前列地尔联合银杏叶提取物对突发性感觉神经性听力损失患者听力及生活质量的影响：回顾性对照研究

摘要

采用单中心回顾性对照设计，本研究显示，在突发性感觉神经性听力损失患者中，与单独使用前列地尔相比，前列地尔联合银杏叶提取物可改善PTA-4恢复情况、听力损失分布、SF-36各维度评分及HHIA评分，且未增加不良反应，提示早期联合治疗具有短期应用潜力。

摘要

突发性感音神经性听力损失与内耳微循环障碍及氧化应激相关，可导致听觉细胞损伤，并在未及时治疗的情况下造成永久性听力损害。目前的治疗主要针对血供和炎症，但单一药物疗效仍不稳定。本项回顾性研究探讨了前列地尔联合银杏叶提取物是否与改善听力学结局及生活质量相关。纳入在单一医疗中心于2024年1月至2024年12月期间接受治疗的患者。共识别出100例符合纳入标准的患者，并根据实际接受的治疗分为两组：50例接受单独前列地尔治疗（对照组），50例接受前列地尔联合银杏叶提取物治疗（联合治疗组）。主要结局指标为患耳纯音平均听阈[四频率纯音听阈均值（PTA-4）]及生活质量量表[36项短式健康调查量表（SF-36）；成人听力障碍量表（HHIA）]的变化。评估在治疗前及随访期间根据病历记录进行。统计分析包括重复测量方差分析和独立样本t检验，必要时采用Bonferroni校正（α = 0.05/k），不良事件（AE）比较采用χ²检验或Fisher精确检验。PTA-4的组别×时间交互作用显著（P = 0.002）。在第90天时，联合治疗组的PTA-4改善程度优于对照组（P = 0.002）。治疗90天后，两组间轻度听力损失的比例存在差异（P = 0.040），而其他听力损失分级的比例无显著差异。SF-36各维度均观察到显著的组别×时间交互作用（所有 P < 0.05），HHIA评分亦然（P = 0.007）。在第10、30和90天，联合治疗组的HHIA改善更明显；随访期间SF-36评分也更高。所有纳入患者均已完成治疗并完成90天随访，病历记录完整，均纳入疗效与安全性分析。前列地尔联合银杏叶提取物在不增加不良反应的前提下改善了短期听力学及生活质量结局，支持早期联合治疗的短期应用潜力。

引言

突发性感觉神经性听力损失是一种在短时间内发生的听力障碍；常见的临床症状包括耳鸣、耳闷胀感和听力下降。部分患者可自行恢复，但也有相当比例的患者可能发展为不可逆的听力损失，从而影响社交能力和情绪稳定性^1,2。目前的治疗主要集中在改善内耳微循环和减轻炎症损伤，常用药物包括糖皮质激素、血管扩张剂和神经营养药物；然而疗效存在差异，且复发并不罕见^3,4。近年来，多项研究报道了前列地尔在保护血管内皮和调节血液流变学方面的潜在价值⁵；也有文献提及银杏叶提取物具有抗氧化和血管扩张作用⁶，但前列地尔在突发性感觉神经性听力损失中的证据仍有限，银杏叶提取物的相关证据也存在异质性，尤其是在听力学恢复、生活质量改善及随访持久性方面。在临床实践中，单一干预措施对部分患者的效果并不理想，特别是当发病时间较长或合并血管危险因素时，内耳缺血与氧化应激常形成恶性循环，阻碍听觉功能的有效恢复⁷。

少数已发表的研究探讨了单独使用前列地尔或银杏叶提取物的积极效果，但多数研究评估的是单药治疗而非联合用药，且许多研究缺乏严格的对照设计或足够的随访时间，导致医务人员难以获得完整的干预策略，也无法确定在前列地尔基础上加用银杏叶提取物是否能在不增加不良反应的前提下带来额外的短期临床获益^8,9。因此，本研究基于对真实世界临床数据的回顾性比较分析，比较突发性感音神经性听力损失患者接受前列地尔单药治疗与前列地尔联合银杏叶提取物治疗的效果，旨在评估在听力恢复程度和生活质量改善方面的综合获益，并获取有关安全性和依从性的更可靠信息。本研究通过纯音听阈变化和听力分级来评估内耳损伤程度，并采用SF-36和HHIA量表评价干预措施对患者生理、心理及社会功能等多维度的影响。本研究旨在为突发性感音神经性听力损失中联合治疗的应用提供更多的真实世界证据，评估其对听力学结局及患者报告生活质量的影响，从而为综合治疗策略提供进一步的支持依据。

方案

本回顾性研究已通过天津第一中心医院医学伦理委员会审查并批准（批准号：(2025)第49号）。用于本回顾性分析的病历资料来源于2024年1月至2024年12月期间接受治疗的患者。本次回顾性比较分析基于常规收集的去标识化临床数据进行。所有受试者在初次治疗时均已签署书面知情同意书，同意将其临床数据用于科研目的，伦理委员会亦批准了本研究中对这些数据的使用。

研究设计

这是一项来自单一中心的回顾性比较研究。研究纳入了2024年1月至2024年12月期间接受治疗的突发性感音神经性听力损失患者。根据患者实际接受的治疗方案，将其分为两组：仅接受前列地尔治疗的患者（对照组）和接受前列地尔联合银杏叶提取物治疗的患者（联合治疗组）。分组并非随机分配，而是反映临床实践中的决策过程。在进行听力测定和问卷评估时，结局评估人员在数据提取和评分阶段对患者的分组情况设盲。随访终点定义为首次给药后第90天。主要终点指标是患耳在第90天时四个频率纯音听阈均值（PTA-4）的变化。次要终点指标包括第90天的听力损失分级、第10、30和90天的成人听力障碍问卷（HHIA）评分，以及第30和90天的36项短式健康调查量表（SF-36）评分。安全性终点包括从首次给药至第90天期间记录的所有不良反应。本回顾性分析未预先设定探索性结局指标。

研究对象的纳入与排除标准

研究对象为单侧突发性感音神经性听力损失患者。突发性感音神经性听力损失的诊断标准为：感音神经性听力下降在72小时内突然发生并进展，纯音测听显示与既往听力基线或对侧健康耳相比，在任意3个连续频率上的听阈升高≥30分贝听力级（dB HL），且从发病至就诊的时间不超过14天。所有患者均接受了病史采集、耳镜检查、声导抗测试、骨导和气导纯音测听，以确诊感音神经性听力损失，并排除因外耳或中耳疾病引起的传导性听力障碍。

纳入标准为：年龄18至70岁；单侧发病；符合上述突发性感音神经性听力损失的诊断标准；完成患耳在0.5、1、2和4 kHz频率下的气导听阈测试；就诊前未接受过前列地尔、银杏叶提取物、巴曲酶、长春西汀、倍他司汀、高压氧或鼓室内注射治疗；完成第10天、第30天和第90天的随访。

排除标准为：双侧突发性感觉神经性听力损失；既往外耳或中耳疾病所致的听力障碍；既往耳部手术所致的听力障碍；梅尼埃病；耳硬化症；噪声性听力损失；明确的颅内占位性病变或听神经病变；严重心血管疾病；肝功能障碍；肾功能障碍；血液系统疾病；凝血功能障碍；目前正在接受抗凝或抗血小板治疗；已知对前列地尔或银杏叶提取物过敏；妊娠；哺乳；无法配合听力学检查；无法按照研究方案完成随访。

基线评估流程

基线数据从病历记录中提取，包括年龄、性别、发病至就诊时间、患耳侧别、高血压病史以及基线PTA-4。发病至就诊时间以天为单位记录，起始点为患者首次出现明确听力下降的日期，终点为在研究中心首次提取基线数据的日期。高血压病史的判定依据既往明确的诊断记录、长期使用降压药物的记录，或纳入研究前的医疗记录。

样本量估算

样本量由研究期间（2024年1月至2024年12月）确定的合格患者数量决定。共纳入100例患者（每组50例）。根据第90天PTA-4的观察差异（3.67 dB HL）和合并标准差（5.88 dB HL），事后功效分析表明，在双侧α = 0.05水平下，该样本量对检测此幅度差异的功效超过>80%，与既往研究假设的效应量一致。

分组分配与盲法

分组依据为病历记录中实际接受的治疗方案。根据主治医师在常规临床实践中确定的治疗方案，患者被分为对照组（单用前列地尔）或联合治疗组（前列地尔联合银杏叶提取物），未进行随机分组。听力学检查人员、SF-36和HHIA量表评估人员、数据录入与核对人员以及统计分析人员在数据提取和分析过程中均对分组信息设盲。数据收集表中使用组别代码记录治疗方案，在完成统计分析后才进行揭盲。

治疗方案与给药流程

所有受试者均在确诊后24小时内开始治疗，并连续接受为期10天的治疗，治疗记录中有明确记载。所有给药操作均由经过标准化培训的护士在耳鼻喉科指定治疗区域内完成。每次输注前，均核对受试者姓名、患者识别编号、药品名称、剂量、溶剂、给药日期和给药时间。所有药物均在使用前无菌配制，并在配制后2小时内完成输注。在输注期间，记录当日治疗的开始和结束时间、输注反应及完成情况。

对照组接受前列地尔注射。每次给药时，将10 µg前列地尔加入100 mL 5%葡萄糖注射液中，经外周静脉输注，每日1次，每次输注时间为30–40分钟，连续给药10天。

联合治疗组在对照组相同的前列地尔治疗基础上，加用银杏叶提取物注射液。前列地尔的剂量、溶剂、输注时间及疗程均与对照组相同。每支银杏叶提取物注射液为5 mL，含银杏叶提取物17.5 mg；每次使用2支，总剂量为35 mg，加入100 mL的5%葡萄糖注射液中，经外周静脉输注，控制输注时间为30–40分钟，每日1次，连续10天。两种药物分别配制、分别输注。前列地尔输注结束后，用5%葡萄糖注射液冲洗输液管路，随后输注银杏叶提取物注射液。

两组均接受了相同的基础耳科管理，包括避免噪声暴露、停止使用耳机、睡眠管理、耳鸣宣教、监测药物反应以及按计划进行随访。在研究治疗及随访期间，未启动全身性糖皮质激素、鼓室内注射糖皮质激素、口服银杏叶提取物、巴曲酶、长春西汀、倍他司汀、高压氧治疗及针灸。当受试者因病情变化需要上述治疗时，则根据临床实际需求进行处理，此类情况将被记录为方案偏离，但安全性数据仍予以保留。这种序贯给药方式与两种药物各自说明书或常规静脉使用方法一致，旨在避免药物间的直接混合。由于针对该特定序贯给药方案的直接相容性证据有限，两种药物分别配制并单独输注，每次输注之间冲洗输液管路，并采用预先设定的监测和终止标准，以尽量降低潜在的输注相关风险。

外周静脉通路的建立、输液给药以及临床指征下的紧急处理均依照机构的标准操作规程进行；使用过的针头/锐器以及给药过程中产生的所有药物相关医疗废物，均根据医院政策和当地法规丢弃至指定的锐器或医疗废物容器中。

听力学评估流程

纯音测听由指定的听力学检查人员在隔声室内进行。在数据库锁定之前，检查人员对受试者的分组信息不知情。纯音听力计在研究开始前经过专业校准，且每次测试日之前均进行设备自检和生物校准。受试者在测试前避免接触强噪声，并在测试前安静坐立5分钟。测试过程中，首先确认外耳道通畅，然后佩戴耳机进行气导听阈测量；必要时结合骨导听阈和声导抗结果以确认听力损失的性质。听阈测量采用5 dB步进法，将受试者在同一强度水平上多次作出反应并符合判定标准的最低声音强度，作为该频率下的听阈值。

PTA-4 是主要的听力学指标，计算方法为患耳在 0.5、1、2 和 4 kHz 频率下的气导听阈的算术平均值，单位为 dB HL。计算公式如下：

PTA-4 = （0.5 kHz 阈值 + 1 kHz 阈值 + 2 kHz 阈值 + 4 kHz 阈值）/ 4。

PTA-4评估的时间点为基线、第10天、第30天和第90天。第10天的评估在完成第10次治疗后的24小时内进行；第30天的允许时间窗口为±3天，第90天为±7天。所有时间点均采用相同的评估程序、计算方法和记录格式。

听力损失分级根据PTA-4¹⁰确定，评估时间点为基线和第90天。PTA-4为26–40 dB HL定义为轻度听力损失，41–60 dB HL为中度听力损失，61–80 dB HL为重度听力损失，>80 dB HL为极重度听力损失。听力损失分级由两名不知晓分组信息的研究人员独立评估；当结果不一致时，通过重新计算原始纯音测听记录的PTA-4来确定最终分级。

生命质量量表评估流程

采用SF-36和HHIA量表评估生活质量。本研究使用的问卷遵循相应参考文献中描述的标准工具和评分方法。量表评估由接受过标准化培训且对分组信息不知情的研究人员完成。评估在安静的房间内进行，受试者独立填写问卷。当受试者存在阅读困难时，评估人员逐项大声朗读条目和固定的回答选项，但不对条目进行解释或提供答案。问卷回收后立即检查是否有遗漏项目，一旦发现即要求受试者当场补填。因此，量表分析无需进行缺失值填补。在录入量表结果前，两名研究人员核对了受试者编号、评估日期和原始得分。

采用SF-36量表¹¹评估总体健康相关生活质量，包含8个维度：生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能和心理健康。根据该量表的标准计分规则，每个维度转换为0–100分的评分，分数越高表示该维度的健康状况越好。SF-36的评估时间点为基线、第30天和第90天。

HHIA量表¹² 用于评估听力障碍对社会功能和情绪状态的影响，共包含25个条目。每个条目按4分制评分。 "是"，2 分 "有时"，以及0分 "无"，总分范围为0–100；分数越高，表示听力障碍引起的社会和情感影响越严重。HHIA的评估时间点为基线、第10天、第30天和第90天。

安全性监测与不良反应的确定

安全性监测涵盖从首次给药开始至第90天随访结束的整个期间。治疗期间，根据常规临床实践，每天在输注前测量血压和脉搏。输注过程中监测输注反应，输注结束后继续观察30分钟，相关记录均记载于护理记录中。在第10、30和90天的随访期间，将治疗后出现的新症状、原有症状的加重情况以及医疗处理措施记录在病历中。

不良反应按类别记录：头痛、头晕、恶心、皮疹、血压波动以及严重不良事件（SAEs）。头痛、头晕、恶心和皮疹被记录为首次用药后新出现的事件，或较基线时加重的事件，由研究者进行记录。血压波动定义为收缩压较基线变化≥20 mmHg，或舒张压较基线变化≥10 mmHg，或出现需临床干预的症状性血压异常。严重不良事件定义为导致死亡、危及生命、需要住院治疗、延长住院时间或导致持续性功能损害的事件。每种类型不良反应的发生率按至少发生过一次该事件的受试者人数进行计算；同一受试者重复发生的同一类型事件仅计为1例。

当出现轻度不良反应时，继续观察并完成记录；当出现持续性血压异常、全身皮疹、明显胃肠道反应，或研究者判断为不能继续输注的情况时，暂停当日输注并给予临床处理；当发生严重不良事件时，立即停止研究用药，完成医疗处理和伦理报告，并将该事件记录为安全性终点事件。

随访与依从性控制

研究的随访时间点为第10天、第30天和第90天。第10天的随访与治疗结束评估同时完成；在第30天和第90天，从按时返院复诊患者的病历中提取随访数据。随访内容包括纯音测听、量表评估、不良反应询问以及合并治疗的核实。每次随访时均核实受试者在观察期间是否接受过方案规定以外的治疗，并记录所用药物名称、治疗日期及治疗原因。

依从性根据治疗完成情况和随访完成情况进行判定。根据病历记录，完成10次规定静脉治疗，并在第10天、第30天和第90天完成听力学评估和量表评估的患者，被归类为依从性良好。漏用研究药物、未在规定时间窗内完成主要结局评估、在观察期内启动禁用治疗或失访等情况均记录为方案偏离。所有方案偏离在数据库锁定前均由主要研究者与统计人员共同核实确认。

数据管理与质量控制

所有研究数据均被提取并记录在统一的数据采集表中。原始数据包括筛选记录、临床数据使用知情同意记录、分组分配记录、给药记录、原始纯音测听记录、原始SF-36问卷、原始HHIA问卷、不良反应记录以及随访记录。数据录入由两人独立完成，并逐项核对。当录入数据与原始记录不一致时，以原始记录为准，并保留修改痕迹。在数据库锁定前完成了逻辑核查，核查内容包括患者识别编号的连续性、治疗天数、随访时间窗、计算所得PTA-4值、听力损失分级、量表总分以及不良反应分类。

统计学分析

采用统计分析软件进行统计分析。由于本研究为回顾性研究，所有分析均基于可获得的完整数据进行，且因所有患者均有完整记录，无需进行缺失值填补。首先对连续变量进行正态性与方差齐性检验。符合正态分布且方差齐性的连续变量以均值±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的连续变量以中位数和四分位间距表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以频数和百分比表示，组间比较采用χ²检验；当期望频数不满足χ²检验条件时，采用Fisher确切概率法。

采用重复测量方差分析（ANOVA）对PTA-4评分、SF-36维度评分和HHIA评分的纵向变化进行分析。模型中包含组别、时间以及组别×时间的交互作用项。当违反球形假设时，采用Greenhouse-Geisser校正。当组别×时间交互作用项具有统计学意义后，进一步在每个时间点进行组间比较，并使用Bonferroni法对显著性水平进行校正。PTA-4和HHIA均包含4个时间点，校正后的显著性水平为0.0125；SF-36包含3个时间点，校正后的显著性水平为0.0167。效应量以Cohen's d表示，计算公式为两组均值之差除以合并标准差。

作为次要听力学结局，对两组在基线和第90天时轻度、中度、重度及极重度听力损失患者的构成比例进行了比较。该分析用于描述治疗后听力损失严重程度构成的变化，未进行多重校正。对于主要的分类变量比较，效应量以具有95%置信区间（CI）的风险差表示。不良反应发生率的比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。所有统计检验均为双侧检验，对于未进行Bonferroni校正的分析，P < 0.05被认为具有统计学意义。

结果

一般数据和基线特征

根据病历资料，共评估了149名患者的入组资格，其中49名被排除。最终共有100名患者纳入分析，每组各50名。所有患者均被纳入最终的有效性和安全性分析（图1）。对照组与联合治疗组在年龄、性别、发病至就诊时间、基线PTA-4、患耳侧别以及高血压病史方面均无统计学显著差异（均 P > 0.05；表1），表明两组的基线特征具有良好的均衡性和可比性。

听力学评估结果

两组患者的PTA-4均随时间推移而改善。治疗后第90天，联合治疗组的听阈改善程度显著优于对照组（P = 0.002）；对照组的平均PTA-4降低了17.09 dB HL，联合治疗组降低了21.37 dB HL，第90天的值分别为52.36 dB HL ± 6.07 dB HL和48.79 dB HL ±...

讨论

本研究评估了突发性感觉神经性听力损失患者的听力学结局和生活质量。结果显示，接受前列地尔联合银杏叶提取物治疗的患者在纯音听阈方面的改善更为显著，尤其是在治疗后90天，平均听阈下降更明显，轻度听力损失患者的比例也显著高于单用前列地尔组。至第90天时，联合治疗组的PTA-4从70.16 ± 7.32 dB HL下降至48.79 ± 5.66 dB HL，对照组则从69.45 ± 7.64 dB HL下降至52.36 ± 6.07 dB HL，平均改善分别为21.37 dB HL和17.09 dB HL。结合第90天时联合治疗组中轻度听力损失患者比例更高（30.0% vs. 16.0%），这一结果提示听力障碍的严重程度有所减轻，可能与日常生活中听力相关困难的减少有关，表明所观察到的益处不仅具有统计学意义，而且在临床上可解释为听力损失严重程度的降低，提示该联合方案可能更有效地保护或修复内耳功能，减轻听力损害，并促进功能恢复¹³。然而，作为次要听力学结局，该分类结果应谨慎解读，因为在第90天仅轻度听力损失类别存在显著差异，其他类别无显著差异，且听力分级分析未进行多重比较校正。在生活质量方面，联合治疗组...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
1. 研究药物与输注溶液
前列地尔注射液	北京泰德制药有限公司	NMPA 批准文号：H10980024	2 mL:10 μ克；用于静脉输注的研究药物。
银杏叶提取物注射液	中浩国际有限公司（上市许可持有人）；赤生制药 & Biotech有限公司（制造商）	NMPA 批准编号 HC20181022	5 mL：17.5 mg；注射剂；10支/盒；附加研究用药
5%葡萄糖注射液	Chimin健康管理有限公司	NMPA 批准文号 H19994045	100 mL：5 g；用作静脉输注稀释剂和管路冲洗液。
2. 输注给药与安全防护用品
一次性无菌重力输液器	医院标准耗材	GB 8368-2018；货号 N/A	用于外周静脉输注分别配制的研究药物。
外周静脉通路用品	医院标准耗材	N/A	输液针或留置导管、止血带、皮肤消毒剂和无菌敷料；用于建立和维持外周静脉通路。
医用电子血压计	欧姆龙健康医疗株式会社	HBP-1300	上臂式医用电子血压监测仪；用于输液前的血压和脉搏监测。
输液反应应急处理物资	医院急救车/标准急救药品	N/A	在治疗区域备有用于临床指征的输注反应或严重不良事件的处理。
3. 听力学评估设备与环境
诊断听力计	Interacoustics A/S	AD629	用于气导听阈测试和PTA-4计算。
隔音室/听力测试室	中国天津第一中心医院耳鼻喉科	N/A	用于为纯音测听提供受控的测试环境。
听力计校准记录和生物校准检查清单	研究地点/认证校准服务	N/A	用于记录研究开始前的专业校准以及设备每日的自检/生物校准。
原始纯音测听记录表	中国天津第一中心医院耳鼻喉科	N/A	用于记录气导和骨导听阈，支持PTA-4计算及听力分级分类。
4. 问卷与评分材料
36项短式健康调查量表（SF-36）	RAND	RAND 36项健康调查1.0	一份包含36个条目的健康相关生活质量问卷，涵盖8个领域；原始量表及评分说明由RAND提供；根据RAND 36条目健康调查1.0版标准评分说明进行评分。
SF-36 评分与验证表	研究团队，天津市第一中心医院耳鼻喉科	N/A	用于将原始 SF-36 评分转换为 0–100 个领域得分，并核对受试者编号、评估日期和原始得分。
成人听力障碍问卷（HHIA）	原始仪器：Newman 等人	N/A	一种包含25项的自评量表，用于评估听力障碍对社交和情绪的影响；该量表最初由Newman等人（1990年）提出，并由Cassarly等人（2020年）进行心理测量学再评估；评分标准为“是/有时/否”对应“4/2/0”分。
HHIA 评分与验证表	研究团队，天津市第一中心医院耳鼻喉科	N/A	用于计算 HHIA 总分，并核对受试者编号、评估日期和原始得分。
5. 研究文件与试验管理材料
病例报告表（CRF）	研究团队，天津市第一中心医院耳鼻喉科	N/A	用于记录筛查、知情同意、随机编号、基线变量、治疗、随访、结局及合并治疗。
输液给药记录表	研究团队，天津市第一中心医院耳鼻喉科	N/A	用于记录受试者编号、药物名称、剂量、溶剂、给药日期/时间、输注开始/结束时间、输注反应及完成状态。
随访及合并治疗记录表	研究团队，天津市第一中心医院耳鼻喉科	N/A	在第10天、第30天和第90天使用，以记录随访完成情况、听力测定、量表评估、不良事件以及合并或禁止的治疗。
不良事件记录表	研究团队，天津市第一中心医院耳鼻喉科	N/A	用于记录不良反应、严重不良事件、发生时间、处理措施、结局及因果关系评估（如适用）。
基础耳科处理清单	研究团队，天津市第一中心医院耳鼻喉科	N/A	用于标准化噪声规避、停止使用耳机、睡眠管理、耳鸣解释、药物反应观察及随访提醒；未采用常规维生素B治疗。
6. 统计软件
IBM SPSS Statistics 26.0	IBM	26	统计分析软件