 缺血性卒中 | 首次发病，影像学确诊 | 1/0 | 主要结局指标 |
| 吸烟状态 | 从不/既往/当前吸烟 | 0/1/2 | 同时记录吸烟包年数 |
| 吸烟包年数 | (每日吸烟支数 ÷ 20) × 吸烟年数 | 连续变量 | RCS 模型分析 |
| 酒精摄入量（g/周） | 每周纯乙醇克数 | 连续变量 | 分类：0、1–100、>100 |
| 收缩压 | mmHg | 连续变量 | RCS 模型分析 |
| 高血压 | 血压 ≥140/90 或使用降压药物 | 1/0 | 二分类变量 |
| 糖尿病 | 临床诊断或使用降糖药物 | 1/0 | 二分类变量 |
| 血脂异常 | 临床诊断或使用调脂药物 | 1/0 | 二分类变量 |
| LDL-C | mmol/L | 连续变量 | 数值越高表示状况越差 |
| HDL-C | mmol/L | 连续变量 | 数值越低表示状况越差 |
| eGFR | CKD-EPI 法，mL/min/1.73m² | 连续变量 | 数值越低表示状况越差 |
| 同型半胱氨酸 | μmol/L | 连续变量 | 数值越高表示状况越差 |
| 他汀类药物使用 | 用药史 | 1/0 | 二分类变量 |
| 降压药物使用 | 用药史 | 1/0 | 二分类变量 |
| HTN × 吸烟 | 交互项乘积 | -- | 主要交互作用 |
| BP，血压；CKD-EPI，慢性肾脏病流行病学协作组；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；HTN，高血压；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；RCS，限制性立方样条 | |||
| （统一编码：1=存在/高值，0=不存在/低值） | |||
表1：变量编码字典（统一编码1=存在/高，0=不存在/低）。 本表定义了所有二分类、分类和连续变量所采用的编码框架，并记录了在数据提取过程中应用的标准化测量规则。
4. 数据来源、数据清洗与缺失数据处理
为尽量减少转录错误，两名独立的研究人员对所有病例及随机抽取的10%对照样本进行平行数据提取，并通过第三方仲裁解决分歧。数据质量保证措施包括对不合理数值进行范围核查、逻辑一致性检查以及重复记录的处理。采用组内相关系数评估连续变量的评分者间信度，采用Cohen’s kappa统计量评估分类变量的评分者间信度，所有指标均超过0.85。
采用链式方程多重插补法（MICE）处理缺失数据。对于连续变量使用预测均值匹配法，二分类变量使用逻辑回归，分类变量则根据情况采用多项或有序逻辑回归。共生成20个插补数据集以提高估计精度。插补模型包含所有分析变量、与缺失性相关的辅助变量以及结局变量。衍生变量（包括交互项）通过被动插补方式处理，以保持一致性。
5. 统计学分析
采用多种指标评估模型的拟合优度与预测性能。使用方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性，当 VIF >10 时提示存在需通过变量缩减或岭惩罚方法进行校正的严重多重共线性问题。区分度通过曲线下面积（AUC）进行量化。需要注意的是，由于本研究为配对的病例–对照研究，无法直接估计绝对风险，因此 AUC 来源于一个无条件的逻辑回归模型，该模型包含年龄、性别及所有预先指定的协变量，用于对区分能力进行次要评估，而非对人群层面校准性的声明。报告的布里尔分数（Brier score）反映了分析样本中预测概率与实际观察到的病例–对照状态之间均方误差的平均值，鉴于 1:2 的病例–对照比例并不反映真实疾病流行率，该分数仅作为相对模型性能的度量指标，而非经校准的人群层面指标。决策曲线分析作为次要评估手段进行；相关数值指标与阈值范围已在正文中标明。
关于相加交互作用指标（RERI、AP、S），需指出这些指标在定义上基于风险或相对风险（RRs）。在本研究的配对病例-对照设计中，在罕见病假设下，通过条件Logistic回归估计的比值比（ORs）可作为相对风险（RRs）的近似值。根据源人群数据（从更广泛的临床人群中筛查出的3,847例潜在脑血管病病例及18,456例合格对照），本医疗机构中卒中的粗患病率约为17%–18%。尽管该比例超过了罕见病假设的常规阈值，但近期的方法学研究显示，即使疾病患病率处于中等水平，基于ORs计算的相加交互作用指标仍具有信息性，且在方向上与基于RRs的结果保持一致，尽管RERI的量值可能略有高估17.18。本研究采用配对分析所得的条件ORs计算RERI、AP和S，并通过自助法（1,000次重复）生成置信区间，以实现有效的统计推断。这些结果应被解读为相加交互作用强度的近似度量，而非精确的总体层面风险归因。
这六例频率匹配的病例（占总数的1.9%）通过在条件逻辑回归模型中将匹配变量（年龄和性别）作为协变量纳入进行处理。排除这六例病例及其匹配对照的敏感性分析得到了几乎相同的结果（数据未显示），证实这种对个体匹配的轻微偏离并未影响结论。
使用 delta-β 统计量和 Cook 距离识别有影响的观测值和异常值，并通过排除极端值的敏感性分析来评估研究结果。进行了以下预先指定的敏感性分析：仅将当前吸烟者（与从不吸烟者/既往吸烟者合并组对比）作为二分类暴露变量重新分析；在数据允许的情况下，根据 TOAST 标准分类评估与缺血性卒中亚型的关联；比较针对连续协变量采用不同数量和位置的限制性立方样条（RCS）结点的模型；仅纳入所有模型变量数据完整的个体进行完整病例分析；逐步剔除协变量值极端（低于第1百分位或高于第99百分位）的观测值；按性别和年龄分层（<60 岁和 ≥60 岁），包括对年轻卒中患者（≤55 岁）的单独分析；若匹配后协变量残余不平衡仍然存在（标准化均值差 ≥0.10），则以关键暴露的倾向评分进行逆概率治疗加权（IPTW）作为辅助分析。
在本病例对照研究设计中，关于倾向评分的估计，倾向评分模型用于预测当前吸烟（暴露）的概率，该概率基于暴露前的协变量，而非用于预测病例-对照状态；因此，1:2的抽样比例不会影响倾向评分的有效性。所有分析均使用 R 4.3.x 或更高版本（R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳）完成。主要使用的 R 程序包包括 survival（条件 logistic 回归）、logistf（Firth 偏差惩罚 logistic 回归）、rms（限制性立方样条及模型诊断）、epiR（相加交互作用指标）、mice（多重插补）、boot（自助法置信区间）以及 ggplot2（数据可视化）。
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结果
样本来源与匹配成功率
图2展示了遵循《加强流行病学中观察性研究报告规范》（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology）指南的参与者流程图。在2018年1月至2025年6月期间最初纳入的3,847例疑似脑血管事件患者中，排除了892例出血性卒中患者、456例无梗死的短暂性脑缺血发作（TIA）患者、127例脑静脉血栓形成患者、1,238例复发性卒中患者以及822例数据不足的患者。最终获得312例符合所有纳入标准的首次缺血性卒中病例。
图2：STROB...
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讨论
这项病例对照研究基于EPV=26.0，采用预注册、Firth惩罚回归、多重插补法以及双尺度交互作用评估，得出多项发现。首先，证实了可改变的危险因素——当前吸烟、重度饮酒、高血压和糖尿病——与首次缺血性脑卒中之间存在独立关联，其效应量与国际文献报道一致。其次，在乘法和加法双尺度上均发现高血压与当前吸烟之间存在显著的协同交互作用，近似的加法交互作用指标（RERI = 2.87，AP = 0.32，S = 2.18）提示，在患有高血压的吸烟者中，相当一部分脑卒中风险可能源于两者的交互作用，而非各自独立效应的简单叠加。需要指出的是，既往已有大规模队列研究在心血管终点事件中证实了吸烟与高血压之间的交互作用19,20，而本研究结果在中国医院人群基础上，通过正式的加法交互作用量化分析，进一步补充并拓展了该证据。
高血压与吸烟之间存在协同作用的发现具有重要的临床和公共卫生意义。同时具有这两种危险因素的个体所面临的风险并非来自两个独立暴露因素的简单累加；相反，其联合风险超过了相加效应...
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披露
作者声明不存在竞争利益。本研究的设计、数据收集、分析、解释以及稿件撰写未受到任何财务或非财务利益冲突的影响。
致谢
作者感谢研究参与者所做出的贡献。感谢河北医科大学附属第一医院的医务人员和研究助理在数据收集和患者护理方面提供的帮助。本研究由卫生健康创新专项（项目编号：242W7703Z）和中央引导地方科技发展资金项目（自由探索类基础研究）（项目编号：236Z7745G）资助。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 计算机断层扫描（CT）成像系统 | 河北省人民医院放射科 | N/A | 用于疑似脑血管事件常规神经影像学评估的临床CT平台。 |
| 电子健康记录（EHR）系统 | 河北省人民医院 | N/A | 机构临床记录系统，用于获取去标识化参与者的 demographics 信息、诊断、病史、用药情况及临床就诊数据。 |
| 健康体检数据库 | 河北省人民医院 | N/A | 机构健康体检数据库，作为对照组识别与匹配的数据来源之一。 |
| 实验室信息管理系统（LIMS） | 河北省人民医院 | N/A | 机构实验室数据库，用于提取低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、估算肾小球滤过率（eGFR）、同型半胱氨酸及其他实验室变量。 |
| 配备弥散加权成像（DWI）的磁共振成像（MRI）系统 | 河北省人民医院放射科 | N/A | 临床MRI/DWI平台，用于在条件允许时确认急性脑梗死。 |
| 病历摘录表 | 本研究设计的表格，河北省人民医院 | N/A | 由独立研究人员使用的标准化摘录表，用于提取暴露、协变量、用药及结局数据。 |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365/Excel兼容工作簿 | 用于整理表格形式的原始数据，并准备补充数据工作簿。 |
| 图像存档与通信系统（PACS） | 河北省人民医院 | N/A | 机构神经影像存档系统，用于审阅CT和MRI/DWI检查结果，以确认缺血性卒中并进行判定。 |
| R 软件包：boot | CRAN/R 软件包作者 | boot | 用于计算自助法置信区间。 |
| R 软件包：dagitty | CRAN/dagitty 项目 | dagitty | 用于有向无环图的构建及调整集的验证。 |
| R 软件包：epiR | CRAN/R 软件包作者 | epiR | 用于估计相加交互作用指标，包括RERI、AP和协同指数。 |
| R 软件包：ggplot2 | CRAN/R 软件包作者 | ggplot2 | 用于生成统计图表和可视化图形。 |
| R 软件包：logistf | CRAN/R 软件包作者 | logistf | 用于Firth惩罚逻辑回归，以解决稀疏数据偏差问题。 |
| R 软件包：mice | CRAN/R 软件包作者 | mice | 用于通过链式方程进行多重插补。 |
| R 软件包：rms | CRAN/R 软件包作者 | rms | 用于限制性立方样条拟合及模型诊断。 |
| R 软件包：survival | CRAN/R 软件包作者 | survival | 用于匹配病例-对照分析中的条件逻辑回归。 |
| R 统计软件 | 统计计算基金会（R Foundation for Statistical Computing） | 版本 4.3.x 或更高版本 | 主要统计分析环境，用于回归建模、数据插补、交互作用分析、自助抽样、模型诊断及可视化。 |
| STROBE 报告清单 | STROBE 倡议组织 | N/A | 用于规范观察性研究流程及论文撰写的报告框架。 |
| 结构化访谈表 | 本研究设计的表格，河北省人民医院 | N/A | 标准化表格，用于收集或核实吸烟状况、吸烟包年、饮酒情况及相关历史暴露信息。 |
| TOAST 缺血性卒中亚型分类系统 | 急性卒中治疗中 Org 10172 试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment）分类系统 | N/A | 神经科医生用于对缺血性卒中亚型进行分类的临床分类系统。 |
参考文献
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