本研究通过临床观察、实验室监测和护理干预，评估多粘菌素B在感染性休克患者中诱发急性肾损伤（AKI）的发生率及相关危险因素。
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方法文章
多黏菌素B相关性急性肾损伤在中国脓毒性休克患者中的现患率及危险因素
* These authors contributed equally
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摘要
摘要
本研究评估了脓毒性休克患者中多粘菌素B相关急性肾损伤（AKI）的发生率及危险因素，该人群因危重疾病及暴露于最后一道防线抗生素，具有较高的肾毒性风险。研究分析了一项前瞻性队列中的200例成人患者，所有患者均经微生物学确诊为多重耐药革兰阴性菌感染。所有患者均接受静脉注射多粘菌素B治疗，并根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准进行标准化给药和肾功能监测。25%的患者发生了AKI，中位发病时间为开始治疗后4天。显著危险因素包括较高的基线体重指数、升高的血清尿素和肌酐水平、肾小球滤过率降低、合并症的存在以及同时使用肾毒性药物。结构化护理干预和标准化监测实现了肾功能障碍的早期发现和及时剂量调整。这些发现强调了系统性肾功能监测和个体化治疗策略（包括治疗药物监测）的重要性，以尽量减少接受多粘菌素B治疗的脓毒性休克患者的肾毒性风险。
引言
值得注意的是，近年来急性肾衰竭（Acute Renal Failure, ARF）的概念已发生若干变化。传统上，人们更关注肾脏功能急性恶化的第一类表现，即显著的氮质血症，常伴有少尿或无尿。然而，近期数据显示，即使是表现为血清肌酐（sCr）轻度升高和/或尿量（UO）轻微减少的轻度肾损伤或肾功能障碍，也可能预示着重要的临床后果。近期，“急性肾衰竭”已被“急性肾损伤”（Acute Kidney Injury, AKI）这一术语所取代。AKI 是指在数小时内发生的肾功能急剧下降，涵盖肾脏结构与功能的改变。1,2. 该综合征通常没有单一且明确的病因概念，常伴有少尿或无尿。然而，越来越多的证据表明，即使是相对较轻的肾脏损伤或功能障碍，只要血清肌酐（sCr）水平和/或尿量（UO）出现轻微变化，也可能提示具有重要的临床后果。急性肾损伤（AKI）这一术语已逐渐取代急性肾衰竭（ARF）。AKI 的特征是肾功能在数小时内迅速下降，包括肾脏结构损伤和功能障碍1,2该综合征通常没有单一且明确的病理生理机制。大多数急性肾损伤（AKI）患者存在多种致病因素，其病因常涉及脓毒症、缺血和肾毒性之间的相互作用，而非单一病因，这使得诊断和处理成为重大挑战。此外，该综合征并不仅限于重症患者；因此，对于其他临床医生，尤其是那些不直接从事肾脏疾病相关工作的医生而言，这种状况可能容易被忽视。3,4,5尽管多粘菌素B的临床应用日益增加，但仍缺乏标准化且可重复的研究来系统评估危重患者（尤其是脓毒性休克患者）发生急性肾损伤（AKI）的风险。现有研究主要以回顾性方式报告AKI的发生率和危险因素，且在AKI定义、监测频率和临床管理方面存在差异，从而限制了研究结果的可重复性和跨研究间的比较。5,6,7,8,9,10.
多粘菌素B的肾毒性主要与其在肾小管上皮细胞中的蓄积有关，其可诱导氧化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡。该药物与细胞膜磷脂相互作用，导致细胞膜通透性增加和细胞损伤。这些机制在伴有感染性休克的危重患者中尤为显著，此类患者因血流动力学改变、全身性炎症反应以及合并其他肾毒性物质暴露，进一步加剧了肾脏的易损性。近年来全球抗菌药物耐药性报告持续指出，碳青霉烯类耐药的革兰阴性病原体构成重大威胁，这使得尽管多粘菌素具有已知的毒性特征，临床上仍不得不依赖其治疗。
本研究旨在通过统一的诊断标准、结构化的肾脏监测以及预设的临床和护理干预措施，为多粘菌素B相关急性肾损伤（AKI）的前瞻性评估提供一个标准化的方法学框架11。该研究采用改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准，对AKI的风险和进展进行一致性的评估，同时整合临床、生化及治疗相关变量12,13。
与以往的观察性方法相比，本研究通过定义基线肾功能、标准化监测间隔，并结合结构化数据收集和混杂因素校正，提高了方法学上的一致性。这增强了研究的可重复性，并有助于更好地识别可干预的危险因素14,15。
该方法特别适用于重症监护室（ICU）环境，尤其适用于因多重耐药革兰阴性菌感染而接受多粘菌素B治疗的脓毒性休克患者。在需要早期识别和预防肾毒性的临床研究及真实世界医院环境中，该方法均具有适用性。
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方案
材料与方法
共筛查了260例患者，其中200例符合纳入标准并被纳入研究。60例患者因多粘菌素B使用时间≤72小时或数据不完整而被排除。选择72小时作为排除阈值，是基于已有证据表明，与多粘菌素B相关的具有临床意义的肾毒性通常在药物持续暴露超过48–72小时后才会出现，因此该阈值可最大限度地避免将与药物毒性无关的早期短暂性肾功能波动误分类。
这是一项在大型三级护理教学医院开展的单中心前瞻性队列研究，旨在评估脓毒性休克患者中多粘菌素B诱导的急性肾损伤（AKI）的发生率和预测因素。所有参与者或其法定监护人均完成了知情同意程序，且本研究已获得机构审查委员会的批准。
研究设计与人群
这是一项完全前瞻性队列研究，在启动多粘菌素B治疗前即开始纳入患者。丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）被用作肝功能及整体系统状况的基线指标，但与多粘菌素B的肾毒性无直接关联。
研究背景
该研究在一家拥有约1500张床位的三级甲等教学医院进行，其中包括一个50张床位的多学科重症监护病房（ICU）。该ICU收治包括感染性休克、呼吸衰竭和多器官功能障碍在内的危重患者。该医疗机构遵循由感染病专家指导的抗菌药物管理研究方案，其中包括对多黏菌素B的使用限制，仅用于确诊的多重耐药菌感染病例。
图 1：研究工作流程图 请点击此处查看此图的放大版本。
展示患者筛选、排除及最终纳入的流程图。共有260例患者接受评估，其中60例因多粘菌素B使用时间≤72小时或数据缺失而被排除，最终纳入200例患者进行分析。所有纳入患者均接受了多粘菌素B治疗，并根据KDIGO标准监测急性肾损伤（AKI）结局。
本研究纳入了200名被诊断为感染性休克的患者，这些患者于2022年1月至2023年12月期间入院。感染的定义基于微生物培养阳性以及存在感染的临床体征；无症状的定植情况被排除。其中，参与者的选择受限于以下标准：年龄大于18岁；无慢性肾功能衰竭病史或既往急性肾损伤史；且经微生物学证实为医院获得性多重耐药革兰阴性菌感染。根据Sepsis-3标准定义感染性休克：在充分液体复苏后仍需使用血管加压药以维持平均动脉压≥65 mmHg，并且血清乳酸>2 mmol·L-1。所有参与者均静脉给予多粘菌素B作为抗菌治疗的一部分，因其感染或定植的主要病原体为多重耐药（MDR）微生物，尤其是耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌（CR-gNB）。在其余115名患者中，从开始使用多粘菌素B至首次培养结果的时间范围为3至72小时，其中3例患者缺失多粘菌素B用药天数的数据。在治疗持续时间评估后，回顾性排除了多粘菌素B使用≤72小时的患者，以确保对急性肾损伤（AKI）评估有足够的药物暴露时间，并减少分类错误偏倚。
样本量计算
假设急性肾损伤（AKI）的预期发病率为25%，在多变量回归分析中以80%的检验效能和0.05的α误差检测显著性预测因子，据此计算出所需样本量为200例患者。
干预措施与剂量
患者通过静脉途径给予多粘菌素B，初始负荷剂量为2.5 mg·kg-1，随后以1.5 mg·kg·day-1的维持剂量分次给药，每12小时一次。给药方案根据患者耐受情况及早期肾功能检查结果进行调整。除非存在临床或显微镜下的禁忌证，多粘菌素B治疗持续至感染清除或最长两周为止。
护理措施
护理措施：护理人员在患者护理中发挥着至关重要的作用，包括定期监测血清肌酐、尿素和肾小球滤过率（GFR）水平，准确记录液体出入量，早期识别并报告肾毒性症状，按时按正确剂量给药，以及向患者及其家属宣教急性肾损伤（AKI）风险和肾毒性症状。
根据KDIGO关于急性肾损伤监测和重症监护最佳实践的推荐意见，基于预定义的临床研究，所有ICU班次的护理干预措施均实现了标准化。这些措施包括统一的记录模板、通过留置导尿管进行每小时尿量监测，以及每24小时定时进行生化评估。所有护理人员在研究开始前均接受了培训，以确保监测和报告的一致性。所选干预措施得到了现有临床指南的支持，强调早期发现和预防药物引起的肾毒性。
数据采集
入院时，记录患者的人口统计学特征和基本生化参数作为基线资料，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、入院时血清肌酐（SCr）、尿素、估算肾小球滤过率（eGFR）以及肝功能生化检查（包括天冬氨酸氨基转移酶AST和丙氨酸氨基转移酶ALT）、APACHE-II评分。同时在基线时测定血氧饱和度百分比和总氧容量、全血细胞计数、红细胞压积以及红细胞指数，以评估患者的一般生理状况及其血清白蛋白水平和全面的生化参数。询问患者是否存在合并症，如高血压、糖尿病或缺血性心脏病，并调查是否存在肾毒性物质暴露，定义为此时使用万古霉素、袢利尿剂或其他肾毒性药物。数据由经过培训的ICU工作人员使用标准化的病例报告表进行记录。
剂量调整标准
如果血清肌酐在48小时内升高≥0.3 mg·dL-1或达到基线值的1.5倍以上，则进行剂量减量。当急性肾损伤（AKI）达到KDIGO 3期或开始肾脏替代治疗时，停止治疗。
治疗持续时间
当微生物学清除（培养阴性）或感染的临床症状缓解（体温恢复正常、血流动力学稳定）时，或最长治疗14天后，停止治疗。
肾毒性药物暴露
肾毒性药物包括氨基糖苷类、万古霉素、袢利尿剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）、放射造影剂和两性霉素B。
基线肌酐定义
基线肌酐定义为多粘菌素B治疗开始前7天内的最低血清肌酐值。
肾功能监测
从多粘菌素B治疗开始直至治疗后七天，密切监测肾功能。使用留置导尿管每小时测量尿量，并记录在标准化的重症监护室监测图表中，以确保根据KDIGO尿量标准进行准确分类。连续七天每天测量四项肾功能指标：血清肌酐、尿素、每位患者的肾小球滤过率（GFR）以及患者的尿量。根据血清肌酐变化和尿量，按照KDIGO急性肾损伤（AKI）标准对AKI进行分类。慢性肾病（CKD）的诊断依据是Kidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）提出的AKI分类标准，根据过去48小时内血清肌酐和尿量情况分为三类。1期定义为血清肌酐升高1.5–1.9倍，或升高≥0.3 mg·dL-1；2期为血清肌酐升高2.0–2.9倍；3期则为血清肌酐升高≥3倍和/或血肌酐水平≥4 mg·dL-1，且已开始肾脏替代治疗（RRT）。
统计分析
数据采用SPSS统计软件包进行分析。程序性变量（如年龄、BMI、血清肌酐、尿素和肾小球滤过率）的定量数据以均数±标准差（SD）的形式表示集中趋势。对于分类数据，性别和合并症的有无以百分比形式表示。采用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据的正态性。为比较急性肾损伤（AKI）患者与非AKI患者的结局结果，针对分类变量在适当时采用Pearson卡方检验或Fisher确切概率法进行总体比例比较，而对于未满足正态性检验的连续变量，则在适当时采用Mann-Whitney U检验。在单变量分析中P值<0.1的变量被纳入多变量logistic回归模型。对APACHE-II评分和合并症等混杂因素进行了校正。采用多变量logistic回归分析确定多粘菌素B相关AKI的独立预测因子，并以比值比（OR）及其95%置信区间（CI）评估关联强度。统计学显著性水平设定为P<0.05。连续变量以均数±标准差（SD）表示，所有用于显著性检验的统计学方法均在“方法”部分明确描述，以确保分析的可重复性和透明度。
研究结果
主要终点是使用多粘菌素B期间或停用后1周内急性肾损伤（AKI）的发生率，并依据KDIGO标准进行分类。次要终点是通过人口统计学、生物化学和临床变量，确定与多粘菌素B肾毒性相关的危险因素模式，以及其他肾毒性药物可能产生的影响。AKI的评估贯穿治疗期间并持续至治疗结束后7天内。
伦理考量
本研究确保仅根据《赫尔辛基宣言》的原则进行。所有数据均保持匿名，录入数据库，且患者信息在任何时候均严格保密。南京医科大学南京第一医院伦理委员会在所有参与者或其家属（针对住院患者）阅读并理解研究方案和知情同意书之前，已批准该研究方案及知情同意书。已获得伦理批准（批准号：KY20211210-03）。
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结果
急性肾损伤的发生率
共评估了200例患者。患者的平均年龄为68.3岁，其中男性占59%。平均体重指数（BMI）为24.9 kg·(m2)-1。急性肾损伤（AKI）的当前发生率为25%。平均尿素（mg·dL-1）、肌酐（mg·dL-1）、天冬氨酸转氨酶（AST，U·L-1）、丙氨酸转氨酶（ALT，U·L-1）和肾小球滤过率（GFR）水平分别为89.2、1.1、26.2、27.1和89.5。研究发现，较高的BMI、升高的尿素水平、升高的肌酐水平、基线时升高的GFR水平，以及合并疾病和同时使用肾毒性药物，均为显著的危险因素（表1）。AKI的发生率为25%，表明四分之一的患者出现了肾功能损害。这凸显了与多粘菌素B相关的显著AKI风险，尤其是在患有脓毒性休克的重症患者中。
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讨论
研究结果表明，25%的患者发生了急性肾损伤（AKI），且与较高的基线体重指数、升高的尿素和肌酐水平、肾小球滤过率降低、合并症的存在以及同时暴露于肾毒性药物具有显著相关性。
常见的挑战包括尿量测量的变异性以及肾毒性药物暴露记录不完整。这些问题可通过严格的重症监护室（ICU）监测研究和标准化的病例报告表加以解决。然而，本研究的局限性包括单中心设计、样本量中等，以及无法建立因果关系。与现有的回顾性研究相比，本研究具有更高的可重复性以及实时监测能力。在方法学上，本研究通过提供一个系统的急性肾损伤（AKI）风险评估框架，而非孤立的统计分析，做出了贡献。该研究特别适用于接受末线抗生素治疗的重症监护室患者，也可用于评估肾毒性的临床试验。
有趣的是，较高的基线肾小球滤过率（GFR）被确定为急性肾损伤（AKI）的危险因素，这一发现看似违反直觉。该结果可能反映了在危重症早期常见的一种高滤过状态，此时肾灌注增加掩盖了潜在的肾损伤易感性。此类患者在接触肾毒性物质后，肾功能可能显著下降。因此，仅凭基线GFR可能无法可靠地反映危重症人群的肾脏抗损伤能力。...
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披露
作者声明不存在任何经济利益冲突。
数据可用性： 本研究期间生成和分析的所有原始数据均已存入机构知识库，可根据请求免费获取。（https://doi.org/10.5281/zenodo.20390854）
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| APACHE-II 评分软件 | IBM SPSS Statistics v25.0 | — | 用于患者病情严重程度评分和统计分析 |
| 全自动生化分析仪 | Beckman Coulter AU5800 (USA) | N/A | 用于生化及肝功能检测 |
| 全血细胞计数分析仪 | Sysmex XN-1000 (Japan) | N/A | 用于血液学分析（血红蛋白、白细胞计数、红细胞指数） |
| KDIGO 2012 临床标准 | Kidney Disease: Improving Global Outcomes | — | 用于急性肾损伤分类（1–3 期） |
| 患者监护系统 | Mindray BeneView T8 (中国深圳) | N/A | 用于连续血流动力学和尿量监测 |
| 注射用硫酸多粘菌素B | 西安杨森制药有限公司（中国） | N/A | 静脉给药，负荷剂量为 2.5 mg/kg，维持剂量为 1.5 mg/kg/天 |
| 血清肌酐和尿素检测试剂盒 | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 11875599 / 11875583 | 用于肾功能监测 |
| SPSS 软件 | IBM, Armonk, NY, USA | 版本 25.0 | 用于包括逻辑回归在内的统计分析 |
| 血管活性药物（去甲肾上腺素、多巴胺） | 江苏恩华药业股份有限公司 | N/A | 用于脓毒性休克管理中维持平均动脉压 ≥ 65 mmHg |
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